Norepinephrin Kalceks 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 5 ml

Norepinephrin Kalceks 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung wird bei Erwachsenen zur Anwendung als Notfallarzneimittel zur Wiederherstellung des Blutdrucks bei akuter Hypotonie empfohlen.

Dosierung

Erwachsene

2 ml Norepinephrin Kalceks zu 48 ml 5 % Glucose-Losung (50 mg/ml) (oder anderen in Abschnitt 6.6 aufgefilhrten Verdilnnungslosungen) zur Verabreichung mit einer Spritzenpumpe hinzufilgen. Die Endkonzentration der Infusionslosung betragt 80 mg/Liter Norepinephrintartrat, entsprechend 40 mg/Liter Norepinephrin. Wenn andere Verdilnnungen verwendet werden, ist vor Behandlungsbeginn sorgfaltig die Berechnung zu ilberprilfen.

lnitiale lnfusionsgeschwindigkeit

Die initiale Infusionsgeschwindigkeit sollte zwischen 10 ml/Stunde und 20 ml/Stunde (0,16 ml/min bis 0,32 ml/min) betragen. Dies entspricht 0,8 mg/Stunde bis 1,6 mg/Stunde Norepinephrintartrat (oder 0,4 mg/Stunde bis 0,8 mg/Stunde Norepinephrin).

Dosistitration

Wenn eine Norepinephrin-Infusion angelegt wurde, soll die Dosis entsprechend der beobachteten blutdruckerhohenden Wirkung titriert werden. Es gibt grof3e individuelle Unterschiede in der zur Erzielung und Aufrechterhaltung eines normalen Blutdrucks erforderlichen Dosis. Ziel sollte es sein, einen niedrigen normalen systolischen Blutdruck (100-120 mm Hg) oder einen adaquaten mittleren Arterienblutdruck (hoher als 65-80 mm Hg - je nach der Verfassung des Patienten) zu erreichen.

Tabelle 1 Dosistitration von Norepinephrin-Infusionslosung

Dauer der Anwendung und Йberwachung

Die Anwendung von Norepinephrin soll so lange fortgesetzt werden, bis ohne Therapie ein ausreichender Blutdruck und eine ausreichende Gewebeperfusion aufrechterhalten werden. Der Patient soll filr die Dauer der Therapie sorgfaltig ilberwacht werden.

Norepinephrin darf nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das mit seiner Anwendung vertraut ist und ilber geeignete Einrichtungen zur angemessenen Oberwachung des Patienten verfilgt.

Abbruch der Therapie

Die Infusion soll schrittweise verringert werden, da ein abrupter Abbruch zu einer akuten Hypotonie filhren kann.

Patienten mit eingeschrankter Leber- oder Nierenfunktion

Zur Behandlung von Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstorung liegen keine Erfahrungen vor.

.ltere Patienten

Im Allgemeinen soll die Auswahl der Dosis filr einen alteren Patienten mit Vorsicht erfolgen, wobei am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden soll, um die grof3ere Haufigkeit von verminderter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und Begleiterkrankungen oder anderen medikamentosen Therapien zu berilcksichtigen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Norepinephrin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Art der Verabreichung

Intravenose Anwendung nach Verdilnnung.

Norepinephrin Kalceks soll verdilnnt und ilber einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Die Infusion soll mit kontrollierter Geschwindigkeit entweder ilber eine Spritzenpumpe, eine Infusionspumpe oder einem Tropfenzahler erfolgen.

Anweisungen zur Verdilnnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Oberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Hypotonie aufgrund von Blutvolumenmangel (Hypovolamie).

Norepinephrin Kalceks darf nicht zusammen mit Cyclopropan- oder Halothan-Anasthetika verwendet werden. Wechselwirkungen siehe Abschnitt 4.5.

Die Anwendung von blutdrucksteigernden Aminen bei einer Narkose mit Cyclopropan oder Halothan kann schwerwiegende Herzrhythmusstorungen verursachen. Da die Moglichkeit eines

erhohten Risikos filr Kammerflimmern besteht, ist Norepinephrin bei Patienten, die diese oder andere herzsensibilisierende Wirkstoffe erhalten oder eine tiefe Hypoxie oder Hyperkapnie aufweisen, mit Vorsicht anzuwenden.

Die Verabreichung in die Venen der unteren Gliedmaf3en von alteren Patienten und Patienten mit Verschlusskrankheiten soll aufgrund einer moglichen Gefaf3verengung vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht unverdilnnt verwenden.

Norepinephrin soll Patienten, die aufgrund von Blutvolumendefiziten hypotensiv sind, nur als Notfallmaf3nahme zur Aufrechterhaltung der Durchblutung der Koronar- und Hirnarterien gegeben werden, bis die Blutvolumenersatztherapie abgeschlossen werden kann.

Norepinephrin soll nur in Verbindung mit einem angemessenen Blutvolumenersatz angewendet werden.

Wird Norepinephrin kontinuierlich verabreicht, um den Blutdruck bei fehlendem Blutvolumenersatz aufrechtzuerhalten, kann Folgendes auftreten: schwere periphere und viszerale Gefaf3verengung, verminderte Nierenperfusion und Urinausscheidung, verringerter systemischer Blutfluss trotz „normalem“ Blutdruck, Gewebehypoxie und Laktatazidose. Der Blutvolumenersatz kann vor und/oder gleichzeitig mit diesem Arzneimittel verabreicht werden; wenn jedoch Vollblut oder Blutplasma zur Erhohung des Blutvolumens angezeigt ist, ist es getrennt zu verabreichen (z. B. bei gleichzeitiger Verabreichung Y-Stilck und Einzelbehalter verwenden).

Die langfristige Verabreichung stark wirksamer blutdrucksteigernder Arzneimittel kann zu einer Verringerung des Plasmavolumens filhren, was durch eine geeignete kontinuierliche Flilssigkeits-und Elektrolytersatztherapie korrigiert werden soll. Falls das Plasmavolumen nicht korrigiert wird, kann es bei Abbruch der Behandlung mit Norepinephrin erneut zu einer Hypotonie kommen, oder der Blutdruck kann unter dem Risiko einer schweren peripheren und viszeralen Gefaf3verengung (z. B. verminderte Nierenperfusion) mit verringertem Blutfluss und Gewebeperfusion mit anschlief3ender Gewebehypoxie und Lactatacidose und moglicher ischamischer Schadigung aufrechterhalten werden; in seltenen Fallen wurde ilber Gangran der Extremitaten berichtet.

Bei der Infusion von Norepinephrin sollen Blutdruck und Blutflussgeschwindigkeit regelmaf3ig ilberprilft werden, um eine Hypertonie zu vermeiden, die sowohl mit einer Bradykardie als auch mit Kopfschmerzen und einer peripheren Ischamie, selten auch mit einer Gangran der Extremitaten, verbunden sein kann. Eine Extravasation kann eine lokale Gewebenekrose verursachen (siehe Abschnitt unten „Extravasation“).

Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Funktionsstorung des linken Ventrikels in Verbindung mit akuter Hypotonie geboten. Eine unterstiltzende Therapie ist gleichzeitig mit der diagnostischen Abklarung einzuleiten. Norepinephrin soll filr Patienten mit kardiogenem Schock und refraktarer Hypotonie reserviert bleiben, insbesondere filr Patienten ohne erhohten systemischen Gefaf3widerstand.

Das Auftreten von Herzrhythmusstorungen wahrend der Behandlung muss zu einer Reduzierung der Dosis filhren.

Herzrhythmusstorungen konnen auftreten, wenn Norepinephrin in Verbindung mit herzsensibilisierenden Wirkstoffen angewendet wird, und konnen eher bei Patienten mit Hypoxie oder Hyperkapnie auftreten.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit koronarer, mesenterischer oder peripherer Gefaf3thrombose geboten, da Norepinephrin die Ischamie verschlimmern und das Infarktareal vergrof3ern kann, es sei denn, die Verabreichung von Norepinephrin ist nach Ansicht des behandelnden Arztes als lebensrettendes Verfahren notwendig. Ahnliche Vorsicht ist bei Patienten mit Hypotonie infolge eines Myokardinfarkts und bei Patienten mit Angina pectoris, insbesondere der Prinzmetal-Angina, Diabetes mellitus, Hypertonie oder Hyperthyreose geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Leberversagen, schwerer Nierenfunktionsstorung, ischamischer Herzerkrankung und erhohtem intrakraniellen Druck geboten. Oberdosierungen oder konventionelle Dosen bei ilberempfindlichen Personen (z.B. Patienten mit Hyperthyreose) konnen eine schwere Hypertonie mit heftigen Kopfschmerzen, Photophobie, stechenden Retrosternalschmerzen, Blasse, ilbermaf3igem Schwitzen und Erbrechen verursachen. Hypertonie kann schlief3lich zu einem akuten Lungenodem, zu Herzrhythmusstorungen oder zum Herzstillstand filhren.

Vorsicht ist bei Patienten mit Diabetes mellitus geboten, da Norepinephrin den Blutzuckerspiegel erhoht (aufgrund der glykogenolytischen Wirkung in der Leber und der Hemmung der Insulinausschilttung aus der Bauchspeicheldrilse).

Altere Patienten konnen besonders empfindlich auf die Wirkungen von Norepinephrin reagieren aufgrund der grof3eren Haufigkeit von verminderter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und Begleiterkrankungen oder anderen medikamentosen Therapien.

Die Anwendung von Norepinephrin bei Kindern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Norepinephrin soll nur von Arzten verwendet werden, die mit den speziellen Indikationen filr die Anwendung von Norepinephrin vertraut sind.

Wo dies angezeigt ist, muss vor und/oder wahrend der Therapie mit Norepinephrin eine geeignete Blut- oder Flilssigkeitsersatztherapie zusammen mit der Einnahme der Rilckenlage mit Hochlagerung der Beine eingeleitet und aufrechterhalten werden. Bei der Infusion von Norepinephrin sollen Blutdruck und Blutflussgeschwindigkeit regelmaf3ig ilberprilft werden, um eine Hypertonie zu vermeiden Daher ist es zweckmaf3ig, den Blutdruck vom Beginn der Verabreichung bis zum Erreichen des gewilnschten Blutdrucks alle zwei Minuten und danach alle filnf Minuten aufzuzeichnen, wenn die Verabreichung fortgesetzt werden soll. Die Flussrate muss kontinuierlich ilberwacht werden, und der Patient soll wahrend der Norepinephringabe nie unbeaufsichtigt bleiben. Hypertonie kann schlief3lich zu einem akuten Lungenodem, zu Herzrhythmusstorungen oder zum Herzstillstand filhren.

Die Infusion von Norepinephrin soll schrittweise vermindert werden, da ein abrupter Abbruch zu einem gefahrlichen Blutdruckabfall filhren kann.

Extravasation

Die Infusionsstelle soll haufig auf Durchgangigkeit geprilft werden. Eine Extravasation von Norepinephrin in das Gewebe ist sorgfaltig zu vermeiden, da es aufgrund der gefaf3verengenden Wirkung des Arzneimittels zu lokalen Nekrosen kommen kann. Ein Ausbleichen entlang des Verlaufs der infundierten Vene, manchmal ohne offensichtliche Extravasation, wurde auf eine Verengung der Vasa vasorum mit erhohter Durchlassigkeit der Venenwand zurilckgefilhrt, was eine gewisse Leckage ermoglichte. In seltenen Fallen kann dies zu einer oberflachlichen Gewebedemarkierung filhren, insbesondere wahrend der Infusion in die Beinvenen bei alteren Patienten oder bei Personen, die an einer obliterativen Gefaf3erkrankung leiden. Wenn ein Ausbleichen auftritt, soll erwogen werden, die Infusionsstelle in Abstanden zu wechseln, damit die Auswirkungen der lokalen Vasokonstriktion abklingen konnen.

WICHTIG – Antidot gegen Ischamie durch Extravasation

Um Gewebedemarkierung und Nekrose in Bereichen, in denen eine Extravasation stattgefunden hat, zu verhindern, muss der Bereich so schnell wie moglich mit 10 ml bis 15 ml einer 5 mg bis 10 mg Phentolamin, einem adrenergen Rezeptorenblocker, enthaltenden Kochsalzlosung infiltriert werden. Es soll eine Spritze mit einer feinen Subkutannadel verwendet werden, wobei die Losung im gesamten Bereich, der durch sein kaltes, hartes und blasses Aussehen leicht zu erkennen ist, grof3zilgig infiltriert wird. Eine Sympathikusblockade mit Phentolamin verursacht sofortige und deutliche lokale hyperamische Veranderungen, wenn das Gebiet innerhalb von 12 Stunden infiltriert wird. Phentolamin soll so bald wie moglich nach Feststellung der Extravasation verabreicht werden, und die Infusion soll gestoppt werden.

Sonstige Bestandteile

Ampullen mit 1 ml, 2 ml, 4 ml oder 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Eine Ampulle mit 8 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung enthalt 26,4 mg

(1,12 mmol) Natrium, was 1,32 % der von der WHO empfohlenen maximalen taglichen Aufnahme von 2 g Natrium filr einen Erwachsenen entspricht.

Eine Ampulle mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung enthalt 33 mg

(1,40 mmol) Natrium, was 1,65 % der von der WHO empfohlenen maximalen taglichen Aufnahme von 2 g Natrium filr einen Erwachsenen entspricht.

Nicht empfehlenswerte Kombinationen

• Flilchtige halogenhaltige Anasthetika: schwere ventrikulare Arrhythmie (gesteigerte kardiale Erregbarkeit).

• Imipramin-Antidepressiva: paroxysmale Hypertonie mit moglicher Arrhythmie (Hemmung der Aufnahme von Sympathomimetika in die sympathischen Fasern).

• Serotoninerg und adrenerg wirkende Antidepressiva: paroxysmale Hypertonie mit moglicher Arrhythmie (Hemmung der Aufnahme von Sympathomimetika in die sympathischen Fasern).

• Digitalisglykoside.

• Levodopa.

• Chlorpheniraminhydrochlorid, Tripelennaminhydrochlorid und Desipramin: erhebliche Verstarkung der Toxizitat von Norepinephrin.

• Antihistaminika, da einige Antihistaminika die Aufnahme von Katecholaminen durch das periphere Gewebe blockieren und die Toxizitat von injiziertem Norepinephrin erhohen konnen.

  Die Anwendung von blutdrucksteigernden Aminen zusammen mit Cyclopropan, Halothan, Chloroform, Enfluran oder anderen halogenierten Anasthetika kann zu schweren Herzrhythmusstorungen filhren, da die Moglichkeit eines erhohten Risikos filr Kammerflimmern besteht. Daher ist Norepinephrin bei Patienten, die diese oder andere herzsensibilisierende Wirkstoffe erhalten oder eine tiefe Hypoxie oder Hyperkapnie aufweisen, mit Vorsicht anzuwenden.

  Kombinationen, bei denen Vorsichtsmaf3nahmen erforderlich sind

• Nicht-selektive Monooxidase (MAO)-Hemmer: Verstarkung der blutdrucksteigernden Wirkung des Sympathomimetikums, die filr gewohnlich nur maf3ig ist. Sie dilrfen nur unter engmaschiger medizinischer Oberwachung angewendet werden.

• Selektive MAO-A-Hemmer: Entsprechend der Wirkung der nicht-selektiven MAO-Hemmer ist auf eine Verstarkung der blutdrucksteigernden Wirkung zu schlief3en. Sie dilrfen nur unter engmaschiger medizinischer Oberwachung angewendet werden.

• Linezolid: Entsprechend der Wirkung der nicht-selektiven MAO-Hemmer ist auf eine Verstarkung der blutdrucksteigernden Wirkung zu schlief3en. Sie dilrfen nur unter engmaschiger medizinischer Oberwachung angewendet werden.

  Norepinephrin sollte bei Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung einer solchen Therapie mit auf3erster Vorsicht eingesetzt werden.

  Die Wirkung von Norepinephrin kann durch Guanethidin, Guanadrel, Reserpin, Methyldopa oder trizyklische Antidepressiva, Amphetamin, Doxapram, Mazindol und Rauwolfia-Alkaloide verstarkt werden.

  Bei der Anwendung von Norepinephrin zusammen mit Alpha- und Beta-Blockern ist Vorsicht geboten, da es zu einer schweren Hypertonie kommen kann.

  Bei der Anwendung von Norepinephrin zusammen mit den folgenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, da diese die Herzwirkungen verstarken konnen: Schilddrilsenhormone, Herzglykoside, Antiarrhythmika.

  Ergotalkaloide (Ergoloidmesylate, Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin und Methysergid) oder Oxytocin konnen die blutdrucksteigernden und vasokonstriktorischen Wirkungen verstarken.

  Die gleichzeitige Verabreichung von Propofol und Norepinephrin kann zu einem Propofol-Infusionssyndrom (PRIS) filhren.

  Desmopressin oder Vasopressin: die antidiuretische Wirkung ist vermindert. Lithium vermindert die Wirkung von Norepinephrin.

  Norepinephrin-Infusionslosungen dilrfen, auf3er mit den unter Abschnitt 6.6 aufgefilhrten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Schwangerschaft

Norepinephrin kann die Plazentaperfusion beeintrachtigen und eine fetale Bradykardie auslosen. Es konnte ebenso eine kontraktile Wirkung auf den schwangeren Uterus haben und im Spatstadium einer Schwangerschaft zu einer Asphyxie des Fetus filhren. Diese moglichen Risiken filr den Fetus sollen daher gegen den potenziellen Nutzen filr die Mutter abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel mit der Muttermilch ausgeschieden werden, ist bei der Verabreichung von Norepinephrin an eine stillende Frau Vorsicht geboten.

Fertilitat

Es wurden keine Studien zur Erhebung von Daten zur Fertilitat filr Norepinephrin durchgefilhrt.

Es sind keine Informationen verfilgbar. Daher wird das Filhren von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen nicht empfohlen.

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die nach der Behandlung mit Norepinephrin aufgetreten sind. Diese Daten wurden weitgehend aus Spontanmeldungen gesammelt, und aufgrund der Probleme bei der Berechnung der Meldehaufigkeit aus Spontanmeldungen ist die Haufigkeit der aufgelisteten Nebenwirkungen „nicht bekannt“ (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschatzt werden). Innerhalb jeder Systemorganklasse (SOK) werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Haufigkeit angegeben.

Tabelle 2 Durch Spontanmeldungen berichtete Nebenwirkungen unter Norepinephrin

1 Bradykardie, wahrscheinlich als Reflex auf ein Ansteigen des Blutdrucks

2 Ischamie infolge starker vasokonstriktorischer Wirkung und Gewebehypoxie

Die kontinuierliche Verabreichung eines Vasopressors zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks ohne Blutvolumensubstitution kann zu den folgenden Symptomen filhren:

• schwere periphere und viszerale Vasokonstriktion

• verminderter renaler Blutfluss

• verminderte Urinproduktion

• Hypoxie

• erhohte Serum-Laktatwerte.

Im Falle von Oberempfindlichkeit oder Oberdosierung konnen die folgenden Wirkungen haufiger auftreten: Hypertonie, Photophobie, Retrosternalschmerzen, Rachenschmerzen, Blasse, ilbermaf3iges Schwitzen und Erbrechen.

Die blutdrucksteigernde Wirkung (infolge der adrenergen Wirkung auf die Gefaf3e) kann durch die gleichzeitige Gabe eines Alpha-Blockers (Phentolaminmesilat) vermindert werden, wohingegen die Gabe eines Beta-Blockers (Propranolol) aufgrund der beta-1-adrenergen Stimulierung zu einer

Verminderung der stimulierenden Wirkung des Arzneimittels auf das Herz und einer Verstarkung der hypertensiven Wirkung (aufgrund der Verringerung der arteriolaren Dilatation) filhren kann.

Die langfristige Verabreichung stark wirksamer blutdrucksteigernder Arzneimittel kann zu einer Verringerung des Plasmavolumens filhren, was durch eine geeignete kontinuierliche Flilssigkeits-und Elektrolytersatztherapie korrigiert werden soll. Falls das Plasmavolumen nicht korrigiert wird, kann es bei Abbruch der Infusion erneut zu einer Hypotonie kommen, oder der Blutdruck kann unter dem Risiko einer schweren peripheren und viszeralen Gefaf3verengung mit verringertem Blutfluss aufrechterhalten werden.

Es kann eine Hypertonie auftreten, die sowohl mit einer Bradykardie als auch mit Kopfschmerzen und einer peripheren Ischamie, einschlief3lich einer Gangran der Extremitaten, verbunden sein kann.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grof3er Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Oberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut filr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Oberdosierung kann zu Kopfschmerzen, schwerer Hypertonie, Reflexbradykardie, ausgepragter Erhohung des peripheren Widerstands und vermindertem Herzauswurfvolumen filhren. Diese Wirkungen konnen von starken Kopfschmerzen, zerebraler Blutung, Photophobie, Retrosternalschmerzen, Blasse, Fieber, ilbermaf3igem Schwitzen, Lungenodem und Erbrechen begleitet sein.

Behandlung

Im Fall einer versehentlichen Oberdosierung, die sich durch eine ilbermaf3ige Blutdruckerhohung zeigt, ist das Arzneimittel abzusetzen, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.