Espranor 8 mg Lyophilisat zum Einnehmen

Substitutionstherapie bei Opioidabhangigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Мaf3nahmen.

Die Therapie mit Espranor ist zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opioidabhangigkeit/-sucht erfolgen.

Behandlungsziele und Absetzen der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Espranor sollte eine Behandlungsstrategie, einschlief3lich der Behandlungsdauer und der Behandlungsziele gemeinsam mit dem Patienten vereinbart werden. Wahrend der Behandlung sollte ein haufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwagung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Therapie mit Espranor nicht langer benotigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmahlich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugserscheinungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsichtsmaf3nahmen vor Einleitung der Therapie:

Vor der Einleitung der Therapie ist die Art der Opioidabhangigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhangigkeit zu beri.cksichtigen. Zur Verhinderung eines Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (nachgewiesen z. B. durch einen Score, der eine leichte bis maf3ige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale [COWS (klinische Opiatentzugsskala)] anzeigt).

Die Dosierung von Espranor orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss fi.r jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden. Generell gilt, dass nach Einstellung der Dosis die niedrigst mogliche Erhaltungstherapie anzustreben ist.

Opioidabhangige Patienten ohne vorherigen Entzug:

Bei Beginn der Therapie muss die erste Dosis Espranor bei den ersten Anzeichen von Entzug, fri.hestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Opioiden (z. B. Heroin, kurzwirksame Opioide) angewendet werden.

Patienten unter Мethadon:

Vor Beginn der Espranor-Therapie muss die Мethadon-Dosis auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Buprenorphin-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Мethadon zu beri.cksichtigen. Die erste Dosis Espranor sollte beim Auftreten von Entzugserscheinungen, fri.hestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Мethadon eingenommen hat, angewendet werden.

Buprenorphin kann bei methadonabhangigen Patienten Entzugssymptome auslosen. Dosierung

Initialtherapie (Einleitung):

Die empfohlene Initialdosis bei Erwachsenen und Jugendlichen i.ber 15 Jahren betragt 2 mg Buprenorphin (1 Espranor 2 mg Lyophilisat zum Einnehmen). In Abhangigkeit vom individuellen Bedarf des Patienten konnen am ersten Tag noch ein bis zwei weitere Dosen Espranor 2 mg angewendet werden.

Zu Beginn der Therapie wird eine tagliche Uberwachung der Einnahme empfohlen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel korrekt auf die Zunge gelegt wird, und um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie beobachten zu konnen, auf dessen Grundlage eine Titration der wirksamen Dosis entsprechend der klinischen Wirkung erfolgt.

Dosisanpassung und Erhaltungstherapie:

Anschlief3end ist die Dosis entsprechend der klinischen Wirkung anzupassen, mit dem Ziel, den Patienten moglichst schnell zu stabilisieren. Die Dosistitration in Schritten von 2 bis 6 mg Buprenorphin kann aufwarts oder abwarts auf Grundlage der Bewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten erfolgen, bis die minimale effektive Erhaltungsdosis erreicht ist; dabei darf eine maximale tagliche Einzeldosis von 18 mg nicht i.berschritten werden.

Seltenere als einmal tagliche Gabe:

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Dosierungshaufigkeit von Espranor auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, wobei der Patient dann jeweils die doppelte individuell titrierte Tagesdosis erhalt. Zum Beispiel kann ein Patient, der auf eine Tagesdosis von 8 mg Buprenorphin stabil eingestellt ist, an jedem zweiten Tag 16 mg Buprenorphin erhalten. An den dazwischenliegenden Tagen erfolgen keine Dosisgaben. In bestimmten Fallen kann die Haufigkeit der Anwendung nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung auf eine 3-mal wochentliche Gabe reduziert werden (z. B. montags, mittwochs und freitags). Die Мontags- und die Мittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis. Die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen. An den i.brigen Tagen erfolgen keine Dosisgaben. Wahrend der Einstellung auf die doppelte bzw. dreifache Dosis sollte der Patient 3-4 Stunden auf mogliche Uberdosierungssymptome hin i.berwacht werden. Vor der Erhohung der Buprenorphindosis muss der Beigebrauch von anderen zentral dampfenden Stoffen (z.B. Benzodiazepinen) sicher ausgeschlossen werden. Die an einem Tag gegebene Dosis darf jedoch 18 mg nicht i.bersteigen. Fi.r Patienten, die eine titrierte Tagesdosis von > 6 mg/Tag benotigen, ist dieses Behandlungsschema nicht geeignet.

Dosisreduktion und Beendigung der Therapie:

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung und bei Einverstandnis des Patienten kann die Dosis allmahlich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. In bestimmten gi.nstigen Fallen kann die Therapie beendet werden. Die zur Verfi.gung stehenden Starken von 2 mg und 8 mg ermoglichen ein schrittweises Heruntertitrieren der Dosis. Bei Patienten, die eine niedrigere Buprenorphin-Dosis benotigen, konnen Buprenorphin-haltige Arzneimittel mit den Starken 1 mg oder 0,4 mg angewendet werden. Nach Beendigung der Therapie sind die Patienten zu i.berwachen, da die Мoglichkeit eines Ri.ckfalls besteht.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschrankter Leberfunktion

Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei Patienten mit Leberfunktionsstorung verandert sein kann, werden bei Patienten mit einer leichten bis maf3igen Leberinsuffizienz niedrigere Initialdosen und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 5.2). Buprenorphin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstorung ist keine generelle Anderung der Buprenorphin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Altere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei alteren Patienten i.ber 65 Jahren ist nicht erwiesen. Es konnen keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit Buprenorphin bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Anwendung in der Мundhohle

Das Lyophilisat zum Einnehmen ist der Blisterpackung mit trockenen Fingern zu entnehmen und sofort auf der Zunge zu platzieren.

Espranor wird auf der Zunge angewendet, nicht unter der Zunge, und verbleibt dort bis zur vollstandigen Auflosung.

In den folgenden 2 Мinuten darf der Patient nicht schlucken und in den ersten 5 Мinuten nach der Anwendung keine Speisen oder Getranke zu sich nehmen.

Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die Anwendung in der Мundhohle die einzig wirksame und sichere Art der Anwendung dieses Arzneimittels darstellt (siehe Abschnitt 4.4).

• Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Schwere respiratorische Insuffizienz

• Schwere Leberinsuffizienz

• Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens

• Gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) fi.r die Behandlung von Alkohol- oder Opioidabhangigkeit

Aufgrund der partiell agonistischen Wirkung von Buprenorphin muss der Patient darauf vorbereitet werden, dass die ersten 24 Stunden der Buprenorphin-Substitutionsbehandlung unangenehm, mit leichten Opiat-Entzugssymptomen, sein konnen.

Wahrend der Einleitung der Therapie wird eine tagliche Ausgabe von Buprenorphin an den Patienten empfohlen. Nach der Stabilisierung kann vertrauenswi.rdigen Patienten ein Vorrat an Espranor, der fi.r mehrere Behandlungstage ausreicht, gegeben werden gemaf3 den lokalen Bestimmungen

Nicht bestimmungsgemaf3er Gebrauch und Мissbrauch (und Weitergabe an Andere):

Um die Gefahr von nicht bestimmungsgemaf3em Gebrauch und Мissbrauch so gering wie moglich zu halten, sollten bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmaf3nahmen ergriffen werden. Beispielsweise sollte zu Beginn der Behandlung das Arzneimittel nicht zur Einnahme mit nach Hause gegeben werden und die Patienten sollten in Verlaufskontrollterminen individuell angepasst klinisch i.berwacht werden.

Toleranz und Opioidgebrauchsstorung (Мissbrauch und Abhangigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Espranor konnen sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhangigkeit und eine Opioidgebrauchsstorung entwickeln. Durch Мissbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Espranor kann es zu einer Uberdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstorung zu entwickeln, ist bei Patienten mit Substanzgebrauchsstorung (einschlief3lich Alkoholgebrauchsstorung) in der personlichen oder familiaren Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der personlichen Vorgeschichte (z. B. Мajor Depression, Angststorungen und Personlichkeitsstorungen) erhoht.

Vor Beginn der Behandlung mit Espranor und wahrend der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan fi.r die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten mi.ssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) i.berwacht werden (z. B. zu fri.he Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehort auch die Uberpri.fung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstorung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Auslosung von Entzugssymptomen:

Bei Einleitung einer Therapie mit Buprenorphin ist vom Arzt das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin zu beri.cksichtigen. Buprenorphin kann bei opioidabhangigen Patienten Entzugssymptome hervorrufen, insbesondere wenn bei einem Suchtpatienten weniger als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder einem sonstigen kurzwirksamen Opioid oder weniger als 24 Stunden nach der letzten Мethadon-Dosis angewendet wird. Zur Verhinderung der Auslosung von Entzugssymptomen sollte eine Einleitung mit Buprenorphin erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Atemdepression:

Bei Patienten unter Buprenorphin wurden einige Todesfalle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung mit Benzodiazepinen oder wenn Buprenorphin nicht gemaf3 der Produktinformation angewendet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Espranor und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod fi.hren. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, fi.r die es keine alternativen Behandlungsmoglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Espranor zusammen mit Sedativa fi.r notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie moglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung i.berwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen i.ber diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Todesfalle wurden ebenfalls beschrieben in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen dampfenden Мitteln wie Alkohol oder anderen Opioiden. Wenn Buprenorphin bei nicht opioidabhangige Personen angewendet wird, die keine Toleranz gegeni.ber den Opioidwirkungen aufweisen, kann es zu einer potenziell todlichen Atemdepression kommen.

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, verminderte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Kri.mmung der Wirbelsaure, die zu Kurzatmigkeit fi.hren kann) mit Vorsicht angewendet werden.

Buprenorphin kann bei Kindern und nicht Abhangigen im Falle einer versehentlichen oder vorsatzlichen Einnahme eine schwere, potenziell todliche Atemdepression auslosen. Die Patienten mi.ssen darauf hingewiesen werden, die Blisterpackung sicher aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu offnen, sie fi.r Kinder und andere Мitglieder des Haushalts unzuganglich aufzubewahren und dieses Arzneimittel nicht im Beisein von Kindern einzunehmen. Im Falle einer versehentlichen Einnahme oder des Verdachts der Einnahme sollte umgehend ein Notarzt verstandigt werden.

Schlafbezogene Atmungsstorungen

Opioide konnen schlafbezogene Atmungsstorungen einschlief3lich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxamie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhangigen Erhohung des Risikos fi.r eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Abhangigkeit

Buprenorphin wirkt am μ (my)-Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie fi.hrt zur Abhangigkeit vom Opioidtyp. Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung haben gezeigt, dass Buprenorphin zur Abhangigkeit fi.hren kann, wobei diese Abhangigkeit jedoch nicht so stark ausgepragt ist wie bei einem vollen Agonisten, z. B. Мorphin.

Ein plotzliches Absetzen des Arzneimittels wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom fi.hren kann, das moglicherweise auch verzogert eintritt.

Hepatitis und hepatische Ereignisse:

In klinischen Studien und nach Мarkteinfi.hrung wurden bei Opioidabhangigen Falle von akuter Leberschadigung berichtet. Das Spektrum der Veranderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhohungen der Lebertransaminasen bis hin zu dokumentierten Fallen von zytolytischer Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom sowie hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fallen konnte das Vorliegen vorbestehender mitochondraler Storungen (genetische Erkrankung), Leberwertveranderungen, einer Infektion mit dem Hepatitis-B-oder Hepatitis-C-Virus, die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln, Alkoholmissbrauch, Anorexie, oder ein fortlaufender intravenoser Drogenkonsum eine ursachliche oder verstarkende Rolle gespielt haben. Vor der Verordnung von Espranor und wahrend der Therapie mi.ssen diese zugrunde liegenden Faktoren beri.cksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und atiologische Evaluierung erforderlich.

Abhangig von den Ergebnissen kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenkonsum zu verhindern. Bei Fortfi.hrung der Therapie sollte die Leberfunktion engmaschig i.berwacht werden.

Leberfunktionsstorung

Vor Einleitung der Therapie sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit positivem Virushepatitisbefund, bei Patienten, die Begleitmedikation erhalten (s. Abschnitt 4.5), und / oder bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstorung vorliegt, besteht das Risiko einer schnelleren Leberschadigung. Eine regelmaf3ige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen.

Buprenorphin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert; bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstorung wurde ein erhohter Plasmaspiegel von Buprenorphin festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer durch erhohte Buprenorphinkonzentration verursachte Toxizitat oder Uberdosierung i.berwacht werden.

Der hepatische Мetabolismus von Buprenorphin kann bei Leberinsuffizienz verandert sein, was zu erhohten Plasmakonzentrationen von Buprenorphin fi.hren kann. Eine Reduktion der Buprenorphin-Dosis kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Espranor mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie МAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, fi.hren (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfaltige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhohungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veranderungen des Gemi.tszustandes, autonome Instabilitat, neuromuskulare Auffalligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwagung zu ziehen.

Niereninsuffizienz

Die renale Ausscheidung kann verlangsamt sein, da 30 % der angewendeten Dosis i.ber die Nieren eliminiert werden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz reichern sich Buprenorphin-Мetabolite an. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist bei der Dosierung Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

ZNS-Dampfung

Das Arzneimittel kann Benommenheit hervorrufen, die durch andere zentral wirkende Substanzen wie Alkohol, Tranquilizer, Sedativa und Hypnotika verstarkt werden kann (siehe Abschnitt 4.5).

Doping

Sportler sollten sich der Tatsache bewusst sein, dass es durch die Anwendung dieses Arzneimittels zu

positiven „Dopingtests“ kommen kann.

CYP3A-Inhibitoren

Arzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, konnen zu erhohten Buprenorphin-Konzentrationen fi.hren. Eine Reduktion der Buprenorphin-Dosis kann erforderlich sein. Bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, sollte die Dosistitration von Buprenorphin vorsichtig erfolgen, da bei diesen Patienten eine reduzierte Dosis ausreichend sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Allgemeine Warnhinwiese fi.r die Anwendung von Opioiden

Dieses Arzneimittel kann ein Orthostasesyndrom auslosen.

Opioide konnen den Liquordruck erhohen, was Krampfanfalle auslosen kann. Daher sollten Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Lasionen, anderen Umstanden, bei denen der Liquordruck erhoht sein konnte, oder anamnestisch bekannten Krampfanfallen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Anwendung von Buprenorphin ist Vorsicht geboten bei Patienten mit Kopfverletzungen, erhohtem intrakraniellem Druck, Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Harnrohrenstenose.

Opioidinduzierte Мiosis, Anderungen des Bewusstseinszustands oder Anderungen der Wahrnehmung von Schmerz als Krankheitssymptom konnen die Beurteilung des Patienten beeintrachtigen oder die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Opioide sollten bei Patienten mit Мyxodem, Hypothyreose oder Nebennierenrindeninsuffizienz (z. B. Addison-Krankheit) mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhohen; sie sollten bei Patienten mit Funktionseinschrankung der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden.

Opioide sollten alteren oder geschwachten Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Мonoaminooxidase-Hemmern (МAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Мorphin, zu einer Steigerung der Wirkung von Opioiden fi.hren (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthalt Aspartam (E 951). Aspartam ist eine Quelle fi.r Phenylalanin,und kann schadlich sein fi.r Patienten mit Phenylketonurie.

Kinder und Jugendliche

Espranor wird nicht empfohlen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren aufgrund mangelnder Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Aufgrund mangelnder Daten fi.r Jugendliche (Alter 15-18) sollte Espranor in dieser Altersgruppe nur mit Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten wahrend der Therapie engmaschiger i.berwacht werden.

Espranor sollte nicht zusammen mit alkoholischen Getranken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln angewendet werden. Alkohol verstarkt die sedative Wirkung von Buprenorphin (siehe Abschnitt 4.7).

Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Espranor zusammen mit:

• Sedative wie Benzodiazepinen oder verwandte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von

  Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhoht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dampfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4)

• Die gleichzeitige Anwendung von Espranor und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod fi.hren (siehe Abschnitt 4.4).

• Anderen Opioidderivaten (z. B. Мethadon, Analgetika und Antitussiva); bestimmten Antidepressiva; sedierenden H1-Rezeptor-Antagonisten; Barbituraten; anderen Anxiolytika als Benzodiazepinen; Neuroleptika; Clonidin und verwandten Substanzen. Diese Kombinationen verstarken die dampfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann das Fi.hren von Fahrzeugen und das Bedienen von Мaschinen gefahrlich sein.

• Die gleichzeitige Anwendung von Espranor und Anticholinergika oder Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (z. B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Мuskelrelaxantien, Antiparkinson-Arzneimitteln) kann zu verstarkten anticholinergen Nebenwirkungen fi.hren.

• Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn ein Opioid-Vollagonist bei Patienten, die Buprenorphin erhalten, angewendet wird. Daher besteht die Мoglichkeit der Uberdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu i.berwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.

• Naltrexon und Nalmefen sind Opioid-Antagonisten, die die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren konnen. Von einer gleichzeitigen Anwendung wahrend einer Behandlung mit Buprenorphin sollte wegen der potenziell gefahrlichen Wechselwirkung, die zum plotzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opioidentzugssymptome fi.hren kann, unbedingt abgesehen werden.

• CYP3A4-Inhibitoren: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) wurden erhohte Cmax- und AUC-Werte (Flache unter der Kurve) fi.r Buprenorphin (ungefahr 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad fi.r Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Espranor erhalten, sollten bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Nelfinavir und Indinavir, Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Мakrolidantibiotika oder Itraconazol) engmaschig i.berwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion erforderlich.

• CYP3A4-Induktoren: Eine gleichzeitige Anwendung von CYP34-Induktoren mit Buprenorphin kann zu sinkenden Plasmakonzentrationen von Buprenorphin fi.hren, was zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhangigkeit mit Buprenorphin fi.hren kann. Es wird empfohlen, Patienten unter Buprenorphin engmaschig zu i.berwachen, wenn Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) gleichzeitig angewendet werden. Die Dosis von Buprenorphin oder des CYP3A4-Induktors muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

• Gleichzeitige Anwendung von Мonoaminooxidase-Hemmern (МAO-Hemmern): Мogliche Steigerung der Wirkungen von Opioiden, ausgehend von der Erfahrung mit Мorphin.

• Serotonerge Arzneimittel wie МAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhoht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgange) mit der Anwendung von Buprenorphin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitat gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Espranor darf wahrend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Buprenorphin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Buprenorphin sollte wahrend der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko fi.r den Fotus i.berwiegt. Das potentielle Risiko fi.r den Мenschen ist unbekannt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin wahrend der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zum Entzugssyndrom beim Neugeborenen fi.hren (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Мyoklonus oder Krampfe). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzogerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf. Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenophin sollten Neugeborene mehrere Tage lang i.berwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms vorzubeugen.

Stillzeit

Buprenorphin und dessen Мetaboliten werden in die Мuttermilch ausgeschieden. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Das Stillen soll wahrend der Behandlung mit Espranor unterbrochen werden.

Fertilitat

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Buprenorphin auf die Fertilitat des Мenschen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilitat unter hohen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Buprenorphin hat einen geringen bis maf3igen Einfluss auf die Verkehrsti.chtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Мaschinen, wenn es bei opioidabhangigen Patienten angewendet wird. Dieses Arzneimittel kann Benommenheit, Schwindel oder eine Beeintrachtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol oder Arzneimitteln, die eine dampfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausi.ben, ist diese Wirkung wahrscheinlich starker (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Daher wird zur Vorsicht geraten beim Fi.hren von Fahrzeugen und Bedienen gefahrlicher Мaschinen, da Buprenorphin die diesbezi.glichen Fahigkeiten der Patienten beeintrachtigen kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die haufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen der zulassungsrelevanten klinischen Studien beschrieben wurden, waren Obstipation sowie Symptome, die haufig mit Opioidentzug assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Ubelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Einige berichtete Falle von Krampfanfallen, Erbrechen, Diarrhoe und erhohten Leberfunktionswerten wurden als schwerwiegend beurteilt.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Das Auftreten von Nebenwirkungen hangt von der Toleranzschwelle des einzelnen Patienten ab, die bei Drogenabhangigen hoher ist als bei der Allgemeinbevolkerung. Bei den Haufigkeitsangaben zu moglichen Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufig (≥1/10)

Haufig (≥1/100 bis ≤1/10) Gelegentlich (≥1/1.000 bis ≤1/100) Selten: (≥1/10.000 bis ≤1/1.000) Sehr selten: (≤1/10.000)

TaЬelle 1: Auflistung von NeЬenwirkungen, die in klinischen Studien und Ьei

AnwendungsЬeoЬachtungen Ьerichtet wurden

Beschreibung ausgewahlter weiterer nach der Мarkteinfi.hrung beobachteter Nebenwirkungen Im Folgenden werden andere Berichte von unerwi.nschten Ereignissen nach Мarkteinfi.hrung

zusammengefasst, die als schwerwiegend oder anderweitig nennenswert angesehen werden, wobei manche eventuell nur unter Buprenorphin allein bei der Behandlung der Opioidabhangigkeit beobachtet worden sind:

• In Fallen einer nicht bestimmungsgemaf3en intravenosen Anwendung des Arzneimittels wurden lokale, in manchen Fallen septische Reaktionen (Abszess, Zellulitis) und eine potenziell

  schwerwiegende akute Hepatitis sowie andere akute Infektionen wie Pneumonie und Endokarditis beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

• Bei Patienten mit ausgepragter Drogenabhangigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem Arzneimittelentzugssyndrom fi.hren, das dem fi.r Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ahnlich ist.

• Die haufigsten Anzeichen und Symptome einer Uberempfindlichkeit sind Ausschlage, Urtikaria und Pruritus. Falle von Bronchospasmus, Atemdepression, Angioodem und anaphylaktischem Schock wurden berichtet.

• Erhohte Leber-Transaminasenwerte, Hepatitis, akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Ikterus, hepatorenales Syndrom, hepatische Enzephalopathie und Lebernekrose sind aufgetreten (siehe Abschnitt 4.4).

• Ein neonatales Arzneimittelentzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Мi.tter wahrend der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten haben. Dieses Syndrom kann milder und langwieriger sein als das von kurzwirksamen μ-Opioid-Vollagonisten. Die Art des Syndroms kann in Abhangigkeit von der Historie des Drogenkonsums der Мutter variieren (siehe Abschnitt 4.6).

• Uber Halluzinationen, Orthostasesyndrom, Synkope und Vertigo wurde berichtet.

Arzneimittelabhangigkeit

Die wiederholte Anwendung von Espranor kann, auch in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelabhangigkeit fi.hren. Das Risiko fi.r eine Arzneimittelabhangigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Мeldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Мeldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grof3er Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.

Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fi.r Arzneimittel und Мedizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome:

Das primare Symptom bei Uberdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine Atemdepression in Folge einer Dampfung des Zentralnervensystems, da diese zum Atemstillstand und zum Tod fi.hren konnte. Andere Zeichen einer Uberdosierung konnen Somnolenz, Amblyopie, Мiosis, Hypotonie, Ubelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstorungen sein.

Behandlung:

Allgemeine supportive Мaf3nahmen sollten eingeleitet werden, u. a. eine engmaschige Kontrolle des respiratorischen und kardialen Zustands des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression mit intensivmedizinischen Standardmaf3nahmen sollte eingeleitet werden. Offene Atemwege und eine untersti.tzende oder kontrollierte Beatmung mi.ssen sichergestellt werden. Der Patient sollte in eine Einrichtung gebracht werden, die mit einer kompletten Ausstattung zur Reanimation ausgeri.stet ist.

Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.

Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (z. B. Naloxon) wird empfohlen, trotz des im Vergleich zur Wirkung bei Opioid-Vollagonisten moglicherweise maf3igen Effekts bei der Behebung der Atemsymptome durch Buprenorphin. Bei der Festlegung der Behandlungsdauer, die zur Behebung der Auswirkungen einer Uberdosis erforderlich ist, sollte die lange Wirkdauer von Buprenorphin beri.cksichtigt werden. Naloxon kann schneller als Buprenorphin eliminiert werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Uberdosis fi.hren kann; daher kann eine Dauerinfusion erforderlich sein. Wenn keine Infusion moglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Anwendung erforderlich sein. Die Naloxon-Dosen konnen bis zu 2 mg betragen und alle 2-3 Мinuten wiederholt werden, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, wobei eine

Anfangsdosis von 10 mg nicht i.berschritten werden sollte. Die Rate der intravenosen Dauerinfusion sollte dem Ansprechverhalten des Patienten gemaf3 angepasst werden.