Presinol® 500, Filmtabletten
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Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Presinol® 500
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Schwangerschaftshypertonie
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Essentielle Hypertonie, vorzugsweise in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere Diuretika. Methyldopa sollte als Mittel der 2. Wahl nur angewendet werden, wenn andere antihypertensiv wirkende Substanzen nicht ausreichend wirksam oder kontraindiziert sind.
Die Behandlung soll möglichst individuell und einschleichend durchgeführt werden.
Bei Erwachsenen wird empfohlen, die Behandlung mit täglich 1 – 3x 1 Filmtablette Presinol® 125 (125 – 375 mg Methyldopa pro Tag) zu beginnen. Diese Dosierung kann bei leichteren Formen der Erkrankung und bei Hochdruckformen mit Nierenbeteiligung auch als Erhaltungsdosis ausreichend sein.
Je nach Erfordernis kann die Dosierung innerhalb einiger Tage bis zur vollwirksamen Dosis gesteigert werden.
Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2–3 x 1 Filmtablette Presinol® 250 (500 –
750 mg Methyldopa).
In der Schwangerschaft beträgt die Dosierung in der Dauertherapie 1/2 – 4 Filmtabletten Presinol® oder 1 – 8 Filmtabletten Presinol® 250 (250 – 2000 mg Methyldopa) täglich.
Eine Tagesdosis von bis zu 750 mg kann auch auf einmal (möglichst vor dem Schlafengehen) eingenommen werden. Tagesdosen über 750 mg sollten wegen des möglichen sedativen Effektes stets auf 2 – 3 Einzelgaben über den Tag verteilt werden.
Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion kann die Wirksamkeit von Methyldopa gesteigert und verlängert sein. Daher ist eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks besonders bei Therapiebeginn und Dosiserhöhung angezeigt.
Art der Anwendung
Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.
Dauer der Anwendung
Eine spezielle Begrenzung der Anwendungsdauer ist nicht vorgesehen.
Wird Presinol® nach längerer Anwendung abgesetzt, soll die Behandlung nicht abrupt, sondern grundsätzlich langsam ausschleichend beendet werden.
Presinol® 125/ Presinol® 250/ Presinol® 500 darf nicht angewendet werden bei:
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Überempfindlichkeit gegen Methyldopa, Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) oder einen der sonstigen Bestandteile
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schwerer Herzinsuffizienz
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akuten (z. B. Hepatitis) und chronischen (z. B. Leberzirrhose) Lebererkrankungen
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Coombs-positiver hämolytischer Anämie
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bestehender und/oder anamnestisch bekannter Depression
Bei einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Bei Vorliegen eines Phäochromozytoms wird Presinol® 125/ Presinol® 250/ Presinol® 500 nicht empfohlen.
Vorsicht ist bei älteren Patienten geboten wegen der erhöhten Sensitivität gegenüber sedierenden und hypotensiven Effekten.
Bei plötzlichem Absetzen von Methyldopa kann es zu einem Rebound-Phänomen mit krisenhaftem Blutdruckanstieg kommen, daher muss die Dosis langsam stufenweise reduziert werden.
Wegen möglicher Leberschäden sollte die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden.
Vor Therapiebeginn und unter einer länger dauernder Behandlung sind Kontrollen des Coombs-Test und des Blutbildes empfehlenswert.
Sonstige Hinweise
Durch Methyldopa können eine Reihe von Labortests gestört werden. Außer der bereits unter ,,Nebenwirkungen‘‘ beschriebenen Beeinflussung des Coombs-Tests sind möglich:
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Fälschlich hohe Werte für Katecholamine und/oder Vanillinmandelsäure bei fluorimetrischer Bestimmung in Urin und Plasma
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Falsch-positiver Schwartz-Watson-Test für Porphobilinogen
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Falsch-positive Glukosewerte bei der Kupferreduktionsprobe (Klinitest-Tabletten)
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Fälschlich niedrige Werte für 5-Hydroxyindolessigsäure
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Störung der Kreatinin-Bestimmung mit alkalisierterPikrinsäure
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Störung der kolorimetrischen SGOTBestimmung
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Gleichzeitige Einnahme zentral dämpfender Pharmaka oder von Alkohol kann zu einer verstärkten zentral dämpfenden Wirkung (z. B. Müdigkeit) führen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lithium oder Haloperidol wird die Wirkung dieser Arzneimittel verstärkt.
Bei gleichzeitiger Gabe von MAOHemmern kann es zu Blutdruckanstieg, Kopfschmerzen und Halluzinationen kommen.
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Gleichzeitige Gabe von trizyklischen Antidepressiva, Barbituraten, Sympathomimetika oder Eisenpräparaten kann zu einer abgeschwächten blutdrucksenkenden Wirkung von Presinol® 125/ Presinol® 250/ Presinol® 500 führen.
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Patienten, die mit blutdrucksenkenden Mitteln behandelt werden, sind bei einer Narkose besonders sorgfältig zu überwachen. Der Anästhesist sollte möglichst frühzeitig über die Methyldopa-Therapie informiert werden.
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Die gleichzeitige Gabe von Betablockern und Methyldopa kann in seltenen Fällen zu paradoxen hypertensiven Reaktionen (durch endogene Katecholamine) führen.
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Bei gleichzeitiger Gabe von L-Dopa zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung und Methyldopa ist sowohl eine schädigende Wirkung am Zentralnervensystem (Hemmung der peripheren L-Dopa-Decarboxylierung), als auch die Auslösung einer parkinson-ähnlichen Symptomatik (Mechanismus ungeklärt) möglich. Die blutdrucksenkende Wirkung wird verstärkt.
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Die Kombination von Presinol® 125 mit anderen Antihypertonika, Diuretika, negativ inotrop wirkenden Antiarrhythmika (die Herzkraft schwächenden Arzneimitteln gegen Störungen der Herzschlagfolge) und Vasodilatatoren (blutgefäßerweiternden Arzneimitteln) verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Methyldopa.
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Methyldopa kann die hypoglykämische (blutzuckerspiegelsenkende) Wirkung von Tolbutamid verstärken.
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Methyldopa kann die Wirkung von Antikoagulanzien (Mitteln zur Herabsetzung der Blutgerinnungsfähigkeit) auf die Prothrombinzeit erhöhen.
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Methyldopa kann die Wirkung von Ephedrin abschwächen.
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Durch die gleichzeitige Gabe entzündungshemmender Mittel, wie nicht-steroidale Antirheumatika, insbesondere Indomethazin, wird die blutdrucksenkende Wirkung von Methyldopa abgeschwächt.
Schwangerschaft
Grundsätzlich soll die Indikation zu einer medikamentösen Therapie vor allem im ersten Trimenon der Schwangerschaft streng gestellt werden.
Methyldopa wird allgemein als ein Mittel der Wahl zur Behandlung der Schwangerschaftshypertonie betrachtet. Unter Methyldopa können die Häufigkeit schwerer Hypertonien in der Perinatalphase als auch die Abortrate gesenkt werden und es gibt keine Hinweise auf kardiovaskuläre oder psychomotorische Schäden bei den Kindern.
Stillzeit
Methyldopa tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Milch ist so niedrig, dass eine Beeinflussung des gestillten Kindes unwahrscheinlich ist.
Trotzdem sollen mit Presinol® 125/ Presinol® 250/ Presinol® 500 behandelte Mütter nur mit ärztlichem Einverständnis und unter pädiatrischer Kontrolle stillen.
Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungs-beginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig: (≥ 1/10)
Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten: (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Organismus im Allgemeinen:
Häufig: Vertigo (Schwindelgefühl), Fieber
Gelegentlich: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit und Schwäche
Selten: Lupus-erythematodes-Syndromen mit Fieber und Schüttelfrost, allergische Reaktionen und Autoimmunreaktionen.
Herz- und Kreislauf-System:
Häufig: Orthostatische Hypotonie
Gelegentlich: Bradykardie, Ödeme, Überempfindlichkeit des Karotissinus Selten: Myokarditis, Perikarditis, Herzinsuffizienz
Zentrales und peripheres Nervensystem:
Häufig: Sedierung
Gelegentlich: Parkinsonismus, Schlafstörungen, Parästhesie (Sensibilitäts-störungen)
Magen-Darm-System:
Gelegentlich: Diarrhoe, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Glos-sodynie (Zungenbrennen), schwarze Verfärbung der Zunge
Selten: Pankreatitis
Sehr selten: Colitis
Leber, Gallenwege:
Gelegentlich: Anstieg der Leberenzyme
Selten: Toxische Hepatitis, granulomatöse Hepatitis
Blut- und lymphatisches System:
Gelegentlich: Hämolytische Anämie
Selten: Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie
Psychiatrische Symptome:
Gelegentlich: Depressive Verstimmungen, Halluzinationen, leichte Psychose
Nieren und Harnwege:
Gelegentlich: Dunkle Verfärbung des Harns
Endokrines System:
Gelegentlich: Potenzstörungen, Gynäkomastie, Galaktorrhoe
Atmungsorgane:
Gelegentlich: Trockenheit der Nasenschleimhaut, Kongestion der Nase Selten: Retroperitoneale Fibrose
Sehr selten: Interstitielle Pneumonitis
Muskeln, Knochen und Gelenke:
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie
Haut:
Gelegentlich: Hautreaktionen (z. B. Exantheme) Selten: Toxische epidermale Nekrolyse
Anomalien bei Labortestbefunden:
Gelegentlich: Anstieg der Azotämie, positiver Coombs-Test
Eine anfänglich häufig auftretende Sedierung bildet sich im Verlauf der Behandlung meist wieder zurück.
Es kann häufiger zu Schwindelgefühl und orthostatischen Beschwerden kommen.
Speziell zu Behandlungsbeginn und bei Dosiserhöhung können gelegentlich Müdigkeit, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit und Schwäche auftreten, die im allgemeinen auch ohne Verminderung der Dosis nach einigen Tagen zurückgehen.
In den ersten Behandlungswochen tritt bei 1-3% der Patienten Fieber auf, das mit Schüttelfrost verlaufen kann.
Die antihypertensive Behandlung mit Methyldopa während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen zu Zittern (neonataler Tremor) führen.
Nach 6-12monatiger Behandlung mit Methyldopa findet man bei 10-20% der Patienten einen positiven Coombs-Test, der in der Regel ohne klinische Relevanz ist (Inzidenz einer hämolytischen Anämie absolut ca. 1%). Im Allgemeinen kann die Behandlung hierbei unter Kontrollen des Blutbildes fortgesetzt werden.
Gelegentlich können Bradykardie, Trockenheit von Mund und Nasenschleimhaut, Magen-Darm-Störungen (z. B. Diarrhoe), Knöchelödeme, Schlafstörungen, depressive Verstimmungen und Halluzinationen sowie toxische Nebenwirkungen im Sinne einer Autoimmunerkrankung mit Fieber und Schüttelfrost auftreten.
Neben pathologischen Leberfunktionswerten (Anstieg von Leberenzymen), sind auch seltene Fälle von fataler toxischer Lebernekrose (auch während der Schwangerschaft) und schwerer granulomatöser Hepatitis beobachtet worden.
Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) kann selten Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.
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Symptome
Das klinische Bild zeigt abhängig vom Ausmaß der Intoxikation im wesentlichen kardiovaskuläre und zentralnervöse Symptome: Mundtrockenheit, starke Müdigkeit bis zu starker Schläfrigkeit (Sedation bis zur Somnolenz), schwere Untertemperatur (Hypothermie), erniedrigter Blutdruck (Hypotonie), Störung der Blutdruckregulation beim Aufrichten vom Liegen zum Stehen (orthostatische Dysregulation), verlangsamter Herzschlag (Bradykardie), Herzrhythmusstörungen (AV-Blockierungen), schwere extrapyramidale Symptome, Koma.
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Therapiemaßnahmen
Neben allgemeinen Maßnahmen (primäre Giftentfernung) müssen unter intensiv-medizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden: ggf. künstliche Beatmung, externer Schrittmacher, i.v.-Gabe von Sympatho-mimetika und/oder Plasmaexpander. Bei Bradykardie subkutan oder i.v.-Gabe von Atropin unter EKG-Kontrolle.
Methyldopa ist hämodialysierbar, dabei ist jedoch die kurze Eliminationshalbwertszeit zu berücksichtigen.
Tolazolin und Noradrenalin können als mögliche Antidote angewendet werden.
Bei starkem Blutdruckabfall sind Vasokonstriktoren indiziert.
Cave: Plötzliches Absetzen von Methyldopa kann zu einem Entzugsreboundphänomen führen.
Pharmakologische Eigenschaften - Presinol® 500
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertonikum
ATC-Code: C02AB01
Methyldopa ist ein Antisympathotonikum. Im Organismus wird Methyldopa über Methyldopamin zu α-Methylnoradrenalin metabolisiert, das eine geringere sympathomimetische Wirkung als Noradrenalin aufweist. Grundlagen der blutdruck-senkenden Wirkung sind:
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Erregung von α-2-Rezeptoren im Zentralnervensystem. Dies führt zu einer Herabsetzung des Sympathikotonus in der Peripherie und damit zur Blutdruck-senkung.
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Aus peripheren sympathischen Nervenendigungen wird auf elektrische Reizung hin statt des Noradrenalins das schwächer wirkende α-Methylnoradrenalin als sog.
,,Falscher Transmitter‘‘ freigesetzt. Dadurch wird der Sympathikotonus in der Peripherie weiter vermindert und die Senkung von Gefäßwiderstand und Blutdruck unterstützt.
Klinische und experimentelle Untersuchungen sprechen ferner dafür, dass erhöhte Plasmareninaktivitäten bei Hypertonikern durch Methyldopa reduziert werden. Der durch eine Diuretikatherapie bedingte Anstieg der Plasmareninaktivität kann durch eine gleichzeitige Verabreichung von Methyldopa verhindert bzw. vermindert werden.
Oral verabreichtes Methyldopa wird variabel und unvollständig aktiv resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Metabolisierung in Darmepithel und Leber eingeschränkt.
Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 3 – 4 Stunden erreicht. Methyldopa wird zu etwa 16 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Rund 40 % der Dosis werden renal eliminiert, überwiegend als Sulfatkonjugat (ca. 50 – 70 %) und als unverändertes Methyldopa (ca. 25 %).
Methyldopa durchdringt die Plazentaschranke und ist im Nabelschnurblut und in der Muttermilch nachzuweisen.
Bioverfügbarkeit:
Die relative Bioverfügbarkeit von Methyldopa wurde für die Filmtablettenformulier-ungen Presinol® 250 und Presinol® 500 durch Vergleich gegenüber einer frisch zubereiteten wässrigen Lösung bestimmt.
Die folgende Tabelle zeigt bei gesunden, männlichen Probanden (N = 12) die maximalen Plasmakonzentrationen (cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) als geometrische Mittelwerte mit Standardabweichungen, die dazugehörigen Zeiten (tmax) als Median mit Streubreite sowie die relative Bioverfügbarkeit von Presinol® 250 und Presinol® 500.
| Presinol® 250, Filmtab.250 mg Methyldopa | Presinol® 500, Filmtab.500 mg Methyldopa | Orale Lösung250 mg Methyldopa | |
| cmax (mg/l) | 0,95/1,67 | 2,05/1,40 | 1,09/1,47 |
| tmax (h) — Median | 3,5(2,5 – 6) | 4,0(2,5 – 6) | 3,0(1,5 – 4) |
| AUC(mg·h/l) | 4,40/1,70 | 10,1/1,40 | 5,23/1,41 |
| Relative Bioverfüg-barkeit | 84 % | 97 % |
Die mittleren Plasmakonzentrationsverläufe (geometrische Mittelwerte) sind in der nebenstehenden Abbildung dargestellt.
Pharmazeutische Angaben - Presinol® 500
Presinol® 125:
Natriumedetat (Ph.Eur.), Macrogol 4000, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke, Vorverkleisterte Stärke (Maisstärke), Hypromellose, Natriummetabisulfit (Ph.Eur.), Propylenglycol, Titan(IV)-oxid (E 171).
Presinol® 250 / Presinol® 500:
Natriumedetat (Ph.Eur.), Macrogol 4000, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke, Hypromellose, Natriummetabisulfit (Ph.Eur.), Propylenglycol, Titan(IV)-oxid (E 171).
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.