Humalog® Mix 50 100 Einheiten/ml, Injektionssuspension in Patronen
Dies gilt nicht für Patienten
- mit Allergie gegen den Wirkstoff Humaninsulin
- bei denen trotz Intensivierung der Therapie eine stabile adäquate Stoffwechsellage mit Humaninsulin nicht erreich…
Laktose: Nein
Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus, die Insulin für die Auf- rechterhaltung eines normalen Glukose- haushaltes benötigen.
Dosierung
Die Dosierung muss vom Arzt entsprechend den Bedürfnissen des Patienten festgesetzt werden.
Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 kann unmittelbar vor einer Mahlzeit gegeben werden. Falls notwendig kann Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 auch unmit- telbar nach einer Mahlzeit angewendet werden.
Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 darf nur subkutan verabreicht werden. Unter keinen Umständen darf Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 intravenös angewen- det werden.
September 2020
Nach subkutaner Verabreichung von Hu- malog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 wird ein rascher Wirkeintritt und ein frühes Wir- kungsmaximum von Humalog beobachtet. Deshalb kann Humalog Mix 25 bzw. Huma- log Mix 50 unmittelbar vor oder nach den Mahlzeiten appliziert werden. Die Wirkdau-
er des Anteils von Insulin lispro Protamin Suspension in Humalog Mix 25 bzw. Hu- malog Mix 50 ist ähnlich der von Insulin Basal (NPH).
Wie bei jedem Insulin kann der Wirkungs- verlauf intra- und interindividuell unter- schiedlich sein. Wie bei allen Insulinpräpa- raten hängt die Wirkdauer bei Humalog Mix 25 von der Dosis, der Injektionsstelle, der Durchblutung, der Temperatur und der körperlichen Aktivität ab.
Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion
Der Insulinbedarf kann bei bestehender
Nierenschädigung vermindert sein.
Eingeschränkte Leberfunktion
Der Insulinbedarf kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer reduzierten Fähigkeit zur Glukoneo- genese und aufgrund eines geringeren Insulinabbaus vermindert sein; allerdings kann bei Patienten mit einer chronischen Leberfunktionsstörung eine erhöhte Insulin- resistenz auch zu einem erhöhten Insulin- bedarf führen.
Kinder und Jugendliche
Eine Anwendung von Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 bei Kindern unter 12 Jah- ren darf nur in Betracht gezogen werden, wenn ein Vorteil gegenüber der Verwen- dung von Normalinsulin zu erwarten ist.
Art der Anwendung
Die subkutane Anwendung soll in Oberarm, Oberschenkel, Gesäß oder Abdomen erfol- gen. Die Injektion sollte immer an verschie- denen Stellen stattfinden, so dass dieselbe Einstichstelle nicht öfter als ca. einmal im Monat verwendet wird, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloi- dose zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4. und 4.8).
Bei subkutaner Injektion von Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 muss darauf geachtet werden, dass kein Blutgefäß ge- troffen wird. Nach der Injektion darf die Injektionsstelle nicht massiert werden. Die Patienten müssen auf geeignete Injektions- techniken geschult werden.
KwikPen
Jeder KwikPen kann 1 – 60 Einheiten in Schritten zu je 1 Einheit während einer ein- zelnen Injektion abgeben. Die benötigte Dosis wird in Einheiten eingestellt. Die An- zahl der Einheiten wird im Dosierfens- ter des Pens angezeigt.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Hypoglykämie.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten
Arzneimittels eindeutig dokumentiert wer- den.
Unter keinen Umständen darf Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 intravenös appliziert werden.
Umstellung eines Patienten auf einen ande- ren Insulintyp oder Insulin eines anderen Herstellers
Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder ein Insulin eines anderen Herstellers muss unter strenger ärztlicher Aufsicht erfolgen. Jede Änderung hinsichtlich Stärke, Marke (Hersteller), Insu- lintyp (Normal/löslich, Basal [NPH]/Isophan, etc.), Art des Insulins (tierisches Insulin, Humaninsulin, Humaninsulin-Analogon) und/ oder Herstellungsmethode (rekombinante DNA-Technologie bzw. tierisches Insulin) kann eine Veränderung des Insulinbedarfs nach sich ziehen.
Hypoglykämie und Hyperglykämie
Bestimmte Umstände wie lange Diabetes- Dauer, intensivierte Insulintherapie, diabe- tische Nervenerkrankung oder Medikation mit Beta-Blockern können die frühen Warn- symptome einer Hypoglykämie unterschied- lich oder weniger ausgeprägt erscheinen lassen.
Einige Patienten, bei denen hypoglykämi- sche Reaktionen nach einem Wechsel von tierischem auf menschliches Insulin auftra- ten, berichteten, dass die frühen Warn- symptome einer Hypoglykämie weniger ausgeprägt oder anders als bei ihrem vor- hergehenden Insulin waren. Eine unbehan- delte Hypoglykämie oder nicht korrigierte hyperglykämische Reaktionen können zu Bewusstlosigkeit, Koma oder zum Tod füh- ren.
Die Gabe einer unzureichenden Dosis oder die Unterbrechung einer Behandlung, ins- besondere bei Insulin-abhängigen Diabeti- kern, kann zu einer Hyperglykämie und ei- ner diabetischen Ketoazidose führen; diese Zustände sind potentiell lebensbedrohlich.
Injektionstechnik
Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risiko einer verzö- gerten Insulinresorption und einer schlech- teren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjek- tionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injek- tionsstelle zu einem nicht betroffenen Be- reich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechsel des Injektionsbereichs wird eine Überwa- chung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.
Insulinbedarf und Anpassung der Dosie- rung
Der Insulinbedarf kann während einer Krankheit oder bei seelischer Belastung erhöht sein.
Eine Anpassung der Dosierung kann auch bei einer starken körperlichen Belastung des Patienten oder bei einer Änderung der Ernährungsgewohnheiten notwendig sein.
Körperliche Belastung unmittelbar nach der Mahlzeit kann das Risiko einer Hypoglyk- ämie erhöhen.
Kombination von Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 und Pioglitazon
Unter einer Kombinationstherapie von Pio- glitazon und Insulin wurden Fälle von Herz- insuffizienz berichtet. Besonders waren Patienten betroffen, bei denen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffi- zienz bestand. Sollte die Kombination von Pioglitazon und Humalog Mix 25 bzw. Hu- malog Mix 50 erwogen werden, ist dies zu beachten. Im Fall einer Kombinationsbe- handlung sind bei den Patienten Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Ge- wichtszunahme und Ödeme zu überwa- chen. Pioglitazon muss abgesetzt werden, falls sich die kardiale Symptomatik ver- schlechtert.
Vermeidung von Anwendungsfehlern
Patienten müssen dazu angewiesen wer- den, immer das Etikett ihrer Insulinprodukte zu überprüfen, um eine versehentliche Ver- wechslung zwischen zwei verschiedenen Stärken von Humalog KwikPens und ande- ren Insulinprodukten zu vermeiden. Die Patienten müssen die eingestellten Einhei- ten im Dosierfenster des Pens visuell über- prüfen. Aus diesem Grund stellt das Lesen des Dosierfensters eine Voraussetzung für die Selbstinjektion dar. Patienten, die blind sind oder deren visuelle Wahrnehmung be- einträchtigt ist, müssen dazu angewiesen werden, sich immer Hilfe/Unterstützung von einer anderen Person, die über eine gute Sehkraft und Erfahrung im Umgang mit In- sulin-Geräten besitzt, zu holen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Der Insulinbedarf kann sich durch Arznei- mittel mit hyperglykämischer Wirkung wie
z. B. orale Kontrazeptiva, Kortikosteroide, Schilddrüsenhormone, Danazol oder Beta2- Sympathomimetika (wie Ritodrin, Salbut- amol, Terbutalin) erhöhen.
Der Insulinbedarf kann sich durch die zu- sätzliche Anwendung von Arzneimitteln mit hypoglykämischer Wirksamkeit wie z. B. orale Antidiabetika, Salicylate (z. B. Acetyl- salicylsäure), Sulfonamide, bestimmte Anti- depressiva (Monoaminoxidaseinhibitoren, selektive Serotoninwiederaufnahmehem- mer), bestimmte ACE-Hemmer (Captopril, Enalapril), Angiotensin II Rezeptorblocker, Beta-Blocker, Octreotid oder Alkohol redu- zieren.
Das Mischen von Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 mit anderen Insulinen wurde nicht untersucht.
Die zusätzliche Anwendung weiterer Arznei- mittel neben Humalog Mix 25 bzw. Huma- log Mix 50 muss mit dem Arzt abgestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Die Daten von einer großen Anzahl von An- wendungen während Schwangerschaften zeigen keine Nebenwirkungen von Insulin lispro auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen.
Es ist unbedingt notwendig, dass die gute Blutzuckerkontrolle bei einer mit Insulin be- handelten Patientin (insulinabhängig oder mit Schwangerschaftsdiabetes) während der Schwangerschaft beibehalten wird. Der Insulinbedarf sinkt meistens während der ersten drei Schwangerschaftsmonate und steigt ab dem vierten Schwangerschafts- monat an. Patientinnen mit Diabetes sollten unbedingt ärztlichen Rat einholen, wenn eine Schwangerschaft geplant wird oder einge- treten ist. Eine genaue Blutzuckerkontrolle sowie ein allgemein guter Gesundheitszu- stand sind bei Schwangeren mit Diabetes besonders wichtig.
Stillzeit
Während der Stillzeit kann eine neue Ein- stellung der Insulindosierung und der Diät oder beides notwendig sein.
Fertilität
Insulin lispro verursachte in Studien am Tier keine Fertilitätseinschränkungen (siehe Ab- schnitt 5.3).
Eine Hypoglykämie kann die Konzentra- tions- und Reaktionsfähigkeit eines Patien- ten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschi- nen), ein Risiko darstellen.
Dem Patienten sollte geraten werden, Vor- sichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Kraftfahr- zeugen zu treffen. Dieses ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen beson- ders wichtig. In diesen Fällen muss über- legt werden, ob das Führen eines Kraftfahr- zeugs überhaupt ratsam ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
| Systemorganklassen ge- mäß MedDRA-Datenbank | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Immunsystems | ||||||
| Lokale allergische Reaktionen | X | |||||
| Systemische Allergie | X | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | ||||||
| Lipodystrophie | X | |||||
| Kutane Amyloidose | X | |||||
Die häufigste Nebenwirkung jeder Insulin- behandlung ist die Hypoglykämie. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosig- keit und im Extremfall zum Tod führen. Eine
genaue Häufigkeitsangabe zum Auftreten von Hypoglykämien erfolgt nicht, da das Auftreten einer Hypoglykämie aus dem Zusammenspiel zwischen Insulindosis und anderen Faktoren wie Ernährung und kör- perlicher Betätigung resultiert.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen des Arzneimittels aus klinischen Studien gemäß den bevorzugten Begriffen nach MedDRA aufgelistet, gruppiert nach Systemorgan- klassen und geordnet nach abnehmender Häufigkeit (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig:
≥ 1/100, < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000,
< 1/100; selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; sehr selten: < 1/10.000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Siehe Tabelle unten
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen
Lokale allergische Reaktionen
Lokale allergische Reaktionen kommen bei Patienten häufig vor. Hautrötungen, Schwellungen oder Juckreiz können an der Injektionsstelle auftreten. Sie verschwinden gewöhnlich innerhalb weniger Tage bis we- niger Wochen von selbst. In einigen Fällen können diese Erscheinungen durch andere Faktoren als Insulin verursacht werden, z. B. durch Hautdesinfektionsmittel oder mangel- hafte Injektionstechnik.
Systemische Allergie
Eine systemische Allergie ist selten, aber potentiell gefährlicher und stellt eine gene- ralisierte Insulinallergie dar. Sie kann Haut- ausschlag am ganzen Körper, Kurzatmigkeit, keuchenden Atem, Blutdruckabfall, schnel- len Puls oder Schwitzen hervorrufen. Schwe- re generalisierte allergische Reaktionen kön- nen lebensbedrohlich sein.
Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes
Lipodystrophie und kutane Amyloidose können an der Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Durch einen regelmäßigen Wechsel der In- jektionsstelle innerhalb des jeweiligen In- jektionsbereichs können diese Reaktionen reduziert oder verhindert werden (siehe Ab- schnitt 4.4).
Ödeme
Im Zusammenhang mit Insulin-Therapie wur- de über Ödeme berichtet, insbesondere wenn eine schlechte metabolische Kontrolle
durch intensivierte Insulintherapie verbes- sert wurde.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kon- tinuierliche Überwachung des Nutzen-Risi- ko-Verhältnisses des Arzneimittels. Ange- hörige von Gesundheitsberufen sind aufge- fordert, jeden Verdachtsfall einer Neben- wirkung dem Bundesinstitut für Arznei- mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Es existiert keine spezielle Definition für eine Überdosierung von Insulin, da die Blut- glukosekonzentration das Resultat einer komplexen Interaktion von Insulinspiegel, Glukoseverfügbarkeit und anderen meta- bolischen Prozessen ist. Eine Hypoglyk- ämie kann aus einer in Bezug zur Nah- rungsaufnahme oder zum Energieverbrauch überschießenden Insulinwirkung resultieren.
Eine Hypoglykämie kann einhergehen mit Teilnahmslosigkeit, Verwirrung, Palpitationen, Kopfschmerzen, Schwitzen und Erbrechen.
Eine leichte Form der Hypoglykämie kann durch Aufnahme von Glukose oder ande- ren Zuckern oder zuckerhaltigen Produkten behoben werden.
Schwere Fälle von Hypoglykämie können durch intramuskuläre oder subkutane Glu- kagoninjektionen behandelt werden, wobei der Patient nach der Injektion Kohlenhydra- te zu sich nehmen sollte, sobald er sich ausreichend erholt hat. Patienten, die nicht auf Glukagon ansprechen, muss eine Glu- koselösung intravenös verabreicht werden.
Befindet sich der Patient im Koma, sollte Glukagon intramuskulär oder subkutan ver- abreicht werden. Ist kein Glukagon verfüg- bar oder spricht der Patient nicht auf Glu- kagon an, muss eine Glukoselösung intra- venös verabreicht werden. Sobald der Pa- tient wieder bei Bewusstsein ist, sollte er Nahrung zu sich nehmen.
Es kann notwendig sein, Kohlenhydrat-Auf- nahme und Beobachtung fortzuführen, da eine Hypoglykämie nach nur scheinbarer Genesung nochmals auftreten kann.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidia- betika, Insuline und Analoga zur Injektion, intermediär oder lang wirkend kombiniert mit schnell wirkend. ATC Code: A10AD04.
Die Hauptwirkung von Insulin lispro ist die Regulierung des Glukosestoffwechsels.
September 2020
Außerdem haben Insuline zahlreiche anabole und anti-katabole Wirkungen in zahlreichen verschiedenen Geweben. Im Muskelgewe- be bedeutet dies eine Steigerung der Gly- kogen-, Fettsäure-, Glycerol- und Protein-
Glukoneogenese, die Ketogenese, die Li- polyse, der Proteinkatabolismus und der Aminosäuretransport aus der Zelle vermin- dert.
Insulin lispro hat einen raschen Wirkungs- eintritt (ca. 15 Minuten), was eine zeitlich nähere Applikation in Bezug auf die Mahl- zeit erlaubt (innerhalb von 15 Minuten vor oder nach der Mahlzeit) als bei Normalinsu- lin (30 – 45 Minuten vor der Mahlzeit). Nach subkutaner Verabreichung von Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50 wird ein ra- scher Wirkeintritt und ein frühes Wirkungs- maximum von Insulin lispro beobachtet. Humalog BASAL weist ein Wirkprofil auf, das dem von Insulin Basal (NPH) über einen Zeitraum von ca. 15 Stunden weit- gehend ähnlich ist.
Bei Typ 1 und bei Typ 2 Diabetikern konnte in klinischen Untersuchungen mit Humalog Mix 25 im Vergleich zu Humaninsulin 30/70 Mischungen eine reduzierte postprandiale Hyperglykämie nachgewiesen werden. In einer klinischen Studie gab es während der Nacht (3 Uhr) einen kleinen Anstieg des Blutglukosespiegels (0,38 mmol).
In den folgenden Graphiken werden die pharmakodynamischen Profile von Huma- log Mix 25 und BASAL bzw. Humalog Mix 50 und BASAL dargestellt:
Siehe Abbildungen rechts
Die obige Graphik zeigt die relative Gluko- semenge, die notwendig ist, um den Blut- glukosespiegel des Probanden nahe den Nüchternwerten zu halten, aufgetragen gegen die Zeit. Sie ist ein Maß für die Wir- kung dieser Insuline auf den Glukosestoff- wechsel über einen bestimmten Zeitraum.
Die glucodynamische Reaktion auf Insulin lispro wird von einer Nieren- oder Leber- funktionsstörung nicht beeinflusst. Gluco- dynamische Unterschiede zwischen Insulin lispro und Normalinsulin, wie sie während eines „Glucose clamp“ gemessen wurden, bleiben über einen weiten Nierenfunktions- bereich bestehen.
Es wurde nachgewiesen, dass Insulin lispro auf molarer Basis äquipotent zu Humanin- sulin ist, dass es aber einen rascheren Wir- kungseintritt und eine kürzere Wirkungs- dauer besitzt.
In zwei 8-monatigen, offenen, randomisierten Crossover-Studien wurden Typ 2 Diabetiker, die entweder Insulin-naiv waren oder schon ein bis zwei Insulininjektionen pro Tag er- hielten, je 4 Monate mit Humalog Mix 25 (zweimal täglich plus Metformin) und Insulin glargin (einmal täglich plus Metformin) be- handelt. Genaue Informationen enthält die untenstehende Tabelle.
Die Pharmakokinetik von Insulin lispro weist auf eine Substanz hin, die sehr schnell re- sorbiert wird und Plasmaspitzenspiegel in- nerhalb von 30 – 70 Minuten nach der sub- kutanen Injektion erzielt. Die Pharmakoki- netik von Insulin lispro Protamin Suspensi- on entspricht der eines intermediär wirken- den Insulins wie Insulin Basal (NPH). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Humalog Mix 25 bzw. Humalog Mix 50
synthese und der Aminosäureaufnahme; gleichzeitig werden die Glykogenolyse, die
| Insulin-naive Patientenn = 78 | Insulin-vorbehandelte Patientenn = 97 | |
| mittlere Insulindosis am Endpunkt | 0,63 Einheiten/kg | 0,42 Einheiten/kg |
| Haemoglobin A1c –Reduktion1 | 1,30 %(Mittelwert bei Behand- lungsbeginn = 8,7 %) | 1,00 %(Mittelwert bei Behand- lungsbeginn = 8,5 %) |
| Reduktion des Mittelwertes des kombinierten Morgen/Abend post- prandialen Blutzuckers (2 Stunden nach der Mahlzeit)1 | 3,46 mM | 2,48 mM |
| Reduktion des mittleren Nüchtern- blutzuckers1 | 0,55 mM | 0,65 mM |
| Hypoglykämie-Inzidenz am End- punkt | 25 % | 25 % |
| Gewichtszunahme2 | 2,33 kg | 0,96 kg |
1 Vom Behandlungsbeginn bis zum Ende der Humalog Mix 25 Behandlung
2 Bei Patienten, die in der ersten Crossover Periode mit Humalog Mix 25 behandelt wurden
spiegeln die individuellen pharmakokineti- schen Eigenschaften der beiden Bestand- teile wider. Wenn man die klinische Rele- vanz dieser Kinetiken bedenkt, ist es wohl eher angebracht, die Glukoseutilisations- kurve zu studieren (im Abschnitt 5.1 disku- tiert).
Die schnellere Absorption von Insulin lispro im Vergleich zu Normalinsulin bleibt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung un- verändert. Im Regelfall bleiben bei Patien- ten mit Typ 2 Diabetes über einen weiten Nierenfunktionsbereich die pharmakokine- tischen Unterschiede zwischen Insulin lispro und Normalinsulin bestehen und zeigen sich unabhängig von der Nierenfunktion. Die schnellere Absorption und Elimination von Insulin lispro im Vergleich zu Normalinsulin bleibt bei Patienten mit Leberfunktionsstö- rung unverändert.