Propiverin AL 15 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Propiverin 15 mg
Zur symptomatischen Behandlung von Harninkontinenz und/oder erhöhter Mik-tionsfrequenz und Harndrang bei Patienten mit:
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idiopathischer Detrusorhyperaktivität (überaktiver Blase) oder
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neurogener Detrusorhyperaktivität (Detrusorhyperreflexie) durch Rücken-markschädigungen z.B. Querschnittslähmung oder Meningomyelozele.
Empfohlene Tagesdosen
Erwachsene
Als Standarddosis wird 1 Filmtablette (= 15 mg Propiverinhydrochlorid) 2-mal täglich empfohlen; eine Steigerung auf 3-mal täglich ist möglich. Einige Patien-ten können bereits auf eine Dosis von 15 mg täglich ansprechen.
Bei neurogener Detrusorhyperaktivität wird eine Dosierung von 1 Filmtablette 3-mal täglich empfohlen.
Die maximal empfohlene Tagesdosis ist 45 mg. Ältere Menschen
Im Allgemeinen gibt es kein spezielles Dosierungsregime für Ältere (siehe Ab-schnitt 5.2).
Patienten mit geringem Körpergewicht
Für die Behandlung von Erwachsenen mit geringem Körpergewicht (unter 35 kg) ist die Gabe von Propiverin AL 15 mg aufgrund der hohen Wirkstärke nicht geeignet. Für diese Patienten empfiehlt sich die Gabe von niedrig dosierten Propiverin-Präparaten (enthalten 5 mg Propiverinhydrochlorid; siehe Abschnitt 4.4). Diese können mit Propiverin AL 15 mg kombiniert werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Einschränkung der Nieren-funktion muss die Dosierung nicht angepasst werden, diese sollten jedoch mit
Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nie-renfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) beträgt die maximale Tagesdosis 30 mg.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion besteht keine Notwendigkeit der Dosisanpassung, die Behandlung sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen. Studien zur Anwendung von Propiverinhydrochlorid bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurden nicht durchgeführt. Die Anwendung wird deshalb bei diesen Patienten nicht empfoh-len.
Art der Anwendung
Die gleichzeitige Einnahme von Propiverin mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht die Bioverfügbarkeit von Propiverin. Die Einnahme sollte deshalb vor den Mahl-zeiten erfolgen. Dies ist besonders für Patienten mit Einschränkung von Leber-oder Nierenfunktion von Bedeutung (siehe Abschnitt 5.2).
Die Filmtabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit unzerkaut einzunehmen. Propiverin AL 15 mg ist glucose- bzw. glutenfrei.
Propiverin AL 15 mg darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit ge-gen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels so-wie bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen nicht angewendet wer-den:
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Darmobstruktion.
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Ausgeprägte Blasenentleerungsstörungen mit vorhersehbarem Harnverhalt.
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Myasthenia gravis.
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Darmatonie.
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Schwere Colitis ulcerosa.
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Toxisches Megakolon.
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Unbehandeltes Engwinkelglaukom.
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Moderate oder ausgeprägte Leberfunktionsstörung.
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Tachyarrhythmien.
Aufgrund mangelnder Daten soll Propiverin AL 15 mg nicht an Kinder verab-reicht werden.
Propiverin AL sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:
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autonomer Neuropathie.
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Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2).
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leichten Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Symptome folgender Erkrankungen können sich nach Verabreichung des Arzneimittels verstärken:
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Schwere kongestive Herzinsuffizienz (NYHA IV).
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Prostatahyperplasie.
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Hiatushernie mit Refluxösophagitis.
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Arrhythmie.
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Tachykardie.
Wie auch andere Anticholinergika induziert Propiverin eine Mydriasis. Daher kann bei prädisponierten Personen mit engem Kammerwinkel der vorderen Au-genkammer ein erhöhtes Risiko bestehen, dass Glaukomanfälle induziert wer-den. Es liegen Berichte vor, dass Wirkstoffe dieser Arzneimittelgruppe Glauko-manfälle induzieren oder verstärken können. Daher wird bei Patienten mit der Gefahr einer Glaukomentwicklung die Kontrolle des Augeninnendrucks empfoh-len.
Bei Harnwegsinfekten sollte besonders auf die Restharnmenge geachtet wer-den.
Pollakisurie und Nykturie infolge von Nierenerkrankungen oder dekompensier-ter Herzinsuffizienz sowie organische Blasenerkrankungen (z.B. Harnwegsin-fektionen, Malignome) sollten vor der Behandlung ausgeschlossen werden.
Patienten, die mit potenten Inhibitoren der flavinhaltigen Monooxygenase (FMO), z.B. Methimazol, und gleichzeitig mit potenten Inhibitoren des Cy-tochrom-Enzyms CYP 3A4/5 (z.B. Ketoconazol) behandelt werden, sollten mit der geringst möglichen Anfangsdosis behandelt werden. Die Dosis kann an-schließend vorsichtig auftitriert werden (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2).
Aufgrund der hohen Wirkstärke sollte Propiverin AL 15 mg an Kinder unter 12 Jahren (und einem Gewicht unter 35 kg) nicht verabreicht werden. Hierfür steht Propiverin in Präparaten mit 5 mg Wirkstoffgehalt zur Verfügung.
Wirkungsverstärkung durch gleichzeitige Verabreichung von:
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tricyclischen Antidepressiva (z.B. Imipramin).
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Tranquilizern (z.B. Benzodiazepine).
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Anticholinergika.
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Amantadin.
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Neuroleptika (z.B. Phenothiazine) und
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Beta-Adrenozeptor-Agonisten (Betasympathomimetika).
Wirkungsabschwächung durch gleichzeitige Verabreichung von:
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Cholinergika.
Blutdrucksenkung bei Patienten unter
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Isoniazidbehandlung.
Die Wirkung kann verringert werden von
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Prokinetika wie Metoclopramid.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die durch
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert werden, sind möglich. Ein sehr ausgeprägter Konzentrationsanstieg wird für solche Arzneimittel jedoch nicht erwartet, da die Wirkungen von Propiverin im Vergleich zu klassischen Enzy-minhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Grapefruit-Saft) gering sind. Propiverin gilt als schwacher Hemmer der mikrosomalen Monooxygenase (CYP3A4). Phar-makokinetische Untersuchungen bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP 3A4-Hemmer wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder Mak-rolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin) erhalten, sind nicht durch-geführt worden.
Da Propiverin zu einem beträchtlichen Teil auch durch die flavinhaltige Mo-nooxygenase (FMO) metabolisiert wird, kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Hemmern der Enzyme CYP3A4 (z.B. Ketoconazol) und FMO (z.B. Me-thimazol) zu klinisch relevanten Erhöhungen der Plasmaspiegel kommen. Eine Behandlung sollte in diesen Fällen nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Propiverin bei Schwangeren und Stillenden vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduk-tionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Propiverin wurde in die Milch laktie-render Säugetiere ausgeschieden. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Daher darf Propiverin AL 15 mg nicht an schwangere oder stillende Frauen ver-abreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
Propiverinhydrochlorid kann zu Benommenheit und Verschwommensehen füh-ren. Dadurch kann unter Einnahme dieses Arzneimittels die Fähigkeit des Pati-enten zum Ausführen von Tätigkeiten, die mentale Aufmerksamkeit erfordern, wie etwa das Führen von Kraftfahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder das Ausführen gefährlicher Arbeiten, eingeschränkt sein.
Beruhigungsmittel können die von Propiverinhydrochlorid verursachte Benom-menheit verstärken.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000) Sehr selten (< 1/10 000)
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Herz-/Kreislauferkrankungen
Gelegentlich: Blutdrucksenkung mit Benommenheit.
Sehr selten: Palpitationen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit und Erschöpfung.
Gelegentlich: Geschmacksstörungen, Schwindel, Tremor.
Augenerkrankungen
Häufig: Akkommodationsstörungen, anormaler Visus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit.
Häufig: Obstipation, Bauchschmerzen und Dyspepsie.
Gelegentlich: Übelkeit/Erbrechen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harnverhalt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Ausschlag bei Idiosynkrasie (Propiverinhydrochlorid) oder Überempfind-lichkeit (Hilfsstoffe).
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Erröten.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten: Unruhe, Verwirrtheit.
Häufigkeit nicht bekannt: Halluzinationen.
In klinischen Studien mit Kindern sind außerdem folgende Nebenwirkungen aufgetreten: Appetitlosigkeit, Schlafstörungen und Konzentrationsstörungen.
Alle unerwünschten Wirkungen sind vorübergehend und klingen nach einer Do-sisreduzierung oder bei Beendigung der Therapie nach maximal 1-4 Tagen ab.
Bei einer Langzeittherapie sollten die Leberenzyme kontrolliert werden, da in seltenen Fällen reversible Leberenzymveränderungen auftreten können.
Eine Überdosierung mit dem Muskarinrezeptor-Antagonisten Propiverinhydro-chlorid kann potentiell zu zentralnervösen anticholinergen Effekten, wie z.B. Un-ruhe, Schwindel, Übelkeit, Sprach- und Sehstörungen und Muskelschwäche, führen. Darüber hinaus können schwere Trockenheit der Schleimhäute, Ta-chykardie und Harnverhalt auftreten.
Die Behandlung der Überdosierung kann das Auslösen von Erbrechen oder ei-ne Magenspülung unter Verwendung eines eingeölten Schlauches beinhalten (Vorsicht: Trockene Schleimhäute!). Dann ist symptomatisch wie bei Atropin-Überdosierung, z.B. Physostigmin mit einer Dosierung von 1,0 - 2,0 mg bei Er-wachsenen durch langsame intravenöse Injektion (kann bei Bedarf bis zu einer Gesamtmenge von 5 mg wiederholt werden), zu behandeln.
Ein 14-jähriges Mädchen, das 450 mg Propiverinhydrochlorid eingenommen hatte, zeigte eine Konfabulation. Die Jugendliche erholte sich vollständig.
Pharmakologische Eigenschaften - Propiverin 15 mg
Pharmakotherapeutische Klassifizierung Urologisches Spasmolytikum, Anticholinergikum
ATC-Code: G04BD06
Wirkungsweise
Muskulotrope Spasmolyse durch Hemmung des Calcium-Einstroms und Modu-lation des intrazellulären Calciums in der glatten Muskulatur der Harnblase. Hemmung der efferenten Bahnen des Nervus pelvicus durch anticholinerge Wirkung.
Pharmakodynamische Wirkungen
Am Tier bewirkt Propiverinhydrochlorid eine dosisabhängige Abnahme des in-travesikalen Drucks und eine Erhöhung der Blasenkapazität. Der Effekt beruht auf der Summe der pharmakologischen Eigenschaften von Propiverin und 3 ak-tiven Harnmetaboliten, wie an isolierten Detrusorstreifen von Mensch und Tier gezeigt werden konnte.
Allgemeine Eigenschaften der aktiven Substanz
Propiverin wird fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Es un-terliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus. Wirkungen an den Zellen der glatten Muskulatur der Harnblase sind durch den Wirkstoff sowie durch 3 aktive Metabolite bedingt, die schnell in den Urin ausgeschieden werden.
Resorption
Nach oraler Gabe von Propiverin AL 15 mg wird Propiverin schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach 2,3 Stunden.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Propiverin beträgt 40,5% (arithmeti-scher Mittelwert aus AUC0-∞ (p.o.) / AUC0-∞ (i.v.)).
Durch Nahrungsaufnahme wird die Bioverfügbarkeit von Propiverin erhöht (mitt-lerer Anstieg um das 1,3-fache), jedoch ohne signifikanten Einfluss auf die ma-ximale Plasmakonzentration von Propiverin oder seines Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid. Es ist unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied in der Bioverfügbarkeit klinische Bedeutung hat. Eine Dosisanpassung könnte jedoch für Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion notwendig sein. Deshalb sollte Propiverin von allen Patienten vor dem Essen eingenom-men werden.
Verteilung
Nach Gabe von Propiverin t.i.d. wird ein Steady State (Fließgleichgewicht) nach 4 - 5 Tagen auf einem höheren Konzentrationsniveau als nach einer Einzelgabe erreicht (CMittelwert = 61 ng/ml).
Das Verteilungsvolumen wurde bei 21 gesunden Probanden nach intravenöser Gabe von Propiverinhydrochlorid bestimmt und lag zwischen 125 und 473 l (Mittelwert 279 l), was darauf hindeutet, dass eine große Menge des verfügba-
ren Propiverins in periphere Kompartimente verteilt wird. Die Plasmaprotein-Bindung beträgt 90-95% für die Stammverbindung und etwa 60% für den Hauptmetaboliten.
Biotransformation
Propiverin wird extensiv durch intestinale und hepatische Enzyme metabolisiert. Der Hauptabbauweg schließt die Oxidation des Piperidyl-N ein und wird durch CYP3A4 und die Flavin-Monooxygenasen (FMO) 1 und 3 vermittelt und führt zur Bildung des weit weniger aktiven N-Oxids, dessen Plasmakonzentration die der Ausgangssubstanz deutlich übersteigt. 4 Metabolite wurden im Urin nach-gewiesen, 3 davon sind pharmakologisch aktiv und können zur therapeutischen Wirksamkeit von Propiverin beitragen.
In vitro ist eine geringfügige Hemmung von CYP3A4 und CYP2D6 messbar, die bei Konzentrationen auftritt, die die therapeutischen Plasmakonzentrationen um das 10- bis 100-fache übersteigen (siehe Abschnitt 4.5).
Elimination
Nach oraler Gabe von 30 mg 14C-Propiverinhydrochlorid an gesunde Proban-den wurden innerhalb von 12 Tagen 60% der Radioaktivität im Urin und 21% der Radioaktivität in den Faeces gefunden. Weniger als 1% einer oralen Gabe wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere totale Clearance nach 1-maliger Gabe von 30 mg beträgt 371 ml/min (191-870 ml/min).
Im Rahmen von 3 Studien, in die insgesamt 37 gesunde Probanden einge-schlossen waren, wurden mittlere Eliminationshalbwertszeiten zwischen 13 und 22 Stunden ermittelt.
Linearität/Nichtlinearität
Die pharmakokinetischen Parameter von Propiverin und Propiverin-N-Oxid nach oraler Gabe von 10-30 mg Propiverinhydrochlorid stehen in einem linea-ren Zusammenhang mit der Dosis.
Während des Steady State sind keine Veränderungen in der Pharmakokinetik im Vergleich zur Einzelgabe zu sehen.
Eigenschaften bei Patienten
Nierenfunktionseinschränkung
Aus einer Untersuchung mit 1-maliger Gabe von Tabletten mit 15 mg Propiverinhydrochlorid an 12 Patienten mit einer Kreatininclearance < 30 ml/min wurde geschlussfolgert, dass eine schwere Nierenfunktionseinschränkung die Eliminierung von Propiverin und seinem Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid nicht wesentlich ändert. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, wenn die Gesamt-Tagesdosis 30 mg Propiverinhydrochlorid nicht überschreitet. Soll eine höhere Dosis gegeben werden, ist eine vorsichtige Titration der Dosis unter Be-rücksichtigung der anticholinergen Wirkungen als Marker für die Verträglichkeit zu empfehlen.
Leberinsuffizienz
Verglichen mit 12 gesunden Kontrollpersonen war die Steady-State-Pharmakokinetik von Tabletten mit 15 mg Propiverinhydrochlorid t.i.d. über 5 Tage ähnlich der von 12 Patienten mit milder bis moderater Leberfunktionsein-schränkung durch eine Fettleber. Für schwere Leberfunktionseinschränkungen
liegen keine Daten vor.
Alter
Der Vergleich von Tal-Plasmakonzentrationen während des Steady State (Ga-be von Tabletten mit 15 mg Propiverinhydrochlorid t.i.d. über 28 Tage) zeigt keinen Unterschied zwischen älteren Patienten (60-85 Jahre; Mittelwert 68) und jungen gesunden Probanden. Das Verhältnis der Muttersubstanz zum Metaboli-ten bleibt bei älteren Patienten unverändert, was darauf hindeutet, dass die me-tabolische Umsetzung von Propiverin in seinen Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid nicht altersabhängig oder nicht limitierend bei der Gesamtausscheidung ist.
Glaukom-Patienten
Wie in 2 Plazebo-kontrollierten Studien gezeigt werden konnte, erhöhen Tablet-ten mit 15 mg Propiverinhydrochlorid t.i.d. über 7 Tage nicht den Augeninnen-druck bei Patienten mit Weitwinkelglaukom und bei Patienten mit behandeltem (kontrolliertem) Engwinkelglaukom.
Pharmazeutische Angaben - Propiverin 15 mg
Tablettenkern: Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], hochdisperses Siliciumdioxid, vorver-kleisterte Stärke (Mais).
Filmüberzug: Macrogol 3350, Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid (E 171).
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforder-lich.
Aluminium-PVC-Blisterpackungen
OP mit 28 Filmtabletten (N1) OP mit 49 Filmtabletten (N2) OP mit 98 Filmtabletten (N3)