Empliciti ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei Erwachsenen indi- ziert, welche mindestens eine vorangegan- gene Therapie erhalten haben (siehe Ab- schnitte 4.2 und 5.1).

Empliciti ist in Kombination mit Pomalido- mid und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms bei Erwachsenen indiziert, die mindestens zwei vorausgegangene Thera- pien, darunter Lenalidomid und einen Pro- teasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression ge- zeigt haben (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Behandlung mit Elotuzumab sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht wer- den, der über Erfahrung in der Behandlung des Multiplen Myeloms verfügt.

Prämedikation um infusionsbedingten Re- aktionen (infusion related reactions = IRRs)

Management von IRRs

Wenn eine IRR mit einem Grad ≥ 2 wäh- rend der Empliciti-Verabreichung auftritt, muss die Infusion unterbrochen werden. Nach Abklingen der Symptome auf Grad

≤ 1 sollte die Empliciti-Therapie mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/min wieder aufgenommen werden. Die Infu- sionsgeschwindigkeit kann dann, sofern toleriert, sukzessive um 0,5 ml/min alle 30 Minuten erhöht werden bis zu der Infu- sionsgeschwindigkeit, bei welcher die IRR aufgetreten ist. Wenn die IRR nicht erneut auftritt, kann eine weitere Infusionsge- schwindigkeitserhöhung durchgeführt wer- den (siehe Tabellen 3 und 4 auf Seite 2).

Bei Patienten, bei denen eine IRR beob- achtet wurde, sollten die Vitalparameter al- le 30 Minuten für 2 Stunden lang nach Be- endigung der Empliciti-Infusion überwacht werden. Falls die IRR erneut auftritt, muss die Empliciti-Infusion gestoppt werden und darf an diesem Tag nicht erneut begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4). Sehr schwer- wiegende IRRs (≥ Grad 3) können ein dau- erhaftes Absetzen der Empliciti-Therapie und eine Notfallbehandlung erfordern.

Dosierung bei Anwendung mit Lenalidomid und Dexamethason

Die Länge jedes Behandlungszyklus be- trägt 28 Tage. Siehe Tabelle 1 für eine Do- sierungsübersicht.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zu einem Krankheitspro- gress kommt oder bis zum Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität.

Die empfohlene Empliciti-Dosierung beträgt 10 mg/kg Körpergewicht (KG) intravenös, die in den ersten beiden Behandlungszy- klen jede Woche an Tag 1, 8, 15 und 22 sowie in den nachfolgenden Behand- lungszyklen alle 2 Wochen an Tag 1 und 15 verabreicht wird.

Die empfohlene Dosis Lenalidomid beträgt einmal täglich 25 mg oral an den Ta- gen 1 – 21 des sich wiederholenden 28-tä- gigen Zyklus und sollte mindestens 2 Stun- den nach der Empliciti-Infusion erfolgen, wenn diese am gleichen Tag verabreicht wurde.

Dexamethason soll wie folgt dosiert werden:

• An Tagen, an welchen Empliciti verab- reicht wird (Zyklus 1 & 2 an Tag 1, 8, 15, 22 und ab Zyklus 3 an Tag 1 und 15), soll Dexamethason einmal täglich 28 mg oral zwischen 3 und 24 Stunden vor der Em- pliciti-Infusion eingenommen werden. Zusätzlich soll 8 mg Dexamethason in- travenös zwischen 45 und 90 Minuten

  vor jeder Empliciti-Infusion verabreicht werden.

• Ab Zyklus 3 soll Dexamethason an Ta- gen, an welchen Empliciti nicht verab- reicht wird (Tag 8 und 22), in einer Dosie- rung von 40 mg oral eingenommen wer- den.

  Weiterführende Informationen sind den ent- sprechenden Fachinformationen von Lena- lidomid und Dexamethason zu entnehmen.

  Dosierung bei Anwendung mit Pomalido- mid und Dexamethason

  Die Länge jedes Behandlungszyklus beträgt 28 Tage, siehe Tabelle 2 auf Seite 2 für eine Dosierungsübersicht.

  Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zu einem Krankheitspro- gress kommt oder bis zum Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität.

  Die empfohlene intravenöse Empliciti-Do- sierung beträgt 10 mg/kg KG, die in den ersten beiden Behandlungszyklen jede Woche an Tag 1, 8, 15 und 22 des Zyklus verabreicht wird und 20 mg/kg KG an Tag 1 der darauf folgenden Behandlungs- zyklen.

  Die empfohlene Dosis Pomalidomid beträgt einmal täglich 4 mg oral an den Ta- gen 1 – 21 der sich wiederholenden 28-tä- gigen Zyklen und sollte mindestens 2 Stun- den nach der Empliciti-Infusion erfolgen, wenn diese am gleichen Tag verabreicht wird.

  Dexamethason-Anwendung bei Erwach- senen ≤ 75 Jahre und bei Erwachsenen

  > 75 Jahre

• An Tagen, an welchen Empliciti verab- reicht wird, erhalten Patienten ≤ 75 Jah- re 28 mg Dexamethason oral zwischen 3 und 24 Stunden vor Empliciti und zu- sätzlich 8 mg intravenös zwischen 45 und 90 Minuten vor Empliciti. Patienten

  > 75 Jahre erhalten 8 mg Dexametha- son oral zwischen 3 und 24 Stunden vor Empliciti und zusätzlich 8 mg intravenös zwischen 45 und 90 Minuten vor Empliciti.

• An Tagen, an welchen Empliciti nicht ver- abreicht wird (Tag 8, 15 und 22 des Zy- klus 3 und allen darauf folgenden Zy- klen), wird Dexamethason in einer Do- sierung von 40 mg oral für Patienten

  ≤ 75 Jahre und 20 mg oral für Patienten

  > 75 Jahre verabreicht.

  Weiterführende Informationen sind den ent- sprechenden Fachinformationen von Poma- lidomid und Dexamethason zu entnehmen.

  Anweisungen zur Infusionsgeschwindigkeit sind den unten aufgeführten Hinweisen zur Art der Anwendung zu entnehmen.

  vorzubeugen

  Die Patienten müssen 45 – 90 Minuten vor der Empliciti-Infusion folgende Prämedika- tion erhalten (siehe Abschnitt 4.4):

  • Dexamethason 8 mg intravenös

    Februar 2022

  • H1-Antihistaminikum: Diphenhydramin (25 – 50 mg oral oder intravenös) oder ein äquivalentes H1-Antihistaminikum.

  • H2-Antihistaminikum: Ranitidin (50 mg intravenös oder 150 mg oral) oder ein äquivalentes H2-Antihistaminikum.

  • Paracetamol (650 – 1000 mg oral).

Aufschieben einer Dosis, Unterbrechung oder Abbruch

Falls die Dosierung eines Medikaments des Behandlungsregimes aufgeschoben, unter- brochen oder abgebrochen wurde, kann die Behandlung mit den anderen Medika- menten des Behandlungsregimes wie ge- plant fortgeführt werden. Falls jedoch die orale oder intravenöse Gabe von Dexame- thason aufgeschoben oder abgebrochen wurde, sollte für die Verabreichung von Em- pliciti eine klinische Beurteilung herangezo- gen werden (z. B. Risiko einer Hypersensi- bilität) (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientenpopulationen

Ältere Menschen

Es ist keine Dosisanpassung von Empliciti bei Patienten über 65 Jahre erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Empliciti bei Patien- ten ≥ 85 Jahre sind sehr limitiert. Die Dexa- methason-Dosis in Kombination mit Pomali- domid ist altersabhängig. Siehe Dexametha- son-Anwendung bei Erwachsenen ≤ 75 Jah- re und bei Erwachsenen > 75 Jahre.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung von Empliciti bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [creatinine clearance = CrCl] = 60–89 ml/min), mäßiger (CrCl = 30 – 59 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min) Niereninsuffizienz oder einer terminalen, dialysepflichtigen Nierenin- suffizienz erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es ist keine Dosisanpassung von Empliciti bei Patienten mit einer leicht eingeschränk- ten Leberfunktion (Gesamtbilirubin [total bilirubin = TB] ≤ obere Normgrenze [upper

• Die Infusion sollte mit dieser Infusionsgeschwindigkeit bis zum Ende fortgesetzt werden.

  Tabelle 4: Infusionsgeschwindigkeit für Empliciti 20 mg/kg KG

  Dosis 1		Dosis 2 und alle nachfolgenden Dosen
  Zeitspanne der Infusion	Geschwindigkeit	Geschwindigkeit
  0 – 30 min≥ 30 min		5 ml/min*

  1. ml/min

  2. ml/min*

• Die Infusion sollte mit dieser Infusionsgeschwindigkeit bis zum Ende fortgesetzt werden.

limit of normal = ULN] und Aspartat-Amino- transferase [AST] > ULN oder TB < 1 bis 1,5-fache von ULN und beliebige AST) er- forderlich. Es liegen keine Daten bei Patien- ten mit mäßig eingeschränkter Leberfunk- tion (TB > 1,5 bis 3-fache von ULN und beliebige AST) oder schwer eingeschränk- ter Leberfunktion (TB > 3-fache von ULN und beliebige AST) vor (siehe Ab- schnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Gebrauch von Empliciti bei Kindern und Jugendlichen für die Indikation Multiples Myelom.

Art der Anwendung

Empliciti ist nur für die intravenöse Anwen- dung bestimmt.

Infusionsgeschwindigkeit für Empliciti 10 mg/kg KG

Die rekonstituierte, verdünnte Lösung muss mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0,5 ml/min gegeben werden. Wenn die In- fusion vom Patienten gut vertragen wird, kann die Infusionsgeschwindigkeit schritt- weise erhöht werden (siehe Tabelle 3). Die maximale Infusionsgeschwindigkeit sollte 5 ml/min nicht übersteigen.

Infusionsgeschwindigkeit für Empliciti 20 mg/kg KG

Die rekonstituierte, verdünnte Lösung muss mit einer anfänglichen Infusionsrate von 3 ml/min gegeben werden. Wenn die Infu- sion vom Patienten gut vertragen wird, kann die Infusionsgeschwindigkeit schritt- weise erhöht werden (siehe Tabelle 4). Die

maximale Infusionsgeschwindigkeit sollte

5 ml/min nicht übersteigen.

Wenn die Infusionsgeschwindigkeit bei Pa- tienten für eine 10-mg/kg-KG-Dosis bereits auf 5 ml/min gesteigert wurde, muss diese bei der ersten Infusion einer 20-mg/kg-KG- Dosis auf 3 ml/min gesenkt werden.

Anweisungen zur Rekonstitution und Ver- dünnung von Empliciti vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Fachinformationen der in Kombination mit Empliciti eingesetzten Arzneimittel Le- nalidomid, Pomalidomid und Dexametha- son müssen vor Therapiebeginn beachtet werden.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert wer- den.

IRRs

Bei Patienten, welche Elotuzumab erhalten haben, wurden IRRs berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8).

Die Prämedikation bestehend aus Dexa-

methason, H1-Antihistaminika, H2-Antihis- taminika und Paracetamol muss vor der Empliciti-Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2 Prämedikation). Die Anzahl der IRRs war deutlich höher bei Patienten, welche keine Prämedikation erhalten ha- ben.

Falls eines der Symptome einer IRR

≥ Grad 2 erreicht, muss die Empliciti-Infu- sion unterbrochen und adäquate medizini- sche sowie weitere unterstützende Maß- nahmen eingeleitet werden. Die Vitalpara- meter sollten alle 30 Minuten für 2 Stun- den nach Beendigung der Empliciti-Infu- sion überwacht werden. Wenn die Infusionsreaktion abgeklungen ist (Symp- tome ≤ Grad 1), kann Empliciti mit der ini- tialen Infusionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/ min erneut gestartet werden. Wenn die Symptome nicht wieder auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit sukzessive alle 30 Minuten bis zu einer maximalen Infu- sionsgeschwindigkeit von 5 ml/min erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2 Art der An- wendung).

Sehr schwerwiegende IRRs können ein dauerhaftes Absetzen der Empliciti-Thera- pie und eine Notfallbehandlung erfordern. Patienten mit leichten oder mäßigen IRRs können Empliciti mit einer reduzierten Infu- sionsgeschwindigkeit und strenger Über- wachung erhalten (siehe Abschnitt 4.2 Art der Anwendung).

Anwendungsbedingungen der Arzneimittel, welche mit Empliciti verwendet werden Empliciti wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt, daher sind die An- wendungsbedingungen dieser Produkte übertragbar auf die Kombinationstherapie. Die Fachinformationen der in Kombination mit Empliciti eingesetzten Arzneimittel müssen vor Therapiebeginn herangezogen werden.

Infektionen

In klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom war die Inzidenz aller Infektionen, einschließlich Pneumonie, bei den mit Empliciti behandelten Patienten höher (siehe Abschnitt 4.8). Patienten soll- ten überwacht und Infektionen mit entspre- chender Behandlung therapiert werden.

Zusätzliche primäre Malignitäten (second primary malignancies, SPMs)

In einer klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom, welche die Behandlung mit Empliciti kombiniert mit Lenalidomid und Dexamethason mit der Behandlung mit Le- nalidomid und Dexamethason (CA204004) verglichen hat, war die Inzidenz von SPMs, speziell die solider Tumore und Nicht-Mela- nom-Hautkrebs in den mit Empliciti behan- delten Patienten höher (siehe Abschnitt 4.8). SPMs werden bekannter Weise mit einer Lenalidomid-Exposition in Zusammenhang gebracht. Diese war bei Patienten, die mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, län- ger als im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason. Die Anzahl der hämatologi- schen Malignitäten war in beiden Behand- lungsarmen gleich. Patienten sollten hin- sichtlich der Entwicklung von SPMs über- wacht werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 3,92 mg Na- trium pro 300 mg Durchstechflasche oder 5,23 mg Natrium pro 400 mg Durchstech- flasche, entsprechend 0,2 % bzw. 0,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Pharmakokinetische Studien zu Wechselwir- kungen wurden nicht durchgeführt. Empliciti ist ein humanisierter monoklonaler Antikör- per. Da monoklonale Antikörper nicht von Cytochrom-P-450-Enzymen (CYPs) oder anderen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen abgebaut werden, ist nicht zu er- warten, dass die Pharmakokinetik von Em- pliciti durch die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verab- reichte Arzneimittel beeinflusst wird.

Empliciti kann mittels Serumproteinelektro- phorese (SPEP) und Serum-Immunfixations- Assays bei Patienten mit Multiplem Myelom nachgewiesen werden und dadurch die Beurteilung der Ansprechrate beeinflussen. Elotuzumab im Serum des Patienten könn- te einen kleinen Peak in der frühen Gam- ma-Region auf dem Chromatogramm der SPEP erzeugen, der dem IgG-kappa bei der Serum-Immunfixation entspricht. Diese Überlagerung kann die Bestimmung eines vollständigen Ansprechens bzw. eines

Rezidivs nach vorherigem vollständigem Ansprechen bei Patienten mit IgG-kappa- Myelomprotein beeinflussen.

Falls zusätzliche Peaks bei der Serum-Im- munfixation festgestellt werden, sollte die Möglichkeit einer biklonalen Gammopathie ausgeschlossen werden.

Die Fachinformationen der in Kombination mit Empliciti eingesetzten Arzneimittel Lenali- domid, Pomalidomid und Dexamethason müssen vor Therapiebeginn beachtet wer- den.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Empliciti darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Elotuzu- mab aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen im gebär- fähigen Alter müssen während und für 120 Tage nach der Behandlung eine zuver- lässige Verhütungsmethode anwenden.

Falls die Partnerin im gebärfähigen Alter ist und keine zuverlässige Verhütungsmetho- de anwendet oder schwanger sein sollte, müssen männliche Patienten während der Behandlung und für einen Zeitraum von 180 Tagen nach der Behandlung eine zu- verlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Elotuzumab wäh- rend der Schwangerschaft liegen keine Daten vor. Elotuzumab wird in Kombination mit Lenalidomid angewendet, welches während der Schwangerschaft kontraindi- ziert ist. Es liegen keine Daten zu tierexperi- mentellen Reproduktionsstudien vor, da es kein adäquates Tiermodell gibt. Empliciti sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der kli- nische Zustand der Frau erfordert eine Be- handlung mit Elotuzumab.

Die Fachinformationen der in Kombination mit Empliciti eingesetzten Arzneimittel müssen vor Therapiebeginn herangezogen werden. Wenn Empliciti mit Lenalidomid oder Pomalidomid eingesetzt wird, besteht im Zusammenhang mit diesen Substanzen das Risiko einer fetalen Schädigung, ein- schließlich schwerer lebensbedrohlicher Geburtsfehler. Daher ist es notwendig ent- sprechende Maßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft zu verhindern, wie Emp- fängnisverhütung und Schwangerschafts- tests. Lenalidomid und Pomalidomid sind im Blut und Sperma der Patienten, welche mit diesen Medikamenten behandelt wer- den, nachweisbar. Bitte informieren Sie sich über Empfängnisverhütungsmaßnah- men, Übergang in Spermien und zusätzli- che Informationen in der entsprechenden Fachinformation. Patienten, die Empliciti in Kombination mit Lenalidomid oder Pomali- domid erhalten, sollten die für Lenalidomid bzw. Pomalidomid vorgeschriebenen Emp- fängnisverhütungsmaßnahmen treffen.

Stillzeit

Es ist unwahrscheinlich, dass Elotuzumab in die Muttermilch übergeht. Elotuzumab wird in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid angewendet und aufgrund

der Anwendung von Lenalidomid oder Po- malidomid sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Elotuzumab auf die Fertilität zu untersuchen. Daher ist die Aus- wirkung von Elotuzumab auf die männliche oder weibliche Fertilität nicht bekannt.

Aufgrund der berichteten Nebenwirkungen ist es unwahrscheinlich, dass Empliciti die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Patienten, bei denen IRRs auftreten, sollte, bis die Symptome abgeklungen sind, da- von abgeraten werden Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheitsdaten zu Elotuzumab wur- den anhand von insgesamt 682 Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexa- methason (451 Patienten), Bortezomib und Dexamethason (103 Patienten) oder Pomali- domid und Dexamethason (128 Patienten) behandelt wurden, über 8 klinische Studien hinweg ermittelt. Die Mehrzahl der Neben- wirkungen war leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2).

Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die während einer Elotuzumab-Behandlung beobachtet wurde, war Pneumonie.

Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Elotuzumab (die bei > 10 % der Patienten auftraten) waren IRRs, Durchfall, Herpes Zoster, Nasopharyngitis, Husten, Pneumonie, Infektionen der obe- ren Atemwege, Lymphopenie und Ge- wichtsverlust.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkun- gen

In Tabelle 5 auf Seite 4 sind die Neben- wirkungen von 682 Patienten mit Multiplem Myelom aufgeführt, die in 8 klinischen Stu- dien mit Elotuzumab behandelt wurden.

Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeits- gruppe sind die Nebenwirkungen nach ab- nehmendem Schweregrad aufgeführt.

Die expositionsabhängige Nebenwirkungs- häufigkeit (aller Grade und Grad 3/4) in CA204004, einer klinischen Studie bei Pa- tienten mit Multiplem Myelom, die Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexa- methason (N = 318) mit einer Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason (N = 317) vergleicht, wird in Tabelle 6 auf Seite 5 dargestellt.

Die expositionsabhängige Nebenwirkungs- häufigkeit (aller Grade und Grad 3/4) in

a Der Begriff Pneumonie ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: Pneumonie, atypische Pneumonie, Bronchopneumonie, Lo- bärpneumonie, bakterielle Pneumonie, Pilzpneumonie, Grippepneumonie und Pneumokokken-Pneumonie.

b Der Begriff Herpes Zoster ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: Herpes Zoster, oraler Herpes und Herpesvirusinfektionen.

c Der Begriff Lymphopenie beinhaltet folgende Bezeichnungen: Lymphopenie und verringerte Lymphozyten-Anzahl.

d Der Begriff Husten beinhaltet folgende Bezeichnungen: Husten, produktiver Husten und sinubronchiales Syndrom.

CA204125, einer klinischen Studie bei Pa- tienten mit Multiplem Myelom, die Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexa- methason (N = 60) mit einer Behandlung mit Pomalidomid und Dexamethason (N = 55) vergleicht, wird in Tabelle 7 auf Seite 6 dargestellt.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

IRRs

In klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom wurden IRRs bei unge- fähr 10 % der mit Prämedikation behandel- ten Patienten, welche Empliciti in Kombina- tion mit Lenalidomid und Dexamethason (N = 318) erhielten und bei 3 % der mit Prämedikation behandelten Patienten, wel- che Empliciti in Kombination mit Pomalido- mid und Dexamethason (N = 60) erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Anzahl der leichten bis mäßigen IRRs war > 50 % bei Patienten, welche keine Prämedikation erhalten haben. Alle berichteten IRRs wa- ren ≤ Grad 3. IRRs von Grad 3 traten bei 1 % der Patienten auf. In der Studie CA204004 waren die häufigsten Sympto- me einer IRR Fieber, Schüttelfrost und Hy- pertonie. Bei 5 % aller Patienten war auf- grund von IRRs eine Unterbrechung der Empliciti-Verabreichung für einen medianen Zeitraum von 25 Minuten notwendig. Bei 1 % aller Patienten musste die Infusion auf- grund von IRRs abgebrochen werden. Bei 70 % (23/33) der Patienten, die eine IRR entwickelt haben, trat diese während der ersten Gabe auf. In der Studie CA204125

traten alle berichteten IRRs im ersten Be- handlungszyklus auf und waren ≤ Grad 2.

Infektionen

Die Inzidenz für Infektionen, inklusive Pneu- monie, war in dem mit Empliciti behandel- ten Arm höher als in dem Kontrollarm (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie (CA204004) bei Patienten mit Multiplem Myelom wurden bei 81,4 % der Patienten mit Empliciti in Kombination mit Lenalido- mid und Dexamethason (N = 318) und bei 74,4 % der Patienten mit Lenalidomid und Dexamethason (N = 317) Infektionen be- richtet. Infektionen vom Grad 3 – 4 wurden bei 28 % der mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason be- handelten Patienten und bei 24,3 % der mit Lenalidomid und Dexamethason behandel- ten Patienten berichtet. Vereinzelt traten tödliche Infektionen auf. Diese wurden bei 2,5 % der mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandel- ten Patienten und bei 2,2 % der mit Lenali- domid und Dexamethason behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenz für Pneu- monie war in dem mit Empliciti in Kombina- tion mit Lenalidomid und Dexamethason behandelten Arm mit 15,1 % höher als 11,7 % in dem mit Lenalidomid und Dexa- methason behandelten Arm. Einen tödli- chen Verlauf hatten 0,6 % gegenüber 0 %.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom (CA204125) wurden bei 65 % der Patienten mit Empliciti in Kombi- nation mit Pomalidomid und Dexametha- son (N = 60) und bei 65,5 % der Patienten

mit Pomalidomid und Dexamethason (N = 55) Infektionen berichtet. Infektionen vom Grad 3 – 4 wurden bei 13,3 % der mit Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason behandelten Patienten und bei 21,8 % der mit Pomalidomid und Dexamethason behandelten Patienten be- richtet. Tödliche Infektionen (Grad-5-Infek- tionen) wurden bei 5 % der mit Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexa- methason behandelten Patienten und bei 3,6 % der mit Pomalidomid und Dexame- thason behandelten Patienten berichtet.

SPMs

Die Inzidenz für SPMs war in dem mit Em- pliciti behandelten Arm höher als in dem Kontrollarm (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie bei Patienten mit Multi- plem Myelom (CA204004) wurden bei 6,9 % des mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandel- ten Patientenarms (N = 318) und bei 4,1 % des Lenalidomid und Dexamethasonarms (N = 317) invasive SPMs beobachtet. SPMs werden bekannter Weise mit einer Lenalidomid-Exposition in Zusammenhang gebracht. Dies war bei Patienten, die mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, länger als bei Lenalidomid und Dexametha- son. Die Anzahl der hämatologischen Ma- lignitäten war in beiden Behandlungsarmen gleich (1,6 %). Solide Tumore wurden bei 2,5 % der mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandel- ten Patienten und bei 1,9 % der mit Lenali-

a Der Begriff Husten beinhaltet folgende Bezeichnungen: Husten, produktiver Husten und sinubronchiales Syndrom.

b Der Begriff Lymphopenie beinhaltet folgende Bezeichnungen: Lymphopenie und verringerte Lymphozyten-Anzahl.

c Der Begriff Pneumonie ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: Pneumonie, atypische Pneumonie, Bronchopneumonie, Lobärpneumonie, bakterielle Pneumonie, Pilzpneumonie, Grippepneumonie und Pneumokokken-Pneumonie.

d Der Begriff Herpes Zoster ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: Herpes Zoster, oraler Herpes und Herpesvirusinfektionen.

domid und Dexamethason behandelten Patienten berichtet. Nicht-Melanombeding- ter Hautkrebs wurde bei 3,1 % der mit Em- pliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelten Patienten und bei 1,6 % der mit Lenalidomid und Dexa- methason behandelten Patienten berichtet.

In Studie CA204125 wurden keine SPMs im mit Empliciti in Kombination mit Pomali- domid und Dexamethason behandelten Patientenarm (N = 60) und 1 SPM (1,8 %) im Patientenarm mit Pomalidomid und De- xamethason (N = 55) berichtet.

Tiefe Venenthrombose

In einer klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom (CA204004) wurden bei 7,2 % des mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandel- ten Patientenarms (N = 318) und bei 3,8 % des Lenalidomid und Dexamethasonarms (N = 317) tiefe Venenthrombosen beobach- tet. Unter den Patienten, die mit Aspirin be- handelt wurden, wurden tiefe Venenthrom- bosen bei 4,1 % der mit Empliciti in Kombi- nation mit Lenalidomid und Dexamethason (E-Ld) behandelten Patienten berichtet und bei 1,4 % der Patienten, die mit Lenalido-

mid und Dexamethason (Ld) behandelt wurden. Die Anzahl an beobachteten tiefen Venenthrombosen war bei Patienten, wel- che eine Prophylaxe mit niedermolekula- rem Heparin erhalten haben, in beiden Be- handlungsarmen vergleichbar (2,2 % in beiden Behandlungsarmen). Für Patienten, welche Vitamin-K-Antagonisten erhalten haben, lag der Anteil bei 0 % der mit E-Ld behandelten Patienten und bei 6,7 % der mit Ld behandelten Patienten.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutisch eingesetzten Proteinen besteht auch bei Empliciti ein Im- munogenitätspotenzial.

Von 390 Patienten aus vier klinischen Stu- dien, die mit Empliciti behandelt wurden und auswertbar waren für einen Nachweis von Anti-Elotuzumab-Antikörpern, wurden 72 Patienten (18,5 %) mittels eines Elektro- chemilumineszenz (ECL)-Assays positiv auf unter der Behandlung aufgetretene Anti- Elotuzumab-Antikörper getestet. Neutrali- sierende Antikörper wurden bei 19 von 299 Patienten in Studie CA204004 nach- gewiesen. Bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten trat die Immunogenität während

der frühen Behandlungsphase vorüberge- hend auf und klang nach 2 bis 4 Monaten ab. Basierend auf den Ergebnissen der Populationspharmakokinetik und der Ana- lyse des Ansprechens im Verhältnis zur Ex- position, besteht kein klarer Kausalzusam- menhang zwischen der Entwicklung von Anti-Elotuzumab-Antikörpern und einer veränderten Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder eines veränderten Toxizitätsprofils.

Von den 53 Patienten aus der Studie CA204125, die mit Empliciti behandelt wur- den und für einen Nachweis von Anti-Elotu- zumab-Antikörpern auswertbar waren, wur- den 19 Patienten (36 %) positiv getestet, von denen ein Patient anhaltend positiv für unter der Behandlung aufgetretene Anti- Elotuzumab-Antikörper mittels eines ECL- Assays getestet wurde. Bei diesen 19 Pa- tienten traten die Anti-Elotuzumab-Antikör- per innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Empliciti-Behandlung auf. Anti-Elotu- zumab-Antikörper gingen nach 2 bis 3 Mo- naten bei 18 (95 %) der 19 Patienten zu- rück. Neutralisierende Antikörper wurden bei 2 der 53 Patienten nachgewiesen.

a Der Begriff Husten beinhaltet folgende Bezeichnungen: Husten, produktiver Husten und sinubronchiales Syndrom.

b Der Begriff Lymphopenie beinhaltet folgende Bezeichnungen: Lymphopenie und verringerte Lymphozyten-Anzahl.

c Der Begriff Pneumonie ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: Pneumonie, atypische Pneumonie, Bronchopneumonie, Lo- bärpneumonie, bakterielle Pneumonie, Pilzpneumonie, Grippepneumonie und Pneumokokken-Pneumonie.

d Der Begriff Herpes Zoster ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: Herpes Zoster, oraler Herpes, Herpesvirusinfektionen und Herpes Zoster ophtalmicus.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizi- nische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, Tel:

+49 6 10 37 70, Fax: +49 61 03 77 12 34.

Website: www.pei.de anzuzeigen.

Es wurde von einem Patienten berichtet, der mit 23,3 mg/kg KG Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexa- methason überdosiert wurde. Dieser Pa- tient hatte keine Symptome, benötigte kei- ne Behandlung der Überdosierung und konnte die Elotuzumab-Therapie fortset- zen.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet werden. Zudem sollte eine adäquate symp- tomatische Behandlung eingeleitet werden.