Melphalan Tillomed 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Melphalan 50 mg
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Melphalan ist in herkömmlicher intravenöser Dosis bei der Behandlung des multiplen Myeloms und fortgeschrittener Ovarialkarzinom angezeigt.
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Melphalan ist in hohen intravenösen Dosis, mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation, zur Behandlung des multiplen Myeloms und des Neuroblastoms bei Kindern angezeigt.
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Bei Verabreichung als regionale arterielle Perfusion ist Melphalan bei der Behandlung von lokalen malignen Tumoren der Extremitäten und lokalen Sarkomen im Weichteilgewebe der Extremitäten angezeigt.
In den oben genannten Indikationen kann Melphalan allein oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet werden.
Melphalan darf nur von einem Facharzt verordnet werden, der Erfahrung in der Behandlung von malignen Erkrankungen hat.
In Anbetracht der damit verbundenen Gefahren und des Umfangs der erforderlichen unterstützenden Maßnahmen (siehe Abschnitt 4.4) sollte die Verabreichung von hochdosiertem Melphalan auf spezialisierte Zentren mit den entsprechenden Einrichtungen beschränkt bleiben und nur von erfahrenen Klinikern durchgeführt werden.
Da Melphalan myelosuppressiv wirkt, sind häufige Blutbildkontrollen während der Therapie unerlässlich, und die Dosierung sollte gegebenenfalls verzögert oder angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).
Schützen Sie den Patienten während der intravenösen Verabreichung vor äußerem Kontakt mit der Melphalanlösung zur Injektion/Infusion (siehe Abschnitt 4.4).
Thromboembolische Ereignisse
Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (vor allem tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien) verbunden. Bei Patienten, insbesondere bei denen mit erhöhtem Thromboserisiko erhöht, sollteeine Thromboseprophylaxe mindestens in den ersten 5 Monaten der Behandlung erfolgen, Die Entscheidung für eine medikamentöse Thromboseprophylaxe sollte nach sorgfältiger Berücksichtigung der zugrundeliegenden Risikofaktoren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) für den jeweiligen Patienten erfolgen.
Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie einzuleiten. Hat sich der Zustand des Patienten durch die Antikoagulationstherapie stabilisiert, und eventuelle Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses wurden behandelt, darf die Behandlung mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder mit Dexamethason nur nach einer Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses wieder aufgenommen werden. Während der weiteren Behandlung mit Melphalan sollte die Antikoagulation des Patienten fortgeführt werden.
Dosierung
Erwachsene
Parenterale Verabreichung
Allgemeine Informationen:
Melphalan darf nur intravenös und als regionale arterielle Perfusion angewendet werden. Bei einer Dosis über 140 mg/m², sollte Melphalan nicht ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation angewendet werden.
Bei intravenöser Verabreichung wird empfohlen, die Melphalan-Lösung über einen abgetupften Injektionsort langsam in eine schnelllaufende Infusionslösung direkt zu injizieren.
Eine mögliche Extravasation von Melphalan ist zu vermeiden. Bei schlechten peripheren Venen sollte die Verwendung eines zentralen Venenkatheters erwogen werden.
Multiples Myelom
Herkömmliche Dosierung:
Melphalan wird intermittierend allein oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln in Dosen zwischen 8 mg/m2 Körperoberfläche und 30 mg/m2 Körperoberfläche in 4 Intervallen und im Abstand von 2 bis 6 Wochen verabreicht. Bei mehreren Behandlungsschemata wird zusätzlich Prednison angewendet. Genauere Angaben zu den Behandlungsprotokollen sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen.
Wird Melphalan als Monotherapie verwendet, ist die übliche Dosierung 0,4 mg/kg KG (16 mg/m²) i.v.. Die Behandlung wird in entsprechenden Abständen, z.B. alle 4 Wochen wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.
Hohe Dosierung:
Bei der hochdosierten Verabreichung werden Einzeldosen zwischen 100 und 200 mg/m² Körperoberfläche (etwa 2,5–5,0 mg/kg KG) verwendet. Bei einer Dosis über 140 mg/m² ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation unbedingt erforderlich.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis um 50 % reduziert werden. In Hinblick auf die schwere myelosuppressive Wirkung von hochdosierten Melphalan-Injektionen sollte die Behandlung auf spezialisierte Zentren mit entsprechenden Möglichkeiten und ausreichender klinischer Erfahrung mit dieser Therapieform beschränkt bleiben.
Fortgeschrittenes Ovarialadenokarzinom
Bei intravenöser Anwendung als Monotherapie, wurde häufig eine Dosis von 1 mg/kg KG (ca. 40 mg/m2 Körperoberfläche), in Abständen von 4 Wochen wiederholt, verwendet.
In Kombination mit anderen Zytostatika werden Dosen zwischen 0,3 mg und 0,4 mg/kg KG (12 bis 16 mg/m2) verwendet, die alle 4 bis 6 Wochen wiederholt werden.
Fortgeschrittenes Neuroblastom
Dosen von 100 bis 240 mg/m2 (manchmal verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage), mit anschließender hämatopoetischer Stammzelltransplantation wurden angewendet, allein oder in Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder anderen Zytostatika.
Malignes Melanom
Die hyperthermische regionale Perfusion mit Melphalan wird im Rahmen einer adjuvanten Therapie bei malignen Melanomen im Frühstadium und zur Palliativbehandlung fortgeschrittener, aber lokalisierter Melanome angewandt.
Dosierungen und Perfusionstechniken sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen. Ein typischer Dosisbereich bei der Perfusion der oberen Extremitäten ist 0,6–1,0 mg/kg KG und 0,8–1,5mg/kg KG bei den unteren Extremitäten.
Weichteilsarkome
Die regionale Perfusion mit Melphalan unter Hyperthermie wird im Allgemeinen in Kombination mit chirurgischen Maßnahmen bei der Behandlung von lokalisierten Weichteilsarkomen in allen Stadien eingesetzt. Dosierungen und Perfusionstechniken sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen. Ein typischer Dosisbereich bei der Perfusion der oberen Extremitäten ist 0,6–1,0 mg/kg KG und 1–1,4 mg/kg KG bei den unteren Extremitäten
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Mit herkömmlicher Dosierung ist Melphalan bei Kindern nur selten indiziert. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden.
Hohe Dosen von Melphalan in Verbindung mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation wurden in der Behandlung von Neuroblastom bei Kindern eingesetzt. Für die Behandlung können die für Erwachsene geltenden Dosierungsrichtlinien auf Basis der Körperoberfläche angewendet werden.
Ältere Patienten
Melphalan wird bei älteren Patienten häufig mit herkömmlicher Dosierung eingesetzt. Spezifische Daten zur Anwendung in dieser Patientengruppe liegen jedoch nicht vor.
Die Erfahrungen mit hochdosiertem Melphalan bei älteren Patienten sind begrenzt. Bevor eine intravenöse Therapie mit hochdosiertem Melphalan begonnen wird, sollte ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt sein.
Die nur begrenzten verfügbaren Daten unterstützen keine spezifischen Empfehlungen zur Dosisanpassung bei älteren Patienten, die Melphalan i.v. erhalten. Es wird empfohlen, die aktuelle Praxis der Dosisanpassung auf Grundlage des Allgemeinzustands des älteren Patienten und des Grades der Myelosuppression während der Therapie fortzusetzen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Melphalan-Clearance kann, auch wenn sie unterschiedlich ist, bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein.
Die derzeit verfügbaren pharmakokinetischen Daten rechtfertigen keine absolute Empfehlung einer Dosisreduktion bei Anwendung von Melphalan Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es ist jedoch ratsam, zu Behandlungsbeginn eine reduzierte Dosis anzuwenden, bis die Verträglichkeit gesichert ist. Wenn Melphalan in herkömmlicher intravenöser Dosierung verwendet wird (8-40 mg/m2 KG), wird empfohlen, die erste Dosis um 50 % zu verringern. Die nachfolgende Dosis richtet sich nach dem Grad der hämatologischen Suppression.
Bei hohen intravenösen Dosen von Melphalan (100 bis 240 mg/m2 Körperoberfläche) hängt die Notwendigkeit einer Dosisreduktion vom Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion ab, sowie ob die hämatopoetischen Stammzellen wieder infundiert werden und von der therapeutischen Notwendigkeit.
Im Allgemeinen ist bei der Behandlung mit hochdosiertem Melphalan ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) eine 50 %-ige Dosisreduktion üblich.
Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Behandlung mit hochdosiertem Melphalan ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht zu empfehlen. Die Behandlung mit hochdosiertem Melphalan mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der relevanten Fachliteratur zu entnehmen.
Bitte beachten Sie auch den Hinweis zu Propylenglycol in Abschnitt 4.4.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bitte beachten Sie den Hinweis zu Propylenglycol in Abschnitt 4.4. Art der Anwendung
Injektion/Infusion
Hinweise zur Rekonstitution und ggf. zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Nach der Rekonstitution sollte das Arzneimittel eine klare Lösung sein (siehe Abschnitt 6.6).
Melphalan Injektionslösung kann lokale Gewebsschäden hervorrufen, wenn es zum Auftreten von Paravasaten kommt. Konsequenterweise sollte dieses Arzneimittel daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Es wird geraten, dass Melphalan langsam in eine mit hoher Flussgeschwindigkeit laufende Infusion über ein geeignetes Port-Injektionssystem oder über einen zentralvenösen Zugangsweg injiziert wird.
Die Verabreichung von hochdosiertem Melphalan mit oder ohne Transplantation (autologe Knochenmark, allogene oder hämatopoetische Stammzellen) sollte vorzugsweise über einen zentralen Venenkatheter erfolgen, da es bei peripherer Verabreichung zu Paravasaten und nachfolgenden lokalen Gewebeschäden kommen kann (siehe Abschnitt 4.4).
Zu Details bezüglich einer regionale arterielle Perfusionstherapie wird auf die Anwendungshinweise in der Fachliteratur verwiesen.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
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Stillen (siehe Abschnitt 4.6)
Melphalan ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das allgemein der Klasse der alkylierenden Substanzen zuzuordnen ist.
Melphalan sollte unter der Leitung eines onkologischen Fachdienstes verabreicht werden, der die Einrichtungen für eine regelmäßige Überwachung der klinisch-biochemischen und hämatologischen Wirkungen während und nach der Verabreichung verfügt.
Im Hinblick auf die Risiken und den Grad der erforderlichen supportiven Therapie bei einer Hochdosistherapie mit Melphalan sollte diese Verabreichung von hochdosiertem Melphalan nur von erfahrenen Klinikern durchgeführt werden.
Wie bei jeder Hochdosis-Chemotherapie sollten Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um einem Tumorlyse-Syndrom vorzubeugen.
Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann bei immunsupprimierten Patienten Infektionen hervorrufen. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden daher nicht empfohlen.
Die Augen, die Haut und die Schleimhäute der Patienten müssen vor Kontakt mit der Melphalan-Lösung zur Injektion/Infusion oder der rekonstituierten Lösung geschützt werden.
Wegen der myelodepressiven Wirkung von Mephalan ist während der Therapie eine regelmäßige Blutbildkontrolle, gegebenenfalls mit Behandlungsabbruch oder Dosisanpassung erforderlich.
Melphalan Injektionslösung kann lokale Gewebsschäden hervorrufen, wenn es zum Auftreten von Paravasaten kommt, daher wird es nicht direkt in eine periphere Vene injiziert.
Bei Patienten, die eine Hochdosistherapie mit Melphalan erhalten sollte die prophylaktische Anwendung von Antiinfektiva erwogen werden und Blutprodukte je nach Erfordernis verabreicht werden. Ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sollte vor Einleitung einer Hochdosischemotherapie mit Melphalan sichergestellt sein.
Melphalan sollte bei Patienten mit vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie mit Vorsicht anzuwenden, da das Risiko einer erhöhten Knochenmarkstoxizität besteht.
Wie bei allen zytostatikahaltigen Chemotherapien sollten während der Behandlung mit Melphalan geeignete empfängnisverhütende Maßnahmen getroffen werden, bei Männern bis zu 3 Monaten und bei Frauen bis zu 6 Monaten nach Ende der Behandlung. Bei Ovarialkarzinom werden nicht-hormonelle Verhütungsmethoden empfohlen.
Überwachung
Die Hauptnebenwirkung ist Knochenmarkdepression mit Leukopenie und Thrombozytopenie. Der Zeitpunkt der maximalen Depression ist unterschiedlich, und es sollte sowohl während als auch nach der Behandlung sorgfältig auf die Überwachung des Blutbildes geachtet werden, um die Möglichkeit einer übermäßigen Myelosuppression und einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden. Da die Blutwerte nach Therapieabbruch noch weiter absinken können, muss die Therapie bei den ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Absinkens der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl zeitweilig unterbrochen werden.
Die hohe Inzidenz von Diarrhoe, Erbrechen und Stomatitis kann bei hohen intravenösen Dosierungen in Kombination mit autologen Knochenmarktransplantation dosisbegrenzend sein. Durch eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann der Schwergrad der durch Melphalan verursachten gastrointestinalen Störungen reduziert werden (Einzelheiten sind der relevanten Fachliteratur zu entnehmen).
Thromboembolische Ereignisse
Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (vor allem tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien) verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko scheint in den ersten 5 Monaten der Therapie am höchsten zu sein, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen thrombotischen Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie und Thrombose in der Anamnese). Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden, und es sollten Maßnahmen zur Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren ergriffen werden. Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe und Dosierung/Antikoagulationstherapie finden sich in Abschnitt 4.2.
Patienten und Ärzten wird geraten, auf die Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome wie Atemnot, Brustschmerzen, oder Arm- oder Beinschwellungen entwickeln. Tritt bei einem Patienten ein thromboembolisches Ereignis auf, ist die Behandlung sofort abzubrechen und die Standard-Antikoagulationstherapie einzuleiten. Sobald sich der Patient unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und etwaige Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behoben sind, kann die Behandlung mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason in Abhängigkeit von einer Nutzen-Risiko-Bewertung in der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während des gesamten Behandlungsverlaufs fortsetzen.
Neutropenie und Thrombozytopenie Älteren Patienten:
Bei älteren Patienten mit neu diagnostizierten multiplem Myelom, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt wurden, wurde eine erhöhte Rate an hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie und Thrombozytopenie, beobachtet. Patienten und Ärzten wird empfohlen, auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxen, zu achten, insbesondere bei Patienten, die die beschriebenen Kombinationspräparate erhalten (siehe Abschnitt 4.8).
Mutagenität
Melphalan ist im Tierversuch mutagen. Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet. Melphalan hat sich im Tierversuch als karzinogen erwiesen (Abschnitt 5.3), und die Möglichkeit einer ähnlichen Wirkung sollte bei der Planung der langfristigen Behandlung der Patientin in Betracht gezogen werden.
Eine Unterdrückung der Ovarialfunktion mit daraus resultierender Amenorrhoe tritt bei einer erheblichen Anzahl prämenopausaler Patientinnen auf. Einige Tierstudien weisen darauf hin, dass Melphalan die Spermatogenese beeinträchtigen kann. Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten eine vorübergehende oder dauerhafte Unfruchtbarkeit verursachen kann.
Karzinogenität
Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)
Melphalan, wie auch andere Alkylierungsmittel, hat sich beim Menschen als leukämogen erwiesen. insbesondere bei älteren Patienten nach langer Kombinationstherapie und Strahlentherapie.
Es wurde über akute Leukämien berichtet, die nach einer Melphalan-Behandlung bei Krankheiten wie Amyloid, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutinin-Syndrom und Ovarialkarzinom auftraten.
Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschließlich Melphalan behandelt wurden, traten im Vergleich zu einer Behandlungsgruppe, die solche Substanzen nicht erhielt, akute Leukämien mit signifikant erhöhter Häufigkeit auf.
Vor Beginn der Behandlung muss das leukämogene Risiko (AML und MDS) gegen den möglichen therapeutischen Nutzen abgewogen werden, vor allem, wenn die Verwendung von Melphalan in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das Leukämierisiko erhöhen. Vor und während der Behandlung müssen die Ärzte die Patienten daher sorgfältig im Rahmen der üblichen Messverfahren für die Krebsfrüherkennung untersuchen und bei Bedarf eine Therapie einleiten.
Solide Tumoren
Die Anwendung von Alkylanzien wurde bei der Entwicklung von sekundären primären Malignitäten (SPM) impliziert. Insbesondere wird Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison und, in geringerem Ausmaß, mit Thalidomid und Prednison mit einem erhöhten Risiko solider SPM bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom assoziiert.
Vor der Verabreichung von Melphalan sollten die Eigenschaften des Patienten (z. B. Alter, ethnische Zugehörigkeit), die primäre Indikation und die Behandlungsmodalitäten (z. B. Strahlentherapie, Transplantation) sowie umgebungsbedingte Risikofaktoren (einschließlich Tabakkonsum) beurteilt werden.
Empfängnisverhütung
Aufgrund des erhöhten Risikos einer venösen Thromboembolie bei Patienten, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt werden, werden orale Kontrazeptiva als Kombinationspräparate nicht empfohlen. Nimmt eine Patientin aktuell ein orales Kombinationspräparat ein, sollte sie zu einer anderen zuverlässigen Kontrazeptionsmethode wechseln, z. B. mit Gestagen als Einzelwirkstoff, wie Desogestrel-enthaltende Tabletten, oder eine Barrieremethode. Das Risiko einer venösen Thromboembolie dauert nach Absetzen eines oralen Kombinations-Kontrazeptivums weitere 4 bis 6 Wochen an.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen sollte die Initialdosis um 50 % reduziert werden, wobei die weitere Dosierung entsprechend dem hämatologischen Verlauf erfolgt. Diese Patienten sollten engmaschig auf eine urämische Knochenmarksuppression überwacht werden. Eine vorübergehende signifikante Erhöhung des Blutharnstoffs wurde in den frühen Stadien der Behandlung bei Myelompatienten mit Nierenschäden beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
5% Ethanol
Dieses Arzneimittel enthält 5 % Ethanol (Alkohol), entsprechend 0,4 g pro Durchstechflasche.
Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Schwangeren und Kindern.
Propylenglycol
Dieses Arzneimittel enthält Propylenglycol. Propylenglycol kann Symptome wie nach Alkoholkonsum verursachen.
Bei der Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich.
Die gleichzeitige Verabreichung mit einem Substrat für Alkoholdehydrogenase wie Ethanol kann bei Kindern unter 5 Jahren unerwünschte Wirkungen verursachen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 53,5 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies entspricht 2,7 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Einnahme von 2 g Natrium für Erwachsenen.
Sieben Durchstechflaschen entsprechen der geringsten Anzahl von Durchstechflaschen, bei denen der Schwellenwert von 17 mmol (391 mg) Natrium erreicht/überschritten wird.
Lebendimpfstoffe
Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen bei immungeschwächten Personen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Nalidixinsäure
Die gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure und hochdosiertem, intravenösem Melphalan hat bei Kindern zu hämorrhagischen Enterokolitiden mit letalem Ausgang geführt. Eine Kombinationsbehandlung von Melphalan mit Nalidixinsäure ist zu vermeiden.
Busulfan
Zu mit Busulfan und Melphalan behandelten Kindern und Jugendlichen wurde berichtet, dass die Verabreichung von Melphalan einen Einfluss auf die Entwicklung von Toxizitäten innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Verabreichung von Busulfan haben könnte.
Cyclosporin
Eine eingeschränkte Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die vor einer Knochenmarkstransplantation mit hochdosiertem intravenösen Melphalan behandelt wurden und anschließend Ciclosporin zur Vermeidung von Graft-versus-Host-Reaktionen erhalten hatten.
Ethanol
Siehe den Abschnitt zu Propylenglycol in Abschnitt 4.4.
Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen im gebärfähigen Alter
Wie bei allen Zytostatika-haltigen Chemotherapien sollten während der Behandlung mit Melphalan geeignete empfängnisverhütende Maßnahmen getroffen werden, bei Männern bis zu 3 Monaten und bei Frauen bis zu 6 Monaten nach Ende der Behandlung. Bei Ovarialkarzinom werden nicht-hormonelle Verhütungsmethoden empfohlen.
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur wenige Daten zur Anwendung von Melphalan bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für Menschen ist nicht bekannt, aber aufgrund der mutagenen Eigenschaften und der strukturellen Ähnlichkeit mit bekannten teratogenen Substanzen ist es möglich, dass Melphalan bei Kindern von behandelten Patienten angeborene Fehlbildungen verursacht.
Melphalan sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, vor allem nicht im ersten Trimenon. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Melphalan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund seiner mutagenen Eigenschaften ist Melphalan während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Melphalan verursacht bei Frauen in der Prämenopause eine Unterdrückung der Ovarialfunktion, die bei einer signifikanten Anzahl von Patientinnen zu einer Amenorrhoe führt.
Es gibt Hinweise aus einigen tierexperimentellen Studien, dass Melphalan unerwünschte Wirkungen auf die Spermatogenese hat (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten eine vorübergehende oder dauerhafte Sterilität verursachen kann.
Männlichen Patienten, die mit Melphalan behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Melphalan und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Beginn der Behandlung über eine Spermakonservierung beraten zu lassen, da die Möglichkeit einer therapiebedingten irreversiblen Infertilität besteht.
Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des pharmakologischen Profils ist eine solche Wirkung nicht zu erwarten. Bei der Beratung von Patienten, die wegen einer bösartigen Erkrankung behandelt werden, wird empfohlen, ihren allgemeinen Gesundheitszustand zu berücksichtigen.
Für Melphalan gibt es keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die zur Bestimmung der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen genutzt werden kann. Nebenwirkungen können nach Indikation, Dosierung sowie in Kombination unterschiedlich häufig auftreten.
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| MedDRA-Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) | Häufig | Akute Leukämie (siehe auch Abschnitt 5.3) kann nach einer in der Regel langen Latenzzeit auftreten, insbesondere bei Patienten im höheren Alter nach längerer Kombinationstherapie undStrahlentherapie. |
| Nicht bekannt | sekundäre Akute myeloische Leukämie(AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS) (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Knochenmarkdepression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie,Neutropenie und Anämie führt |
| Selten | Hämolytische Anämie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Selten | Überempfindlichkeit2 (siehe auch Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes). |
| Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums | Selten | Interstitielle Pneumonie undLungenfibrose (einschließlich Berichte von tödlich verlaufenden Fällen). |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | bei hoher Dosis: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, und Stomatitis |
| Selten | Stomatitis bei herkömmlicher Dosis. | |
| Leber- undGallenerkrankungen | Selten | Leberfunktionsstörungen, die von abnormen Leberwerten bis hin zu klinischen Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus reichen. Lebervenenverschlüsse nach Hochdosis-Behandlung. |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr häufig | Alopezie bei hoher Dosierung. |
| Häufig | Alopezie bei herkömmlicher Dosierung. | |
| Selten | Makulopapulöse Hautausschläge undPruritus (siehe auch Erkrankungen des Immunsystems). | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen3(Nach parenteraler Verabreichung regionaler arterieller Perfusion derExtremitäten) | Sehr häufig | Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, Erhöhung des Kreatinin Phosphokinase-Spiegels im Blut. |
| Häufig | Kompartmentsyndrom | |
| Nichtbekannt | Muskelnekrose, Rhabdomyolyse. |
| MedDRA-Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Erkrankungen der Nieren undHarnwege | Häufig | Erhöhung des Harnstoffspiegels imBlut4. |
| Gelegentlich | akutes Nierenversagen | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und derBrustdrüse | Nicht bekannt | Azoospermie und Amenorrhoe |
| Gefäßerkrankungen5 | Nichtbekannt | Tiefe Venenthrombose,Pulmonalembolie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Subjektives und vorübergehendes Wärmegefühl und/oder Kribbeln nach Gabe hoher Dosen von Melphalan übereinen zentralen venösen Katheter. |
| Häufig | Entzündung der Schleimhäute (Mukositis) |
1 Bei älteren Patienten mit neu diagnostizierten multiplem Myelom, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt wurden, wurde eine erhöhte Rate an hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie und Thrombozytopenie, beobachtet.
2 Allergische Reaktionen wie Urtikaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischer Schock treten gelegentlich nach der Initial- und Folgebehandlung auf, insbesondere bei der intravenösen Behandlung mit Melphalan. In seltenen Fällen wurde über Herzstillstand im Zusammenhang mit den allergischen Reaktionen berichtet.
3 Nur mit Melphalan-Infusion nach Verabreichung einer regionalen Perfusion in der Extremität.
4 Bei Myelom-Patienten mit Nierenschädigung wurden in den frühen Stadien der Melphalan-Therapie temporäre signifikante Zunahmen des Harnstoffs im Blut festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).
5 Die klinisch relevanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason und in geringerem Ausmaß bei Melphalan mit Lenalidomid und Prednison umfassen: tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome und Anzeichen
Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sind die wahrscheinlichsten Anzeichen einer akuten oralen Überdosierung. Die unmittelbaren Folgen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Übelkeit und Erbrechen. Es kann zu einer Schädigung der gastrointestinalen Schleimhaut kommen und Diarrhoe, manchmal mit Hämorrhagie, wurden nach einer Überdosierung berichtet. Die toxische Hauptwirkung ist eine Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
Behandlung
Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zusammen mit entsprechenden Blut-und Thrombozytentransfusionen eingeleitet werden. Außerdem kommen stationäre Behandlung, Schutz durch Antiinfektiva und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang nach der Überdosierung in kurzen Zeitabständen überwacht werden, bis zu einem Nachweis einer Erholung.
Pharmakologische Eigenschaften - Melphalan 50 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA03
Wirkmechanismus
Melphalan ist ein bifunktionelles Alkylans mit einigen immunosuppressiven Eigenschaften. Die Bildung von Carbonium-Zwischenstufen durch jede der beiden 2-Chloroethylgruppen führt zur Alkylierung durch kovalente Bindung mit dem N7-Atom des Guanins der DNA, was die zwei DNA-Stränge quervernetzt und so die Zellreplikation verhindert.
Resorption
Die Resorption von oralem Melphalan ist individuell sehr unterschiedlich sowohl hinsichtlich der Zeit bis zum Nachweis von Melphalan im Plasma als auch bezüglich der maximalen Plasmakonzentration.
In Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit von Melphalan reichte die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von 56 % bis 85 %.
Eine intravenöse Verabreichung kann verwendet werden, um Variabilität bei der Resorption in Verbindung mit einer myeloablativen Behandlung zu vermeiden.
Verteilung
Melphalan ist mäßig an Plasmaproteine gebunden, die berichtete prozentuale Bindung reicht von 69 % bis 78 %. Es gibt Hinweise, dass sich die Proteinbindung linear zu den Plasmakonzentrationen verhält, die üblicherweise bei der Therapie mit der Standarddosis erreicht werden, dass jedoch die Bindung bei Therapien mit höheren Dosen von den Plasmakonzentrationen abhängig sein kann. Serum-Albumin ist das wichtigste Bindungsprotein und macht etwa 55 bis 60 % der Bindung aus, 20 % binden an α-1-Glykoproteinsäure. Zusätzlich haben Studien zur Melphalan-Bindung gezeigt, dass eine irreversible Komponente besteht, die der Alkylierungsreaktion mit den Plasmaproteinen zuzuschreiben ist.
Nach einer zwei-minütigen Infusion in Dosen von 5 bis 23 mg/m2 Körperoberfläche (ungefähr 0,1 bis 0,6 mg/kg KG) bei 10 Patienten mit Ovarialkarzinom bzw. multiplem Myelom betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 29,1 ± 13,6 Liter und das Volumen des zentralen Kompartiments 12,2 ±6,5 Liter.
Bei 28 Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen, die 70 bis 200 mg/m2 Körperoberfläche als 2- bis 20-minütige Infusion erhielten, betrug das mittlere Volumen für die Verteilung im Steady State 40,2 ± 18,3 Liter und für das zentrale Kompartiment 18,2 ± 11,7 Liter.
Nach hyperthermischer (39 °C) Perfusion der unteren Extremitäten mit Melphalan bei 1,75 mg/kg Körpergewicht bei 11 Patienten mit einer anderen Tumorerkrankung (fortgeschrittenes malignes Melanom) betrugen die mittleren Verteilungsvolumen für Steady-State und zentrales Kompartiment 2,87 ± 0,8 l bzw. 1,01 ± 0,28 l.
Melphalan durchdringt in begrenztem Maße die Blut-Hirn-Schranke. Mehrere Untersucher haben in Proben des zerebrospinalen Liquors keine messbare Menge des Arzneimittels gefunden. Nur in einer Einzelstudie mit höheren Dosen bei Kindern fanden sich geringe Konzentrationen (~ 10 % der Plasmakonzentrationen).
Biotransformation
In-vivo und in vitro Daten deuten darauf hin, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung der entscheidende bestimmende Faktor für die Halbwertzeit des Medikaments beim Menschen ist.
Die Metaboliten Monohydroxy-Melphalan und Dihydroxy-Melphalan wurden im Plasma nachgewiesen, mit Höchstmengen nach 60 Minuten bzw. 105 Minuten.
Elimination
Bei 13 Patienten, die Melphalan oral in einer Dosierung von 0,6 mg/kg KG erhielten, betrug die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit im Plasma 90 ± 57 Minuten, wobei 11 % des Wirkstoffs im 24 Stunden-Urin wiederhergestellt wurden.
Bei 8 Patienten, die eine einzelne Bolus-Dosis von 0,5 bis 0,6 mg/kg KG erhielten, wurden zusammengefasste initiale und terminale Halbwertzeiten von 7,7 ± 3,3 Minuten bzw. 108 ± 20,8 Minuten berichtet.
Nach einer zwei-minütigen Infusion in Dosen von 5 bis 23 mg/m2 Körperoberfläche (ungefähr 0,1 bis 0,6 mg/kg KG) bei 10 Patienten mit Ovarialkarzinom bzw. multiplem Myelom betrugen die gepoolten initialen bzw. terminalen Halbwertzeiten 8,1 ± 6,6 Min. bzw. 76,9 ± 40,7 Min. Die mittlere renale Clearance wurde mit 342,7 ± 96,8 ml/Min. angegeben.
Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen, die intravenös hohe Dosen Melphalan (140 mg/m²) bei forcierter Diurese erhielten, wurden mittlere initiale und terminale Halbwertzeiten von 6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16,5 Minuten gemessen. Die mittleren initialen bzw. terminalen Halbwertzeiten von 8,8 ± 6,6 bzw. 73,1 ± 45,9 Minuten wurden bei 28 Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen erfasst, die Dosen zwischen 70 und 200 mg/m2 Körperoberfläche als eine Infusion über 2 bis 20 Minuten erhielten. Die mittlere Clearance betrug 581,5 ± 182,9 ml/Min.
Nach hyperthermer (39 °C) Perfusion der unteren Extremitäten mit 1,75 mg/kg KG bei 11 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom betrugen die mittleren initialen und terminalen Halbwertzeiten 3,6 ± 1,5 Minuten bzw. 46,5 ± 17,2 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 55,0 ± 9,4 ml/Min angegeben.
Ältere Patienten
Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen Eliminationshalbwertzeit von Melphalan gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Melphalan-Clearance kann bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Pharmazeutische Angaben - Melphalan 50 mg
Pulver Povidon
Salzsäure, verdünnt(zur pH-Einstellung)
Lösungsmittel Natriumcitrat (Ph. Eur.) Propylenglycol
Ethanol
Wasser für Injektionszwecke
Melphalan ist nicht kompatibel mit Infusionslösungen, die Dextrose enthalten, und es wird empfohlen, dass nur Natriumchlorid (0,9 %) 9 mg/ml Injektionslösung verwendet wird.
Pulver und Lösungsmittel, ungeöffnet: 3 Jahre
Rekonstituierte Lösung: Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen. Melphalan besitzt nur eine begrenzte Haltbarkeit und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt bei Temperaturerhöhung rasch zu.
Rekonstituierte und weiter verdünnte Lösung zur Infusion: Die Gesamtzeit von der Herstellung des Konzentrats zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung bis zur Beendigung der Infusionslösung sollte 1,5 Stunden bei Raumtemperatur (ca. 25°C) nicht überschreiten.
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Pulver: Klarglas-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem fluorierten Polymer-beschichteten Bromobutyl-Gummistopfen und einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium mit mattem orangefarbenem Polypropylen-Knopf. Die Durchstechflasche ist mit oder ohne Schutzhülle verpackt.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit 50 mg Melphalan
Lösungsmittel: Klarglas-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem fluorierten Polymer-beschichteten Bromobutyl-Gummistopfen und einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium mit mattem orangefarbenem Polypropylen-Knopf. Die Durchstechflasche ist mit oder ohne Schutzhülle verpackt.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit 10 ml
Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Es sind die Verfahren zur sicheren Handhabung und Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln zu beachten:
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Die Mitarbeiter sind in der Rekonstitution des Arzneimittels zu unterweisen.
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Schwangere Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit diesem Arzneimittel auszuschließen.
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Mitarbeiter sollten bei der Rekonstitution des Präparats geeignete Schutzkleidung mit Gesichtsmaske, Schutzbrille und Handschuhen tragen.
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Alle Gegenstände, die zur Verabreichung oder Reinigung verwendet werden, einschließlich der Handschuhe, sind in Abfallbehältern für kontaminiertes Material einer Hochtemperaturverbrennung zuzuführen. Flüssigabfall kann mit viel Wasser abgeleitet werden.
Falls Melphalan versehentlich in die Augen kommt, ist sofort eine Augenspülung mit Natriumchlorid-Augenbad oder viel Wasser vorzunehmen und es muss unverzüglich ein Arzt aufgesucht werden. Bei Hautkontakt sind die betroffenen Stellen sofort mit Seife und viel kaltem Wasser abzuwaschen und es muss unverzüglich ein Arzt aufgesucht werden. Verschüttete Lösung sollte sofort mit einem feuchten Papiertuch aufgewischt werden, das anschließend sicher entsorgt werden muss. Die kontaminierten Flächen müssen mit reichlich Wasser abgewaschen werden.
Rekonstitution
Melphalan Tillomed wird bei Raumtemperatur (ca. 25 °C) zubereitet, indem das Pulver mit dem mitgelieferten Verdünnungsmittel rekonstituiert wird.
Sowohl das Pulver als auch das bereitgestellte Lösungsmittel müssen vor der Herstellung der Lösung eine Temperatur von etwa 25 °C aufweisen.
Melphalan sollte bei einer Temperatur von etwa 25 °C mit dem beigefügten Lösungs- und Verdünnungsmittel hergestellt werden.
10 ml des Lösungsmittels sollten schnell auf einmal in die Durchstechflasche mit dem Pulver gegeben werden. Dazu eine sterile Nadel und Spritze verwenden (Größe der Nadel mindestens 21G, um eine gleichmäßige und wirksame Penetration zu erreichen, nicht zu schnell und ohne starken Kraftaufwand vorgehen und die Nadel möglichst senkrecht zum Verschluss halten, ohne sie zu verdrehen). Die Durchstechflasche sofort kräftig (etwa 5 Minuten lang) schütteln, bis eine klare Lösung ohne sichtbare Partikel erreicht wird. Das schnelle Hinzugeben von Lösungsmittel, gefolgt von dem kräftigen Schütteln, ist für die erforderliche Auflösung des Pulvers wichtig.
Außerdem ist zu beachten, dass das Schütteln der Formulierung die Bildung einer erheblichen Menge sehr kleiner Luftbläschen verursacht. Diese Bläschen können sich halten und benötigen möglicherweise weitere 2 bis 3 Minuten bis zu ihrer Auflösung, da die entstandene Lösung sehr viskos ist. Dieser Umstand kann es erschweren, die Klarheit der Lösung zu beurteilen.
Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Die so hergestellte Lösung enthält 5 mg/ml wasserfreies Melphalan. Werden diese Vorbereitungsschritte nicht befolgt, löst sich das Melphalan möglicherweise nicht vollständig auf.
Die Melphalan-Lösung hat eine begrenzte Stabilität und sollte unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden.
Die rekonstituierte Lösung sollte nicht gekühlt werden, da dies zu Ausfällungen führt.
Vermischung
10 ml der oben genannten rekonstituierten Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml wasserfreiem Melphalan in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion geben. Mischen Sie diese verdünnte Lösung gründlich, um eine Nennkonzentration von 0,45 mg/ml wasserfreies Melphalan zu erhalten.
Bei weiterer Verdünnung in einer Infusionslösung ist Melphalan Tillomed weniger stabil und die Abbaugeschwindigkeit nimmt mit steigender Temperatur rasch zu. Wenn Melphalan Tillomed bei einer Raumtemperatur von etwa 25 °C infundiert wird, sollte die maximale Zeit von der Zubereitung der Lösung bis zum Abschluss der Infusion 1,5 Stunden nicht überschreiten.
Melphalan Tillomed ist nicht mit dextrosehaltigen Infusionslösungen kompatibel und es wird empfohlen, nur Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung zu verwenden.
Sollten in den rekonstituierten oder verdünnten Lösungen sichtbare Trübungen oder Kristallisationen auftreten, muss die Zubereitung verworfen werden.
Entsorgung
Jede nach 1,5 Stunden nicht verbrauchte Lösung sollte gemäß den Standardrichtlinien für die Handhabung und Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln entsorgt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel entsorgen werden.