STELARA 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren. ATC-Code: L04AC05. Wirkmechanismus

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der spezifisch an die gemeinsame p40-Protein-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumab hemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es p40 daran hindert, an das IL-12Rβ1-Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert wird, zu binden. Ustekinumab kann nicht an IL-12 oder IL-23 binden, das bereits an IL-12Rβ1-Zelloberflächenrezeptoren gebunden ist. Daher trägt Ustekinumab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten Zytotoxizität der Zellen mit IL-12- und/oder IL-23-Rezeptoren bei. IL-12 und IL-23 sind heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, sezerniert werden. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit: IL-12 stimuliert natürliche Killerzellen (NK) und vermittelt die Differenzierung von CD4+ T-Zellen zum Phänotyp

T-Helferzelle 1 (Th1), IL-23 induziert den T-Helfer-17(Th17)-Pfad. Eine anomale IL-12- und IL-23-Regulierung wurde mit immunvermittelten Krankheiten wie Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa assoziiert.

Es wird angenommen, dass Ustekinumab durch Bindung an die gemeinsame p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa durch Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade entfaltet, die beide eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Krankheiten spielen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn führte die Behandlung mit Ustekinumab während der Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern einschließlich C-reaktivem Protein (CRP) und fäkalem Calprotectin, die während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten wurde. CRP wurde während der Studienverlängerung bestimmt und die während der Erhaltungsphase beobachteten Reduktionen blieben im Allgemeinen bis Woche 252 erhalten.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa führte die Behandlung mit Ustekinumab während der Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern, einschließlich CRP und fäkalem Calprotectin, die während der Erhaltungsphase und der Studienverlängerung bis Woche 200 anhielt.

Immunisierung

Während der Verlängerungsphase der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) zeigten die über mindestens 3,5 Jahre mit STELARA behandelten erwachsenen Patienten eine ähnliche Antikörperantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasispatienten in der Kontrollgruppe. Bei den mit STELARA behandelten erwachsenen Patienten und der Kontrollgruppe war der Anteil der Patienten, der protektive Antipneumokokken- und Antitetanus-Antikörper entwickelte, vergleichbar. Auch die Antikörpertiter waren bei den mit STELARA behandelten Patienten und der Kontrollgruppe vergleichbar.

Klinische Wirksamkeit

Morbus Crohn

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index[CDAI]-Score von ≥ 220 und ≤ 450) untersucht. Das klinische Entwicklungsprogramm bestand aus zwei 8-wöchigen Studien zur intravenösen Induktion (UNITI-1 und UNITI-2), gefolgt von einer 44-wöchigen randomisierten Studie zur subkutanen Erhaltungstherapie (IM-UNITI; randomized withdrawal maintenance study), was insgesamt einer Therapiedauer von 52 Wochen entspricht.

In die Induktionsstudien waren 1 409 Patienten eingeschlossen (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640). Der primäre Endpunkt in beiden Induktionsstudien war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte) in Woche 6. Daten zur Wirksamkeit wurden von beiden Studien bis einschließlich Woche 8 erfasst und ausgewertet.

Gleichzeitige Gaben von oralen Corticosteroiden, Immunmodulatoren, Aminosalicylaten und Antibiotika waren erlaubt und 75 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser Medikationen. In beiden Studien erhielten die Patienten in Woche 0 randomisiert eine einmalige intravenöse Gabe entweder entsprechend der empfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosis von etwa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2), eine Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder Placebo.

Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine oder mehrere vorherige Anti-TNFα-Therapien nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Etwa 48 % der Patienten hatten auf 1 vorherige Anti-TNFα-Therapie und 52 % auf 2 oder 3 vorherige Anti-TNFα-Therapien nicht angesprochen. 29,1 %

der Patienten dieser Studie hatten dabei initial unzureichend angesprochen (primäre Non-Responder); 69,4 % hatten ein Ansprechen, das jedoch verloren ging (sekundäre Non-Responder) und 36,4 % hatten die Anti-TNFα-Therapien nicht vertragen.

Die Patienten in UNITI-2 hatten auf mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroiden und Immunmodulatoren, nicht angesprochen und waren entweder Anti-TNFα-naiv (68,6 %) oder hatten vorher eine Anti-TNFα-Therapie erhalten und auf diese auch angesprochen (31,4 %).

Sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und Remission in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant größer (Tabelle 5). Klinisches Ansprechen und Remission waren in den mit Ustekinumab behandelten Patienten bereits in Woche 3 signifikant und nahmen bis einschließlich Woche 8 weiter zu. In diesen Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit der auf dem Körpergewicht basierenden Dosis größer und länger anhaltend als in der Gruppe mit der 130-mg-Dosis. Deshalb ist die auf dem Körpergewicht basierende Dosierung die empfohlene Dosis für die intravenöse Induktion.

Tabelle 5: Induktion von klinischem Ansprechen und Remission in UNITI-1 und UNITI-2

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich

70-Punkte-Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 70 Punkte

* Anti-TNFα-Therapieversagen

** Versagen der konventionellen Therapien

a p < 0,001

1. p < 0,01

   In der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten untersucht, die in den Studien UNITI-1 und UNITI-2 in Woche 8 der Induktion mit Ustekinumab ein klinisches Ansprechen (Abnahme des

   CDAI-Score um mindestens 100 Punkte) erreicht hatten. Die Patienten erhielten 44 Wochen lang randomisiert ein subkutanes Erhaltungsregime von entweder 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (zur empfohlenen Erhaltungsdosierung, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der STELARA Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze oder der Fachinformation der Injektionslösung in einem Fertigpen).

   In Woche 44 war der Anteil der Patienten mit anhaltendem klinischem Ansprechen und Remission in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe signifikant größer als in der Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 6).

   Tabelle 6: Aufrechterhaltung von klinischem Ansprechen und Remission in IM-UNITI (Woche 44; 52 Wochen nach Einleitung mit der Induktionsdosis)

   	Placebo*n = 131†	90 mg Ustekinumab alle 8 Wochenn = 128†	90 mg Ustekinumab alle 12 Wochenn = 129†
   Klinische Remission	36 %	53 %a	49 %b
   Klinisches Ansprechen	44 %	59 %b	58 %b
   Corticosteroidfreie klinische Remission	30 %	47 %a	43 %c

   	Placebo*n = 131†	90 mg Ustekinumab alle 8 Wochenn = 128†	90 mg Ustekinumab alle 12 Wochenn = 129†
   Klinische Remission bei Patienten,
   die zu Beginn der Erhaltungstherapie in Remission waren	46 % (36/79)	67 % (52/78)a	56 % (44/78)
   aus Studie CRD3002‡	44 % (31/70)	63 % (45/72)c	57 % (41/72)
   die Anti-TNFα-naiv sind	49 % (25/51)	65 % (34/52)c	57 % (30/53)
   aus Studie CRD3001§	26 % (16/61)	41 % (23/56)	39 % (22/57)

   Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich

   * Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf Ustekinumab angesprochen und zu Beginn der Erhaltungstherapie randomisiert Placebo erhalten hatten.

   ^† Patienten mit klinischem 100-Punkte-Ansprechen auf Ustekinumab zu Beginn der Erhaltungstherapie

   ‡ Patienten, die nicht auf die konventionelle Therapie, aber auf die Anti-TNFα-Therapie ansprachen

   § Patienten, die Anti-TNFα-refraktär waren/es nicht vertrugen

   a p < 0,01

   b p < 0,05

2. nominell signifikant (p < 0,05)

In IM-UNITI konnte bei 29 von 129 Patienten das Ansprechen auf Ustekinumab bei einer Behandlung alle 12 Wochen nicht aufrechterhalten werden, sodass erlaubt wurde, die Dosis so anzupassen, dass sie Ustekinumab alle 8 Wochen erhielten. Ein Verlust des Ansprechens war als ein CDAI-Score

≥ 220 Punkte und ein Anstieg des CDAI-Score um ≥ 100 Punkte gegenüber Studienbeginn definiert. 41,4 % dieser Patienten erreichten 16 Wochen nach der Dosisanpassung eine klinische Remission.

Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab-Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane Injektion mit 90 mg Ustekinumab. Acht Wochen später sprachen 50,5 % dieser Patienten klinisch an und erhielten die Erhaltungsdosierung alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter Erhaltungsdosierung sprach die Mehrzahl in Woche 44 weiterhin an (68,1 %) bzw. erreichte eine Remission (50,2 %). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die initial auf die Ustekinumab-Induktion angesprochen hatte.

Von den 131 Patienten, die auf die Ustekinumab-Induktion ansprachen und zu Beginn der Erhaltungsstudie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, ging bei 51 in der Folge das Ansprechen verloren und sie erhielten alle 8 Wochen 90 mg Ustekinumab subkutan. Die Mehrzahl der Patienten, bei denen das Ansprechen verloren ging, nahm die Behandlung mit Ustekinumab innerhalb von

24 Wochen nach der Induktionsinfusion wieder auf. Von diesen 51 Patienten erreichten 70,6 % 16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen Ustekinumabdosis ein klinisches Ansprechen und 39,2 % eine klinische Remission.

In der IM-UNITI-Studie durften Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 567 Patienten, die an der Studienverlängerung teilnahmen und mit Ustekinumab behandelt wurden, wurden klinische Remission und Ansprechen bis einschließlich Woche 252 sowohl bei einem TNF-Therapieversagen als auch bei einem Versagen der konventionellen Systemtherapien im Allgemeinen aufrechterhalten.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 5 Jahren Behandlung bei Patienten mit Morbus Crohn festgestellt.

Endoskopie

In einer Substudie wurde das endoskopische Erscheinungsbild der Mukosa in 252 Patienten mit einer zu Studienbeginn vorliegenden endoskopischen Bestimmung der Krankheitsaktivität untersucht. Der primäre Endpunkt war die Änderung des Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s

Disease (SES-CD) von Studienbeginn an - einem zusammengesetzten Score aus dem Vorliegen/der Größe der Ulzerationen, dem Anteil der Mukosaoberfläche, der mit Ulzerationen bedeckt ist, dem Anteil der Mukosaoberfläche, der durch andere Läsionen betroffen ist und dem Vorliegen/der Art von Verengungen/Strikturen über 5 Ileo-Kolonsegmente hinweg. In Woche 8 war die Änderung des

SES-CD-Scores nach einer einzigen intravenösen Induktionsdosis in der Ustekinumab-Gruppe größer (n = 155, mittlere Änderung = -2,8) als in der Placebo-Gruppe (n = 97, mittlere Änderung = -0,7;

p = 0,012).

Fistel-Ansprechen

In einer Patientensubgruppe mit sezernierenden Fisteln bei Studienbeginn (8,8 %; n = 26) erreichten 12/15 (80 %) der mit Ustekinumab behandelten Patienten im Verlauf von 44 Wochen ein Fistel-Ansprechen (definiert als ≥ 50 %ige Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln gegenüber Studienbeginn in der Induktionsstudie) im Vergleich zu 5/11 (45,5 %) bei den Placebo-exponierten Patienten.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) und dem SF-36-Fragebogen bewertet. In Woche 8 zeigten Patienten, die Ustekinumab erhielten, sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere und klinisch bedeutende Verbesserungen im IBDQ-Gesamtscore und im Gesamtscore der mentalen Komponente des SF-36 sowie im Gesamtscore der körperlichen Komponente des SF-36 in UNITI-2. Diese Verbesserungen wurden im Allgemeinen im Vergleich zu Placebo in der IM-UNITI-Studie bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten bis einschließlich Woche 44 besser aufrechterhalten. Die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde während der Verlängerung der Studie bis einschließlich Woche 252 generell aufrechterhalten.

Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht (Mayo-Score 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥ 2). Das klinische Entwicklungsprogramm bestand aus einer intravenösen Induktionsstudie (UNIFI-I) mit einer Behandlungsdauer von bis zu 16 Wochen, gefolgt von einer 44-wöchigen subkutanen randomisierten Studie zu Erhaltungstherapie (UNIFI-M, randomized withdrawal maintenance study) mit einer Behandlungsdauer von mindestens 52 Wochen.

Die für die Studien UNIFI-I und UNIFI-M vorgestellten Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der zentralen Überprüfung von Endoskopien.

In die Induktionsstudie (UNIFI-I) wurden 961 Patienten eingeschlossen. Der primäre Endpunkt der Induktionsstudie war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 8. Die Patienten erhielten in Woche 0 randomisiert eine einmalige intravenöse Gabe entweder entsprechend der empfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosis von etwa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2), einer Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder Placebo.

Begleittherapien mit oralen Corticosteroiden, Immunmodulatoren und Aminosalicylaten waren erlaubt, und 90 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel. Bei den eingeschlossenen Patienten musste eine konventionelle Therapie (Corticosteroide oder Immunmodulatoren) oder mindestens ein Biologikum (TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab) versagt haben. Bei 49 % der Patienten hat eine konventionelle Therapie versagt (von denen 94 % Biologika-naiv waren), nicht hingegen ein Biologikum. Bei 51 % der Patienten hat eine Therapie mit einem Biologikum versagt oder diese wurde nicht vertragen. Bei etwa 50 % der Patienten hat mindestens eine vorherige Therapie mit einem TNFα-Antagonisten (davon 48 % primäre

Non-Responder) und bei 17 % mindestens eine vorherige Therapie mit einem TNFα-Antagonisten und Vedolizumab versagt.

In der UNIFI-I-Studie war ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe in klinischer Remission im Vergleich zu Placebo in Woche 8 (Tabelle 7). Bereits in Woche 2, dem frühesten geplanten Studienbesuch, und bei jedem weiteren Besuch hatte ein größerer Anteil der mit Ustekinumab behandelten Patienten keine rektale Blutung oder erreichte eine normale Stuhlfrequenz im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Signifikante Unterschiede im partiellen Mayo-Score und in der symptomatischen Remission wurden bereits in Woche 2 zwischen Ustekinumab und Placebo beobachtet.

Die Wirksamkeit war in der auf dem Körpergewicht basierenden Dosisgruppe (6 mg/kg) höher als in der 130 mg Fixdosisgruppe in ausgewählten Endpunkten. Daher ist die auf dem Körpergewicht basierende Dosierung die empfohlene intravenöse Induktionsdosis.

Tabelle 7: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der UNIFI-I-Studie (Woche 8)

£ Infusionsdosis von Ustekinumab unter Verwendung des in Tabelle 1 angegebenen gewichtsbasierten Dosierungsschemas.

* Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤ 2 Punkte, ohne individuellen Subscore > 1.

§ Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im Mayo-Score um ≥ 30 % und

≥ 3 Punkte, entweder mit einer Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im rektalen Blutungs-Subscore ≥ 1 oder einem rektalen Blutungs-Subscore von 0 oder 1.

¥ Ein TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab.

† Mukosaheilung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1.

‡ Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler Blutungs-Subscore von 0.

⸸ Kombinierte symptomatische Remission und Mukosaheilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, ein rektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1.

a p < 0,001

b Nominell signifikant (p < 0,001)

c Nominell signifikant (p < 0,05)

In der UNIFI-M-Studie wurden 523 Patienten evaluiert, die klinisches Ansprechen mit einer einmaligen intravenösen Gabe von Ustekinumab in der UNIFI-I-Studie erreichten. Die Patienten wurden randomisiert, um eine subkutane Erhaltungstherapie von entweder 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo für 44 Wochen zu erhalten (für die

empfohlene Erhaltungsdosierung siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der STELARA Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze oder der Fachinformation der Injektionslösung in einem Fertigpen).

Signifikant größere Anteile der Patienten waren in klinischer Remission in beiden mit Ustekinumab behandelten Gruppen im Vergleich zur Placebo-Gruppe in Woche 44 (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der UNIFI-M-Studie (Woche 44; 52 Wochen ab Beginn der Induktionstherapie)

* Nach Ansprechen auf Ustekinumab (intravenöse Gabe).

** Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤ 2 Punkte, ohne individuellen Subscore > 1.

§ Klinisches Ansprechen ist definiert als ein Rückgang gegenüber dem Ausgangswert im Mayo-Score um ≥ 30 % und

≥ 3 Punkte, entweder mit einer Abnahme gegenüber dem Ausgangwert im rektalen Blutungs-Subscore ≥ 1 oder einem rektalen Blutungs-Subscore von 0 oder 1.

¥ Ein TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab.

† Mukosaheilung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1.

£ Erhaltung der klinischen Remission bis Woche 44 ist definiert als klinische Remission bis Woche 44 bei Patienten, die bereits zu Beginn der Erhaltungstherapie in klinischer Remission waren.

€ Die corticosteroidfreie klinische Remission ist definiert als Patienten in klinischer Remission, die nicht mit Corticosteroiden in Woche 44 behandelt wurden.

ǁ Dauerhafte Remission ist definiert als partielle Mayo-Remission bei ≥ 80 % aller Besuche vor Woche 44 und in

partieller Mayo-Remission beim letzten Besuch (Woche 44).

‡ Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler Blutungs-Subscore von 0.

⸸ Kombinierte symptomatische Remission und Mukosaheilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, ein rektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1.

a p < 0,001

b p < 0,05

c Nominell signifikant (p < 0,001)

d Nominell signifikant (p < 0,05)

e Nicht statistisch signifikant

Der positive Effekt von Ustekinumab auf das klinische Ansprechen, die Mukosaheilung und die klinische Remission wurde in der Induktions- und in der Erhaltungsphase sowohl bei Patienten beobachtet, bei denen eine konventionelle Therapie, nicht hingegen ein Biologikum, versagt hat, als auch bei Patienten, bei denen mindestens eine frühere Therapie mit TNFα-Antagonisten und/oder Vedolizumab versagt hat, einschließlich primärer Non-Responder auf eine Therapie mit

TNFα-Antagonisten. Ein positiver Effekt wurde auch in der Induktionstherapie bei Patienten beobachtet, bei denen mindestens eine vorherige Therapie mit TNFα-Antagonisten und Vedolizumab versagt hat, jedoch war die Anzahl der Patienten in dieser Untergruppe zu gering, um endgültige Rückschlüsse auf die positive Wirkung in dieser Gruppe während der Erhaltungstherapie zu ziehen.

Woche 16 Responder auf Ustekinumab-Induktionsdosis

Die mit Ustekinumab behandelten Patienten, die in Woche 8 der UNIFI-I-Studie kein Ansprechen gezeigt haben, erhielten in Woche 8 eine Gabe von Ustekinumab 90 mg subkutan (36 % der Patienten). Von diesen erreichten 9 % der Patienten, die initial auf die empfohlene Induktionsdosis randomisiert wurden, eine klinische Remission und 58 % ein klinisches Ansprechen in Woche 16.

Die Patienten, die zwar in Woche 8 der UNIFI-I-Studie auf die Ustekinumab-Induktionsdosis nicht klinisch angesprochen haben, aber in Woche 16 (157 Patienten) ein klinisches Ansprechen zeigten, wurden in den nicht-randomisierten Teil der UNIFI-M-Studie aufgenommen und erhielten weiterhin alle 8 Wochen eine Erhaltungsdosierung; unter diesen Patienten konnte eine Mehrheit (62 %) das Ansprechen aufrechterhalten und 30 % erreichten eine Remission in Woche 44.

Studienverlängerung

In der UNIFI-Studie konnten Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 400 Patienten, die an der Studienverlängerung teilnahmen und mit Ustekinumab alle 12 oder 8 Wochen behandelt wurden, wurde die symptomatische Remission im Allgemeinen bis Woche 200 aufrechterhalten, und zwar sowohl bei Patienten, bei denen eine konventionelle Therapie (nicht hingegen ein Biologikum) versagt hatte, als auch bei Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hatte,

einschließlich der Patienten, bei denen sowohl die Therapie mit Anti-TNF als auch mit Vedolizumab versagt hatte. Bei den Patienten, die vier Jahre mit Ustekinumab behandelt und anhand des vollständigen Mayo-Scores in der 200. Erhaltungswoche bewertet wurden, hielten 74,2 % (69/93) die Mukosaheilung und 68,3 % (41/60) die klinische Remission aufrecht.

Die Sicherheitsanalyse umfasste 457 Patienten (1 289,9 Patientenbeobachtungsjahre), die bis zu 220 Wochen nachbeobachtet wurden, und zeigte ein Sicherheitsprofil zwischen Woche 44 und 220, das mit dem bis zu Woche 44 beobachteten vergleichbar war.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 4 Jahren Behandlung bei Patienten mit Colitis ulcerosa festgestellt.

Endoskopische Normalisierung

Die endoskopische Normalisierung wurde als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 definiert und wurde bereits in Woche 8 der UNIFI-I-Studie beobachtet. In Woche 44 der UNIFI-M-Studie wurde sie bei 24 % und 29 % der mit Ustekinumab alle 12 bzw. 8 Wochen behandelten Patienten erreicht, verglichen mit 18 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Histologische & Histo-Endoskopische Mukosaheilung

Die histologische Heilung (definiert als neutrophile Infiltration in < 5 % der Krypten, keine Kryptenzerstörung und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsinfiltrate) wurde in Woche 8 der UNIFI-I-Studie und Woche 44 der UNIFI-M-Studie bewertet. In Woche 8, nach einer einmaligen intravenösen Induktionsdosis, erreichten signifikant größere Anteile der Patienten in der empfohlenen Dosisgruppe eine histologische Heilung (36 %) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe

(22 %). In Woche 44 wurde die Erhaltung dieses Effekts bei signifikant mehr Patienten in der histologischen Heilung in den Ustekinumab-Gruppen alle 12 Wochen (54 %) und alle 8 Wochen (59 %) im Vergleich zu Placebo (33 %) beobachtet.

Ein kombinierter Endpunkt der histo-endoskopischen Mukosaheilung, definiert als Patienten mit Mukosaheilung und histologischer Heilung, wurde in Woche 8 der UNIFI-I-Studie und Woche 44 der UNIFI-M-Studie bewertet. Patienten, die mit Ustekinumab in der empfohlenen Dosis behandelt wurden, zeigten signifikante Verbesserungen hinsichtlich des Endpunktes der histo-endoskopischen Mukosaheilung in Woche 8 in der Ustekinumab-Gruppe (18 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe

(9 %). In Woche 44 wurde die Erhaltung dieses Effekts bei signifikant mehr Patienten mit histo-endoskopischer Mukosaheilung in den Ustekinumab-Gruppen alle 12 Wochen (39 %) und alle 8 Wochen (46 %) im Vergleich zu Placebo (24 %) beobachtet.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire

(IBDQ) und den Fragebögen SF-36 und EuroQoL-5D (EQ-5D) beurteilt.

In Woche 8 der UNIFI-I-Studie zeigten Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden, signifikant größere und klinisch bedeutsamere Verbesserungen in dem IBDQ-Gesamtergebnis, EQ-5D und

EQ-5D VAS sowie dem SF-36 Mental Component Summary Score und dem SF-36 Physical Component Summary Score im Vergleich zu Placebo. Diese Verbesserungen wurden bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten in der UNIFI-M-Studie bis Woche 44 erhalten. Die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen mit dem IBDQ und dem SF-36, blieb im Allgemeinen während der Verlängerung bis Woche 200 erhalten.

Die Patienten, die Ustekinumab erhielten, verglichen mit Placebo, erfuhren signifikant mehr Verbesserungen in der Arbeitsproduktivität beurteilt durch eine stärkere Verringerung der allgemeinen Arbeitsbeeinträchtigung und der Aktivitätsbeeinträchtigung, bewertet anhand des

WPAI-GH-Fragebogens.

Krankenhausaufenthalte und mit Colitis ulcerosa assoziierte Operationen

Bis Woche 8 der UNIFI-I-Studie waren die Anteile der Patienten mit Colitis ulcerosa-krankheitsassoziierten Krankenhausaufenthalten in der empfohlenen Dosisgruppe von Ustekinumab

(1,6 %, 5/322) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (4,4 %, 14/319) signifikant niedriger, und kein Patient, der Ustekinumab in der empfohlenen Induktionsdosis erhielt, wurde einer im Zusammenhang mit der Colitis ulcerosa Erkrankung stehenden Operation unterzogen, verglichen mit 0,6 % (2/319) der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Bis Woche 44 wurde in der UNIFI-M-Studie ein signifikant geringerer Anteil von Colitis ulcerosa-assoziierten Krankenhausaufenthalten bei Patienten in der kombinierten Ustekinumab-Gruppe (2,0 %, 7/348) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (5,7 %, 10/175) beobachtet. Ein zahlenmäßig geringerer Anteil von Patienten in der Ustekinumab-Gruppe (0,6 %, 2/348) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (1,7 %, 3/175) wurde bis Woche 44 einer im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa Erkrankung stehenden Operation unterzogen.

Immunogenität

Während der Behandlung mit Ustekinumab können sich Antikörper gegen Ustekinumab entwickeln, die meist neutralisierend wirken. Die Bildung von Antikörpern gegen Ustekinumab ist bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa mit einer erhöhten Clearance von Ustekinumab assoziiert. Es wurde keine verminderte Wirksamkeit beobachtet. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen Ustekinumab und dem Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle festgestellt.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in einer multizentrischen Phase-3-Studie (UNITI-Jr) bei 101 Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn (definiert als Paediatric Crohn's Disease Activity Index [PCDAI]-Score > 30) über einen Behandlungszeitraum von

48 Wochen (8 Wochen Induktions- und 40 Wochen Erhaltungsbehandlung) beurteilt. In die Studie wurden 2 Patienten im Alter zwischen 2 und 5 Jahren und 18 Patienten im Alter zwischen 6 und 11 Jahren aufgenommen; 29 Patienten wogen weniger als 40 kg, darunter 11 Patienten mit einem

Körpergewicht unter 30 kg. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten entweder unzureichend auf eine vorangegangene konventionelle Therapie oder ein Biologikum zur Behandlung des Morbus Crohn angesprochen oder wiesen eine Unverträglichkeit auf. Die Studie umfasste eine Open-Label Induktionsbehandlung mit einer intravenösen Ustekinumab-Einzeldosis von etwa 6 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) oder 250 mg/m² (Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg, basierend auf der BSA) (siehe Abschnitt 4.2), gefolgt von einem randomisierten doppelblinden subkutanen Erhaltungsschema mit 90 mg Ustekinumab (Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) oder 60 mg/m² (Patienten mit einem Körpergewicht unter

40 kg, basierend auf der BSA) (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation für die

STELARA Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze), das entweder alle 8 oder alle 12 Wochen angewendet wurde.

Wirksamkeitsergebnisse

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Induktionswoche 8 (definiert als PCDAI-Score ≤ 10). Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission erreichten, betrug 46,5 % (47/101) und ist vergleichbar mit dem Anteil, der in den Phase-3-Studien zu Ustekinumab bei Erwachsenen beobachtet wurde.

Ein klinisches Ansprechen wurde bereits in Woche 3 beobachtet. Der Anteil der Patienten, die in Woche 8 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als eine Verringerung des PCDAI-Scores um

• 12,5 Punkte gegenüber dem Ausgangswert bei einem PCDAI-Gesamtscore von maximal 30), betrug 84,2 % (85/101).

Von den 101 Patienten, die eine intravenöse Induktionstherapie erhielten, wurden 97 (96,0 %) in die Erhaltungsphase aufgenommen und 85 davon sprachen auf die Induktionstherapie an.

In Tabelle 9 sind die Analysen bezüglich der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 44 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 44

* Klinische Remission ist definiert als PCDAI-Score ≤ 10 Punkte.

§ Corticosteroidfreie Remission ist definiert als PCDAI-Score ≤ 10 Punkte und keine Anwendung von Corticosteroiden über einen Zeitraum von mindestens 90 Tagen vor Erhaltungswoche 44.

† Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des PCDAI-Scores ≥ 12,5 Punkte gegenüber dem Ausgangswert bei einem PCDAI-Gesamtscore von maximal 30.

£ Endoskopisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des SES-CD-Scores ≥ 50 % oder des SES-CD-Scores

≤ 2 bei Patienten mit einem SES-CD-Score ≥ 3 zum Ausgangszeitpunkt.

Anpassung der Dosierungsfrequenz

Die Patienten, die die Erhaltungstherapie erhalten haben und basierend auf dem PCDAI-Score einen Verlust des Ansprechens aufwiesen, waren für eine Dosisanpassung geeignet. Die Patienten wurden entweder von der Behandlung alle 12 Wochen auf alle 8 Wochen umgestellt oder blieben auf der Behandlung alle 8 Wochen (Scheinanpassung). Zwei Patienten wurden auf ein kürzeres Dosierungsintervall eingestellt. Bei diesen Patienten wurde 8 Wochen nach der Dosisanpassung bei 100 % (2/2) der Patienten eine klinische Remission erreicht.

Patienten unter beiden Therapieschemata (Behandlung alle 12 Wochen oder alle 8 Wochen), die bis Woche 8 der Erhaltungstherapie nicht ansprachen oder einen Verlust des Ansprechens und einen niedrigen Ustekinumab-Spiegel (Steady-State-Ustekinumab-Talspiegel nach 8 Wochen < 1,4 µg/ml) aufwiesen, konnten an einer optionalen Substudie zur Expositionsoptimierung teilnehmen. Dabei handelte es sich um eine Open-Label Substudie mit einer Dauer von mindestens 16 Wochen mit einer subkutanen Erhaltungstherapie mit 90 mg Ustekinumab bzw. 60 mg/m² (basierend auf der BSA) alle 4 Wochen. In diese Substudie wurden insgesamt 26 Patienten aufgenommen. Von diesen teilnehmenden Patienten wurden 11 (42,3 %) von einer Dosierung alle 12 Wochen auf eine alle

4 Wochen und 15 (57,7 %) von einer Dosierung alle 8 Wochen auf eine alle 4 Wochen umgestellt. Nach 16 Wochen und einer Anpassung der Dosierungsfrequenz zeigten 95,0 % (19/20) der auswertbaren Patienten ein klinisches Ansprechen und 50,0 % (10/20) waren in klinischer Remission.

Das Sicherheitsprofil des Induktionsdosisschemas und der beiden Erhaltungsdosisschemata bei Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren ist mit dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündungsmarker in Serum und Fäzes

Die mittlere Veränderung (Standardabweichung) gegenüber dem Ausgangswert betrug in Erhaltungswoche 44 bei den Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP) und fäkalem Calprotectin -6,65 (18,609) mg/l bzw. –716,9 (2 597,66) mg/kg.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Bei den IMPACT-III-Scores insgesamt und bei allen Unterkategorien (Darmbeschwerden, ermüdungsbedingte systemische Symptome und Wohlbefinden) zeigten sich nach 52 Wochen klinisch bedeutsame Verbesserungen.

Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in einer multizentrischen Phase-3-Studie (UNIFI Jr) bei 112 Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa beurteilt. Die Krankheitsbeurteilung war zur Baseline (Woche 0) definiert als Mayo-Score 6 bis 12, einschließlich eines Endoskopie-Subscores ≥ 2, bestimmt durch zentrale Befundung des Endoskopie-Videos.

In die Studie wurden 3 Patienten im Alter zwischen 2 und 5 Jahren und 27 Patienten im Alter zwischen 6 und 11 Jahren aufgenommen; 34 Patienten wogen weniger als 40 kg, darunter 16 Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten unzureichend auf eine biologische Therapie, Corticosteroide oder Immunmodulatoren angesprochen. Die Studie umfasste eine Open-Label Induktionsbehandlung mit einer intravenösen Ustekinumab-Einzeldosis von etwa 6 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) oder

250 mg/m² (Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg, basierend auf der BSA) (siehe Abschnitt 4.2), gefolgt von einem randomisierten doppelblinden subkutanen Erhaltungsschema mit 90 mg Ustekinumab (Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) oder 60 mg/m² (Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg, basierend auf der BSA) (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation für die STELARA Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze), das entweder alle 8 oder alle 12 Wochen angewendet wurde.

Wirksamkeitsergebnisse

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Induktionswoche 8 (definiert durch Mayo-Subscores als ein Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, ein rektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1, ohne Anzeichen von Friabilität in der Endoskopie und ohne Anstieg des Stuhlfrequenz-Subscores gegenüber dem Ausgangswert unter Induktionstherapie). Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission erreichten, betrug 25,0 % (28/112) und ist vergleichbar mit dem Anteil, der in den Phase-3-Studien zu Ustekinumab bei Erwachsenen beobachtet wurde.

In Induktionswoche 8 wurde bei 29,4 % der Patienten (20/68) die auf eine konventionelle Therapie (ohne Biologika) unzureichend angesprochen haben eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 18,2 % der Patienten (8/44) mit Therapieversagen auf Biologika. 54 (48,2 %) von 112 Patienten erreichten eine symptomatische Remission (definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler Blutungs-Subscore von 0, wobei sich der Stuhlfrequenz-Subscore gegenüber dem Ausgangswert unter Induktionstherapie nicht erhöht hatte).

Der Anteil der Patienten, die in Induktionswoche 8 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im modifizierten Mayo-Score um ≥ 30 % und

≥ 2 Punkte, entweder mit einer Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im rektalen Blutungs-Subscore ≥ 1 oder einem rektalen Blutungs-Subscore von 0 oder 1), betrug 67,0 % (75/112).

Von den 112 Patienten, die eine intravenöse Induktionstherapie erhielten, wurden 97 % (109/112) in die Erhaltungsphase aufgenommen und 79 davon sprachen auf die Induktionstherapie an.

In Tabelle 10 sind die Analysen bezüglich der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 44 dargestellt.

Tabelle 10: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 44

† Klinische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, ein rektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1, ohne Anzeichen von Friabilität in der Endoskopie und ohne Anstieg des Stuhlfrequenz-Subscores gegenüber dem Ausgangswert unter Induktionstherapie.

** Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler

Blutungs-Subscore von 0, ohne Anstieg des Stuhlfrequenz-Subscores gegenüber dem Ausgangswert unter Induktionstherapie.

§ Corticosteroidfreie klinische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, ein rektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1, ohne Anzeichen von Friabilität in der Endoskopie und ohne Anstieg des Stuhlfrequenz-Subscores gegenüber dem Ausgangswert unter Induktionstherapie; und keine Anwendung von Corticosteroiden über einen Zeitraum von mindestens 90 Tagen vor Erhaltungswoche 44.

£ Endoskopische Verbesserung ist definiert als Mayo-Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 ohne Anzeichen von Friabilität in der Endoskopie.

⸸ Histologische-endoskopische mukosale Verbesserung basierend auf dem Geboes-Score (GS) ist definiert als Erreichen

einer Kombination aus histologischer Verbesserung (neutrophile Infiltration in < 5 % der Krypten, keine Kryptenzerstörung und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsinfiltrate gemäß dem Geboes-Einstufungssystem) und endoskopischer Verbesserung (ein Mayo-Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 ohne Anzeichen von Friabilität in der Endoskopie).

Anpassung der Dosierungsfrequenz

Patienten, die in die Erhaltungsphase aufgenommen wurden, basierend auf dem partiellen Mayo-Score einen Verlust des Ansprechens aufwiesen und eine normale Ustekinumab-Exposition hatten, waren für eine Dosisanpassung geeignet. Die Patienten wurden entweder von der Behandlung alle 12 Wochen auf alle 8 Wochen umgestellt (5/40) oder blieben auf der Behandlung alle 8 Wochen (Scheinanpassung) (2/39). Bei diesen Patienten mit Dosisanpassung wurde bei 28,6 % (2/7) in Erhaltungswoche 44 eine klinische Remission erreicht.

Patienten unter beiden Therapieschemata (Behandlung alle 12 Wochen oder alle 8 Wochen), die bis Woche 8 der Erhaltungstherapie nicht ansprachen oder einen Verlust des Ansprechens und einen niedrigen Ustekinumab-Spiegel (Steady-State-Ustekinumab-Talspiegel nach 8 Wochen < 1,4 µg/ml) aufwiesen, konnten in eine optionale Substudie zur Expositionsoptimierung aufgenommen werden. Dabei handelte es sich um eine Open-Label Substudie mit einer Dauer von mindestens 16 Wochen mit einer subkutanen Erhaltungstherapie mit 90 mg Ustekinumab bzw. 60 mg/m² (basierend auf der BSA) alle 4 Wochen. In diese Substudie wurden insgesamt 22 Patienten aufgenommen und 21 wurden behandelt. Von diesen teilnehmenden Patienten wurden 13 (59,1 %) von einer Dosierung alle

12 Wochen auf eine Dosierung alle 4 Wochen und 9 (40,9 %) von einer Dosierung alle 8 Wochen auf eine Dosierung alle 4 Wochen umgestellt. SechzehnWochen nach der Anpassung der Dosierungsfrequenz zeigten 84,6 % (11/13) der auswertbaren Patienten ein klinisches Ansprechen basierend auf dem partiellen Mayo-Score, und 56,3 % (9/16) waren in klinischer Remission basierend auf dem PUCAI-Score.

Das Sicherheitsprofil des Induktionsdosisschemas und der beiden Erhaltungsdosisschemata bei Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren ist mit dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündungsmarker in Serum und Fäzes

Von den 26 Patienten mit erhöhten C-reaktiven Protein (CRP)-Ausgangswerten wiesen 3 (21,4 %) der 14 Patienten in der Gruppe mit Behandlung alle 12 Wochen und 9 (75,0 %) der 12 Patienten in der Gruppe mit Behandlung alle 8 Wochen in Erhaltungswoche 44 normalisierte CRP-Werte auf.

Von den 63 Patienten, die auf die Induktionstherapie ansprachen und abnormale Calprotectin-Ausgangswerte in den Fäzes aufwiesen, hatten 8 (25,0 %) der 32 Patienten in der Gruppe mit Behandlung alle 12 Wochen und 16 (51,6 %) der 31 Patienten in der Gruppe mit Behandlung alle 8 Wochen in Erhaltungswoche 44 normalisierte Calprotectinwerte in den Fäzes.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Bei Patienten ab 10 Jahren, bei denen der IMPACT-III-Score bestimmt wurde, zeigten sich nach

44 Wochen klinisch bedeutsame Verbesserungen sowohl bei den Scores insgesamt als auch bei allen Unterkategorien (einschließlich Darmbeschwerden, systemischer Symptome, emotionaler Funktion, sozialer Funktion und Körperbild sowie Tests und Behandlung).

Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug die mediane Spitzenkonzentration von Ustekinumab im Serum, beobachtet eine Stunde nach Infusion, 126,1 µg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn und 127,0 µg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Verteilung

Das mediane Verteilungsvolumen lag in der terminalen Phase (Vz) nach einer einzelnen intravenösen Gabe bei Patienten mit Psoriasis zwischen 57 und 83 ml/kg.

Biotransformation

Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt. Elimination

Die mediane systemische Clearance (CL) lag nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung an Patienten mit Psoriasis zwischen 1,99 und 2,34 ml/Tag/kg. Die mediane Halbwertszeit (t1/2) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis und/oder psoriatischer Arthritis ungefähr 3 Wochen und bewegte sich in allen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Arthritis zwischen 15 und 32 Tagen.

Dosislinearität

Die systemische Verfügbarkeit von Ustekinumab (Cmax und AUC) erhöhte sich ungefähr dosisproportional nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung von Dosen zwischen 0,09 mg/kg und 4,5 mg/kg.

Besondere Patientengruppen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung vor.

Es wurden keine spezifischen Studien mit intravenösem Ustekinumab mit älteren Patienten durchgeführt.

Bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde die Variabilität der Clearance von Ustekinumab durch Körpergewicht, Serumkonzentration von Albumin, Geschlecht, und Antikörperstatus gegenüber Ustekinumab beeinflusst; dabei war das Körpergewicht die wichtigste Kovariable, die das Verteilungsvolumen beeinflusste. Zusätzlich wurde die Clearance bei Morbus Crohn durch C-reaktives Protein, den TNFα-Antagonisten-Versagerstatus und ethnische Zugehörigkeit (asiatisch versus nicht-asiatisch) beeinflusst. Der Einfluss dieser Kovariablen lag innerhalb von

± 20 % des typischen oder Referenzwertes des jeweiligen PK-Parameters, so dass eine Dosisanpassung für diese Kovariablen nicht gerechtfertigt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren hatte keinen signifikanten Effekt auf die Disposition von Ustekinumab.

Regulierung von CYP450-Enzymen

Die Auswirkungen von IL-12 oder IL-23 auf die Regulierung von CYP450-Enzymen wurden in einer In-vitro-Studie an humanen Hepatozyten untersucht. Sie zeigte, dass IL-12 und/oder IL-23 bei Konzentrationen von 10 ng/ml die humanen CYP450-Enzymaktivitäten (von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, oder 3A4) nicht ändern (siehe Abschnitt 4.5).

In einer Open-Label Phase-1-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (Studie CNTO1275CRD1003) wurde der Effekt von Ustekinumab auf die Aktivitäten von Cytochrom-P450-Enzymen nach der Induktions- und Erhaltungsdosierung bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (n = 18) untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition gegenüber Koffein (CYP1A2-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat), Omeprazol (CYP2C19-Substrat), Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) oder Midazolam (CYP3A-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von Ustekinumab in der zugelassenen empfohlenen Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die Ustekinumab-Serumkonzentrationen bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ab 2 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg waren insgesamt mit denen erwachsener Patienten vergleichbar.

EDTA Binatrium Salz Dihydrat Histidin

Histidinmonohydrochlorid-Monohydrat Methionin

Polysorbat 80 (E 433) Saccharose

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. STELARA darf nur mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung

verdünnt werden. STELARA soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dasselbe intravenöse Schlauchsystem gegeben werden.

3 Jahre.

Nicht einfrieren.

Es wurde eine chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch von 8 Stunden bei 15 °C - 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht und wenn die Verdünnungsmethode das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht ausschließt, sollte das Produkt sofort angewendet werden. Wenn es nicht sofort angewendet wird, liegen Aufbewahrungszeit und Bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

26 ml Lösung in einer 30–ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, die mit einem beschichteten Butylgummistopfen verschlossen ist. STELARA ist in einer Packung mit 1 Durchstechflasche erhältlich.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüft werden. Die Lösung ist klar, farblos bis hellgelb. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder Schwebstoffe aufweist.

Verdünnung

STELARA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen verdünnt und zubereitet werden.

1. Für Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens

   40 kg: Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten STELARA-Durchstechflaschen auf Basis des Körpergewichts des Patienten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1 und Tabelle 3); oder für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 40 kg: Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf Basis der Körperoberfläche (BSA) des Patienten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2). Jede 26-ml-Durchstechflasche STELARA enthält 130 mg Ustekinumab.

2. Entnehmen Sie dem 250-ml-Infusionsbeutel ein Volumen der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung, das dem hinzuzufügenden Volumen von STELARA entspricht und verwerfen Sie es danach (verwerfen Sie 26 ml Natriumchloridlösung für jede benötigte STELARA-Durchstechflasche; bei 2 Durchstechflaschen verwerfen Sie 52 ml, bei

   3 Durchstechflaschen 78 ml und bei 4 Durchstechflaschen 104 ml).

3. Entnehmen Sie aus jeder benötigten Durchstechflasche 26 ml STELARA und geben Sie es dem 250-ml-Infusionsbeutel hinzu. Das endgültige Volumen im Infusionsbeutel soll 250 ml betragen. Vorsichtig mischen.

4. Bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa und einem Körpergewicht unter 40 kg basiert die Dosis auf der BSA des Patienten als intravenöse (i.v.) Einzeldosis von STELARA. Entnehmen Sie aus dem 100-ml-Infusionsbeutel ein Volumen der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung, das dem zuzugebenden Volumen von STELARA entspricht, und verwerfen Sie dieses Volumen danach. Entnehmen Sie das benötigte Volumen von STELARA aus jeder benötigten Durchstechflasche und geben Sie es in den 100-ml-Infusionsbeutel. Das Endvolumen im Infusionsbeutel soll 100 ml betragen. Vorsichtig mischen.

5. Prüfen Sie die verdünnte Lösung vor der Gabe visuell. Verwenden Sie sie nicht, wenn sie opake Partikel, Verfärbungen oder Schwebstoffe aufweist.

6. Verabreichen Sie die Infusionslösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde. Nach Verdünnung im Infusionsbeutel soll die Infusion innerhalb von 8 Stunden abgeschlossen sein.

7. Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, nicht pyrogenen In-line-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengröße 0,2 Mikrometer).

8. Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.