Emblaveo® 1,5 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Beta-Lactam-Antibiotika, Monobactame ATC-Code: J01DF51

Wirkmechanismus

Aztreonam inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an

Penicillin-bindende Proteine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Aztreonam ist im Allgemeinen stabil gegenüber der Hydrolyse durch Enzyme der Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen).

Avibactam ist ein Nicht-Beta-Lactam/ Beta-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit dem Enzym wirkt, das hydrolysestabil ist. Avibactam inhibiert sowohl ß-Lactamasen der Ambler-Klassen A und C und einige Enzyme der Klasse D, einschließlich der Extended-Spectrum-ß-Lactamasen (ESBLs), Klebsiella pneumoniae-Carbapenemase (KPC) und OXA-48-Carbapenemasen, als auch AmpC-Enzyme. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B und kann nicht viele Enzyme der Klasse D inhibieren.

Resistenz

Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die Aztreonam/ Avibactam potenziell beeinträchtigen könnten, zählen Beta-Lactamase-Enzyme, die refraktär gegenüber der Inhibition durch Avibactam sind und Aztreonam hydrolysieren können, mutante oder erworbene PBPs, eine herabgesetzte Permeabilität der äußeren Membran gegenüber beiden Wirkstoffen sowie ein aktiver Efflux beider Wirkstoffe.

Antibakterielle Wirkung in Kombination mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen

In in-vitro-Arzneimittel-Kombinationsstudien wurde weder eine Synergie noch ein Antagonismus zwischen Aztreonam/ Avibactam und Amikacin, Ciprofloxacin, Colistin, Daptomycin, Gentamicin, Levofloxacin, Linezolid, Metronidazol, Tigecyclin, Tobramycin und Vancomycin gezeigt.

Grenzwerte zur Empfindlichkeitstestung

Die MHK (minimalen Hemmkonzentration)- Werte als Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Aztreonam/ Avibactam festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Aztreonam gegenüber spezifischen Erregern am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert, die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Aztreonam/ Avibactam liegt, bezogen auf das Dosierungsintervall (%fT > MHK von Aztreonam/ Avibactam). Für Avibactam ist der pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD)-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentration überschreitet, bezogen auf das Dosierungsintervall (%fT > CT).

Antibakterielle Wirkung gegen spezifische Pathogene

In-Vitro-Studien lassen darauf schließen, dass die folgenden Erreger bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Aztreonam/ Avibactam sein könnten:

Aerobe Gram-negative Erreger

• Citrobacter freundii-Komplex

• Citrobacter koseri

• Escherichia coli

• Enterobacter cloacae-Komplex

• Klebsiella aerogenes

• Klebsiella pneumoniae

• Klebsiella oxytoca

• Morganella morganii

• Proteus mirabilis

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Raoultella ornithinolytica

• Serratia spp.

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

• Stenotrophomonas maltophilia

  In-vitro-Studien zeigen, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Aztreonam/ Avibactam sind:

• Acinetobacter spp.

• Aerobe Gram-positive Erreger

• Anaerobier Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Emblaveo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Bakterien bei Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Allgemeine Einleitung

Nach mehrfachen 3-stündigen Infusionen von 1,5 g Aztreonam/0,5 g Avibactam alle 6 Stunden bei Phase 3-Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 127) betrugen der geometrische Mittelwert (CK%) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax,ss) von Aztreonam und Avibactam im Steady State und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden (AUC24,ss) 54,2 mg/l (40,8) und 11,0 mg/l (44,9) bzw. 833 mg*h/l (45,8) und 161 mg*h/l (47,5). Die pharmakokinetischen Parameter von Aztreonam und Avibactam nach kombinierter Anwendung einer Einzeldosis sowie nach mehreren Dosen Aztreonam/ Avibactam waren ähnlich denen, die bei alleiniger Verabreichung von Aztreonam und Avibactam festgestellt wurden.

Verteilung

Die humane Proteinbindung von Avibactam und Aztreonam ist unabhängig von der Konzentration und gering (ca. 8 % bzw. 38 %). Die Verteilungsvolumina von Aztreonam und Avibactam im Steady State waren ähnlich und betrugen nach Mehrfachdosierung von 1,5 g/0,5 g Aztreonam/ Avibactam als 3-stündige Infusion alle 6 Stunden ca. 20 l bzw. 24 l bei Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen.

Aztreonam überwindet die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Der Übertritt von Aztreonam in den Flüssigkeitsfilm des Lungenepithels (epithelial lining fluid, ELF) wurde nicht klinisch untersucht; ein mittleres Verhältnis der Konzentration im Bronchialsekret gegenüber der Konzentration im Serum von 21 % gegenüber 60 % wurde bei intubierten Patienten 2 bis 8 Stunden nach einer einzelnen intravenösen Dosis Aztreonam von 2 g berichtet.

Avibactam tritt in Konzentrationen in den humanen bronchialen ELF über, die ca. 30 % derer im Plasma entsprechen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich. Avibactam tritt bei Hautinfektionen an der Infektionsstelle in das subkutane Gewebe über, wobei die Konzentrationen im Gewebe in etwa den freien Arzneimittelkonzentrationen im Plasma entsprechen.

Aztreonam überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig, was ohne Vorliegen einer Entzündung zu geringen Aztreonam-Konzentrationen im Liquor führt. Bei entzündeten Meningen sind die Konzentrationen im Liquor jedoch erhöht.

Biotransformation

Aztreonam wird in geringem Maße metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist inaktiv und wird durch Öffnung des Beta-Lactam-Ringes infolge von Hydrolyse gebildet. Wiederfindungsdaten zeigen, dass etwa 10 % der Dosis in Form dieses Metaboliten ausgeschieden werden. Es wurde kein Metabolismus von Avibactam in humanen Leberpräparationen beobachtet (Mikrosome und Hepatozyten).

Unverändertes Avibactam war die größte arzneimittelbezogene Komponente in humanem Plasma und Urin nach der Gabe von [¹⁴C]-Avibactam.

Elimination

Die terminalen Halbwertszeiten (t½) von Aztreonam und Avibactam betragen nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 bis 3 Stunden.

Aztreonam wird durch aktive tubuläre Sekretion und glomeruläre Filtration in den Urin ausgeschieden. Ca. 75 % bis 80 % einer intravenösen oder intramuskulären Dosis finden sich im Urin wieder. Die Komponenten mit Radioaktivität im Urin waren unverändertes Aztreonam (etwa 65 % innerhalb von

8 Stunden wiedergefunden), das inaktive Beta-Lactam-Ring-Hydrolyse-Produkt von Aztreonam (etwa 7 %) und unbekannte Metaboliten (etwa 3 %). Etwa 12 % des Aztreonams werden mit den Fäzes ausgeschieden.

Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca.

158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Der Prozentsatz von unverändertem, in den Urin ausgeschiedenem Arzneimittel war unabhängig von der verabreichten Dosis und machte 83,8 % bis 100 % der Avibactam-Dosis im Steady State aus.

Weniger als 0,25 % des Avibactams werden mit den Fäzes ausgeschieden. Linearität/Nicht-Linearität

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aztreonam und Avibactam sind innerhalb des untersuchten Dosisbereichs (1 500 mg bis 2 000 mg Aztreonam; 375 mg bis 600 mg Avibactam) nahezu linear. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 1 500 mg/500 mg Aztreonam/ Avibactam, angewendet alle 6 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, wurde keine nennenswerte Akkumulation von Aztreonam oder Avibactam beobachtet.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Die Elimination von Aztreonam und Avibactam ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung herabgesetzt. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (hier definiert als CrCl

> 80 ml/min) ist die Avibactam-AUC bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (hier definiert als CrCl 50 bis 79 ml/min), mittlerer Nierenfunktionsstörung (hier definiert als CrCl 30 bis

49 ml/min), schwerer Nierenfunktionsstörung (hier definiert als CrCl < 30 ml/min, ohne Dialysebedarf) bzw. terminaler Niereninsuffizienz im Durchschnitt 2,6-fach, 3,8-fach, 7-fach bzw. 19,5-fach erhöht. Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≤ 50 ml/min ist eine Dosisanpassung erforderlich, siehe Abschnitt 4.2.

Leberfunktionseinschränkung

Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung jeglichen Grades wurde nicht untersucht. Da Aztreonam und Avibactam offenbar keinen signifikanten hepatischen Metabolismus durchlaufen, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance beider Wirkstoffe durch eine Leberfunktionseinschränkung signifikant verändert wird.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit sowohl von Aztreonam als auch Avibactam ist bei älteren Patienten erhöht und die Plasma-Clearance erniedrigt. Diese Daten stimmen mit der altersbedingten Verringerung der renalen Clearance von Aztreonam und Avibactam überein.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Aztreonam/ Avibactam bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht

Die Pharmakokinetik von Aztreonam/ Avibactam wird durch Geschlecht oder ethnische Herkunft nicht signifikant beeinflusst. In einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Aztreonam/ Avibactam wurden bei erwachsenen Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) ≥ 30 kg/m² im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit einem BMI < 30 kg/m² keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Expositionen festgestellt.

Arginin

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Pulver

3 Jahre.

Nach Rekonstitution

Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte innerhalb von 30 Minuten für die Vorbereitung des Infusionsbeutels oder als Stammlösung für die geeignete ATM-AVI-Dosis für die intravenöse Infusion verwendet werden.

Nach Verdünnung

Infusionsbeutel

Bei Zubereitung der intravenösen Lösung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen, gefolgt von bis zu 12 Stunden bei bis zu 30 °C.

Bei Zubereitung der intravenösen Lösung mit Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei

2 °C – 8 °C nachgewiesen, gefolgt von bis zu 6 Stunden bei bis zu 30 °C.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Diese dürfen die oben angegebenen Werte nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

30-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I), verschlossen mit einem Stopfen (Chlorbutylgummi) und einer Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Kappe.

Das Arzneimittel ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Pulver muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das entstandene Konzentrat muss daraufhin unmittelbar vor der Anwendung verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose bis gelbe Lösung ohne sichtbare Partikel.

Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zu berücksichtigen. Die Dosen müssen in einem Infusionsbeutel mit geeigneter Größe zubereitet werden.

Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu überprüfen. Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.

Emblaveo (Aztreonam/ Avibactam) ist ein Kombinationsarzneimittel. Jede Durchstechflasche enthält 1,5 g Aztreonam und 0,5 g Avibactam in einem festen Mischungsverhältnis von 3:1.

Anweisungen für die Zubereitung von Dosen für Erwachsene in einem INFUSIONSBEUTEL:

HINWEIS: Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 1,5 – 40 mg/ml Aztreonam und 0,50 – 13,3 mg/ml Avibactam. Alle Berechnungen sollten vor Beginn dieser Schritte abgeschlossen sein.

1. Bereiten Sie die rekonstituierte Lösung (131,2 mg/ml Aztreonam und 43,7 mg/ml Avibactam) zu:

   1. Führen Sie die Kanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche ein und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.

   2. Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um eine klare, farblose bis gelbe Lösung ohne sichtbare Partikel zu erhalten.

2. Bereiten Sie die endgültige Infusionslösung zu (die Endkonzentration muss 1,5 – 40 mg/ml

Aztreonam und 0,50 – 13,3 mg/ml Avibactam betragen):

Infusionsbeutel: Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, der eines der folgenden Verdünnungsmittel enthält: Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung , Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Lösung.

Siehe Tabelle 4 unten.

Tabelle 4. Zubereitung von Emblaveo-Dosen für Erwachsene in einem INFUSIONSBEUTEL

1. Auf die Endkonzentration von 1,5 – 40 mg/ml Aztreonam verdünnen (Endkonzentration für Avibactam von 0,50 – 13,3 mg/ml), um eine gebrauchsfertige Zubereitung mit einer Stabilität von bis zu 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C zu erhalten, gefolgt von bis zu 12 Stunden bei bis zu 30 °C in Infusionsbeuteln, die Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Lösung enthalten.

2. Auf die Endkonzentration von 1,5 – 40 mg/ml Aztreonam verdünnen (Endkonzentration für Avibactam von 0,50 – 13,3 mg/ml), um eine gebrauchsfertige Zubereitung mit einer Stabilität von bis zu 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C zu erhalten, gefolgt von bis zu 6 Stunden bei bis zu 30 °C in Infusionsbeuteln, die Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.