Brinzolamid/Timolol AL 10 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfensuspension
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Brinzolamid/Timolol 10 mg/ml
Zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie den IOD nur unzureichend absenkt (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierung
Anwendung bei Erwachsenen einschließlich älteren Patienten
Die Dosierung von Brinzolamid/Timolol AL beträgt zweimal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack des betroffenen Auges oder der betroffenen Augen.
Durch Verschließen des Tränenkanals oder Schließen der Augenlider wird die systemische Aufnahme verringert. Dies kann zu verminderten systemischen Nebenwirkungen und erhöhter lokaler Wirksamkeit führen (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn eine Applikation vergessen wurde, sollte die Behandlung wie vorgesehen mit der nächsten Anwendung fortgesetzt werden. Die Dosierung von einem Tropfen zweimal täglich in das betroffene Auge oder die betroffenen Augen sollte nicht überschritten werden.
Wird die Behandlung von einem anderen topischen Antiglaukomatosum auf Brinzolamid/Timolol AL umgestellt, sollte das vorherige Arzneimittel abgesetzt und die Behandlung mit Brinzolamid/Timolol AL am folgenden Tag aufgenommen werden.
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brinzolamid/Timolol bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bis jetzt noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion
Zu Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 6 mg/ml oder Timolol 5 mg/ml Augentropfen sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt worden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sowie bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.
Brinzolamid/Timolol ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sowie bei Patienten mit hyperchlorämischer Azidose nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.3). Da Brinzolamid und sein Hauptmetabolit überwiegend über die Nieren ausgeschieden werden, ist Brinzolamid/Timolol AL bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Brinzolamid/Timolol AL sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion unter Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Zur Anwendung am Auge.
Die Patienten sollten angewiesen werden, die Flasche vor Gebrauch gut zu schütteln. Nach dem ersten Öffnen der Verschlusskappe ist der Anbruchschutzring lose und sollte vor der ersten Anwendung entfernt werden.
Um Kontaminationen von Tropferspitze und Suspension zu vermeiden, dürfen weder das Augenlid noch die Augenumgebung oder andere Oberflächen mit der Tropferspitze der Flasche in Berührung kommen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Flasche nach Gebrauch gut zu verschließen.
Wird mehr als ein topisches Ophthalmikum verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinanderliegen. Augensalben sollten zuletzt angewandt werden.
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Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
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Überempfindlichkeit gegen sonstige Betablocker,
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Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (siehe Abschnitt 4.4),
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reaktive Atemwegserkrankungen einschließlich bronchialen Asthmas und dessen Vorgeschichte oder schwere chronisch obstruktive Lungenkrankheit,
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Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block 2. oder 3. Grades, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert ist; Herzversagen oder kardiogener Schock,
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schwere allergische Rhinitis,
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hyperchlorämische Azidose (siehe Abschnitt 4.2),
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stark eingeschränkte Nierenfunktion.
Systemische Wirkungen
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Brinzolamid und Timolol werden systemisch aufgenommen. Aufgrund des enthaltenen Betablockers, Timolol, können die gleichen kardiovaskulären, pulmonären und sonstigen Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer ophthalmologischer Applikation ist geringer als bei systemischer Applikation. Zur Verminderung der systemischen Aufnahme siehe Abschnitt 4.2.
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Da Brinzolamid/Timolol systemisch aufgenommen wird, können bei Patienten, die Brinzolamid/Timolol AL erhalten, Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie sie für alle Sulfonamidderivate üblich sind.
Herzerkrankungen
Die Therapie mit Betablockern sollte bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. koronare Herzerkrankung, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotonie kritisch beurteilt und eine Therapie mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf die klinischen Zeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen beobachtet sowie auf Nebenwirkungen kontrolliert werden.
Aufgrund der negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit Herzblock ersten Grades nur unter Vorsicht eingesetzt werden.
Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen oder - erkrankungen (z.B. schwere Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sollten nur unter Vorsicht behandelt werden.
Hyperthyreose
Betablocker können außerdem die klinischen Zeichen einer Hyperthyreose maskieren.
Muskelschwäche
Von betablockerhaltigen Arzneimitteln wurde berichtet, dass sie Muskelschwäche verstärken, die bei bestimmten Symptomen der Myasthenie (wie Doppeltsehen, Ptosis und generalisierter Schwäche) vorliegt.
Atemwegserkrankungen
Nach Anwendung einiger ophthalmologischer Betablocker bei Asthmapatienten sind respiratorische Reaktionen einschließlich Todesfälle aufgrund von Bronchospasmen berichtet worden. Bei Patienten mit leichter/moderater chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sollte Brinzolamid/Timolol AL unter Vorsicht angewandt werden und nur dann, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Hypoglykämie/Diabetes
Bei Patienten mit Spontan-Hypoglykämie oder Patienten mit labilem Diabetes sollten Betablocker nur unter Vorsicht eingesetzt werden, da sie die klinischen Zeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.
Säure-/Base-Störungen
Brinzolamid/Timolol AL enthält Brinzolamid, ein Sulfonamid. Die typischen Nebenwirkungen systemisch verabreichter Sulfonamide können auch bei topischer Anwendung auftreten. Bei oraler Einnahme von Carboanhydrasehemmern wurden Störungen des Säure-/Base-Haushalts beschrieben. Bei Patienten mit möglicherweise beeinträchtigter Nierenfunktionsleistung sollte dieses Arzneimittel aufgrund einer möglichen metabolischen Azidose mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Anzeichen schwerwiegender Symptome oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit diesem Arzneimittel abzubrechen.
Mentale Aufmerksamkeit
Orale Carboanhydrasehemmer können die Ausführung von Aufgaben, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und/oder physische Koordination erfordern, beeinträchtigen. Brinzolamid/Timolol AL wird systemisch resorbiert und daher könnte diese Beeinträchtigung auch bei topischer Anwendung auftreten.
Anaphylaktische Reaktionen
Patienten mit bekannter Atopie oder einer Vorgeschichte schwerer anaphylaktischer Reaktionen auf diverse Allergene sprechen unter Betablockertherapie bei wiederholter Exposition auf diverse Allergene stärker auf diese an und reagieren möglicherweise nicht mehr auf die übliche Dosis Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Brinzolamid ist ein Sulfonamid-Inhibitor der Carboanhydrase und wird auch bei topischer Gabe systemisch resorbiert. Die typischen Arzneimittel-Nebenwirkungen systemisch verabreichter Sulfonamide, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), können auch bei topischer Anwendung auftreten. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei Anzeichen schwerwiegender Symptome oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen muss Brinzolamid sofort abgesetzt werden.
Ablösung der Chorioidea
Unter der Therapie mit kammerwasserproduktionshemmenden Wirkstoffen (z.B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach Filtrationseingriffen über Ablösungen der Chorioidea berichtet.
Chirurgische Anästhesie
Ophthalmologische Betablocker können die systemischen beta-agonistischen Wirkungen beispielsweise von Adrenalin verhindern. Wenn der Patient Timolol anwendet, sollte der Anästhesist informiert werden.
Begleittherapie
Die Wirkung auf den intraokulären Druck oder die bekannten Wirkungen der systemischen Betablockade werden durch Timolol bei Patienten potenziert, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Es wird nicht empfohlen, zwei topische Betablocker oder zwei topische Carboanhydrasehemmer zu kombinieren (siehe Abschnitt 4.5).
Bei gleichzeitiger Gabe eines oralen Carboanhydrasehemmers und von Brinzolamid/Timolol AL kann es zu einem additiven Effekt der bekannten systemischen Wirkungen von Carboanhydrasehemmern kommen. Die gleichzeitige Verabreichung von Brinzolamid/Timolol AL und oralen Carboanhydrasehemmern wurde nicht geprüft und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Okuläre Wirkungen
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Brinzolamid/Timolol zur Behandlung von Patienten mit pseudoexfoliativem Glaukom oder Pigmentglaukom vor. Zur Vorsicht sollte dies bei behandelten Patienten beachtet werden und ihr IOD engmaschig kontrolliert werden.
Brinzolamid/Timolol wurde an Patienten mit Engwinkelglaukom nicht klinisch geprüft. Die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Ophthalmologische Betablocker können Augentrockenheit verursachen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sollten unter Vorsicht behandelt werden.
Der mögliche Einfluss von Brinzolamid auf die Endothelfunktion der Hornhaut wurde bei Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut (insbesondere bei Patienten mit einer niedrigen Endothelzellenzahl) nicht untersucht. Besonders Patienten, die Kontaktlinsen tragen, wurden nicht untersucht. Wenn diese Patienten Brinzolamid anwenden, wird eine sorgfältige Beobachtung empfohlen, da Carboanhydrasehemmer die Hydration der Hornhaut beeinflussen können. Dies kann zu einer kornealen Dekompensation und zu einem Hornhautödem führen und das Tragen von Kontaktlinsen könnte die Gefahr für die Hornhaut erhöhen. Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut, z.B. Patienten mit Diabetes mellitus oder Hornhautdystrophien, sollten sorgfältig beobachtet werden.
Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken
Die Anwendung von Brinzolamid/Timolol AL kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Brinzolamid/Timolol AL kann unter sorgfältiger Kontrolle beim Tragen von Kontaktlinsen angewandt werden (siehe nachfolgend unter Benzalkoniumchlorid).
Benzalkoniumchlorid
Brinzolamid/Timolol AL enthält Benzalkoniumchlorid.
Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden. Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.
Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.
Es liegen außerdem Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid eine Keratitis punctata und/oder eine toxische ulzerierende Keratitis verursachen kann. Bei häufiger oder fortgesetzter Anwendung sollten die Patienten engmaschig beobachtet werden.
Leberfunktionsstörung
Brinzolamid/Timolol AL sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
Es wurden keine spezifischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Brinzolamid/Timolol durchgeführt.
Brinzolamid/Timolol AL enthält den Carboanhydrasehemmer Brinzolamid und wird auch bei topischer Verabreichung systemisch resorbiert. Störungen des Säure-Basen-Haushalts wurden für orale Carboanhydrasehemmer beschrieben. Das Potenzial für Wechselwirkungen dieser Art muss bei Patienten, die Brinzolamid/Timolol AL erhalten, berücksichtigt werden.
Bei Patienten, die orale Carboanhydrasehemmer und Brinzolamid-haltige Augentropfen erhalten, besteht die Möglichkeit einer Verstärkung der systemischen Effekte der Carboanhydrase. Die gleichzeitige Gabe Brinzolamid-haltiger Augentropfen und oraler Carboanhydraseinhibitoren wird nicht empfohlen.
Zu den Cytochrom-P-450-Isoenzymen, die für die Metabolisierung von Brinzolamid verantwortlich sind, gehören in erster Linie CYP3A4 sowie CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9. Es ist davon auszugehen, dass CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und Troleandomycin auch die Metabolisierung von Brinzolamid durch CYP3A4 inhibieren. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten. Eine Anreicherung von Brinzolamid ist jedoch unwahrscheinlich, da Brinzolamid hauptsächlich renal ausgeschieden wird. Cytochrom-P-450-Isoenzyme werden durch Brinzolamid nicht gehemmt.
Folgende Wirkstoffe bewirken bei gleichzeitiger Gabe mit betablockerhaltigen Augentropfen möglicherweise additiv eine Hypotonie und/oder eine ausgeprägte Bradykardie: orale Calciumkanalblocker, betablockerhaltige Arzneimittel, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykoside, Parasympathomimetika, Guanethidin.
Die Wirkung von Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen kann durch Betablocker herabgesetzt sein. Besondere Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit bekannter Atopie oder Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4).
Beim plötzlichen Absetzen von Clonidin tritt eine hypertensive Reaktion auf, die durch die Einnahme von Betablockern potenziert werden kann. Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung dieses Arzneimittels mit Clonidin ist geboten.
Die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Hemmern (z.B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol kann die systemische Betablockade verstärken (z.B. verringerte Herzrate, Depression). Vorsicht bei der Anwendung ist geboten.
Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die klinischen Zeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).
In Einzelfällen ist über eine Mydriasis aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von ophthalmischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) berichtet worden.
Schwangerschaft
Bezüglich der Anwendung von Brinzolamid und Timolol bei schwangeren Frauen am Auge liegen keine ausreichenden Daten vor. Bei systemischer Gabe von Brinzolamid zeigten Tierstudien eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Brinzolamid/Timolol AL sollte in der Schwangerschaft nicht angewandt werden, außer es ist eindeutig indiziert. Zur Verminderung der systemischen Aufnahme siehe Abschnitt 4.2.
Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, weisen jedoch auf das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzögerung hin, wenn Betablocker oral verabreicht werden. Außerdem wurden in Neugeborenen klinische Zeichen und Symptome einer Betablockade beobachtet (z.B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie), wenn Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden. Bei Anwendung von Brinzolamid/Timolol AL bis zur Entbindung sollte das Neugeborene in den ersten Tagen nach der Geburt sorgfältig überwacht werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob ophthalmisch angewandtes Brinzolamid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierstudien zeigen, dass oral verabreichtes Brinzolamid in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).
Betablocker gehen in die Muttermilch über. Die therapeutische Dosierung von Timolol in Augentropfen ist jedoch sehr wahrscheinlich zu gering, um ausreichende Mengen in der Muttermilch zu erzeugen und so beim Säugling die klinischen Symptome einer Betablockade auszulösen. Zur Verminderung der systemischen Aufnahme siehe Abschnitt 4.2.
Ein Risiko für den gestillten Säugling kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Brinzolamid/Timolol AL verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Brinzolamid/Timolol AL zu unterbrechen ist. Dabei sollen sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Effekt der topischen okulären Anwendung von Brinzolamid/Timolol auf die menschliche Fertilität zu beurteilen.
Präklinische Daten zeigen keine Auswirkung von Brinzolamid oder Timolol auf die männliche oder weibliche Fertilität nach oraler Anwendung. Es sind keine Auswirkungen von Brinzolamid/Timolol AL auf die männliche oder weibliche Fertilität zu erwarten.
Brinzolamid/Timolol AL hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Vorübergehendes Verschwommensehen und andere Beeinträchtigungen der Sicht können die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr oder Bedienung von Maschinen beeinflussen. Wenn sich nach dem Eintropfen Verschwommensehen einstellt, dürfen Patienten nicht am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist.
Carboanhydrasehemmer können die Ausführung von Aufgaben, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und/oder physische Koordination erfordern, beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen verschwommenes Sehen, Augenreizung und Augenschmerzen. Diese traten bei ungefähr 2% bis 7% der Patienten auf.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind, wurden in klinischen Studien mit Brinzolamid/Timolol bzw. nach dessen Markteinführung beobachtet oder zu den Einzelsubstanzen Brinzolamid und Timolol gemeldet. Die Häufigkeiten werden folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklasse | MedDRA Terminologie der Nebenwirkung (v. 18.0) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Nicht bekannt: Nasopharyngitis3, Pharyngitis3, Sinusitis3, Rhinitis3 |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Gelegentlich: Leukozytenanzahl erniedrigt1Nicht bekannt: Erythrozytenzahl erniedrigt3, Chlorid im Blut erhöht3 |
| Erkrankungen des Immunsystems | Nicht bekannt: Anaphylaxie2, anaphylaktischer Schock1, systemische allergische Reaktionen einschließlich Angioödem2, Ausschlag lokal und am ganzen Körper2, Überempfindlichkeit1, Urtikaria2, Pruritus2 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Nicht bekannt: Hypoglykämie2 |
| Psychiatrische Erkrankungen | Selten: Schlaflosigkeit1Nicht bekannt: Depression1, Erinnerungsverlust2, Apathie3, depressive Verstimmung3, Libido vermindert3, Albtraum2,3, Nervosität3, Halluzinationen* |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig: Geschmacksstörung1Nicht bekannt: Zerebrale Ischämie2, apoplektischer Insult2, Synkope2, verstärkte klinische Zeichen und |
| Systemorganklasse | MedDRA Terminologie der Nebenwirkung (v. 18.0) |
| Symptome der Myasthenia gravis2, Somnolenz3, motorische Funktionsstörung3, Amnesie3, Erinnerungsvermögen eingeschränkt3,Parästhesien2,3, Tremor3, Hypoästhesie3, Ageusie3, Schwindelgefühl1, Kopfschmerzen1 | |
| Augenerkrankungen | Häufig: Keratitis punctata1, Verschwommensehen1, Augenschmerzen1, Augenreizung1Gelegentlich: Keratitis1,2,3, trockenes Auge1, Färbung der Hornhaut mit Lebendfarbstoff nachweisbar1 (= Farbstoffeinlagerung in defekte Hornhaut), Augenausfluss1, Augenjucken1, Fremdkörpergefühl im Auge1, okuläre Hyperämie1, Bindehauthyperämie1Selten: Hornhauterosion1, positiver Tyndall1,Photophobie1, Tränensekretion verstärkt1, sklerale Hyperämie1, Erythem des Augenlids1, Augenlidrandverkrustung1Nicht bekannt: Exkavation der Sehnervenpapille vergrößert3, Ablösung der Chorioidea nach Filtrationschirurgie2 (siehe Abschnitt 4.4), Keratopathie3, Defekt des Hornhautepithels3, Erkrankung des Hornhautepithels3, erhöhter intraokulärer Druck3, Augenablagerungen3, Hornhautfärbung3, Hornhautödem3, verminderte Hornhautempfindlichkeit2, Konjunktivitis3, Entzündung der Meibom-Drüsen3, Doppeltsehen2,3, Blendung3, Photopsie3, verminderte Sehschärfe3, Sehverschlechterung1, Pterygium3, Augenbeschwerden3, Keratokonjunktivitis sicca3, Hypoästhesie des Auges3, Sklerapigmentation3, subkonjunktivale Zyste3, Sehstörung3, Schwellung des Auges3, Augenallergie3, Madarosis3, Beschwerden derAugenlider3, Augenlidödem1, Ptosis2 |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Nicht bekannt: Schwindel3, Tinnitus3 |
| Herzerkrankungen | Gelegentlich: Herzfrequenz erniedrigt1Nicht bekannt: Herzstillstand2, Herzinsuffizienz2,dekompensierte Herzinsuffizienz2, atrioventrikulärer Block2, Herz-Atem-Beschwerden3, Angina pectoris3, Bradykardie2,3, Herzfrequenz unregelmäßig3, Arrhythmie2,3, Palpitationen2,3, Tachykardie3, Herzfrequenzerhöht3, Brustkorbschmerz2, Ödeme2 |
| Gefäßerkrankungen | Gelegentlich: Blutdruck erniedrigt1Nicht bekannt: Hypotonie2, Hypertonie3, Blutdruck erhöht1, Raynaud-Phänomen2, kalte Hände und Füße2 |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Gelegentlich: Husten1Selten: Schmerzen im Oropharynx1, Rhinorrhoe1 Nicht bekannt: Bronchospasmen (insbesondere bei Patientenmit entsprechender Vorerkrankung)2, Dyspnoe1, Asthma3, Epistaxis1, bronchiale Hyperaktivität3, Rachenreizung3, Nasenverstopfung3, |
| Systemorganklasse | MedDRA Terminologie der Nebenwirkung (v. 18.0) |
| Kongestion der oberen Atemwege3, retronasaler Ausfluss3, Niesen3, trockene Nasenschleimhaut3 | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Nicht bekannt: Erbrechen2,3, Schmerzen im Oberbauch1, Abdominalschmerz2, Diarrhö1, Mundtrockenheit1, Übelkeit1, Ösophagitis3, Dyspepsie2,3, abdominale Beschwerden3, Magenbeschwerden3, häufige Darmentleerungen3, gastrointestinale Erkrankung3, orale Hypoästhesie3, oraleParästhesie3, Flatulenz3 |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Nicht bekannt: Anomaler Leberfunktionstest3 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria3, makulopapulöser Ausschlag3, generalisierter Pruritus3, Hautspannen3, Dermatitis3, Alopezie1, psoriasiformer Ausschlag oder Exazerbation einer Psoriasis2, Ausschlag1,Erythem1 |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Nicht bekannt: Myalgie1, Muskelspasmen3, Arthralgie3, Rückenschmerzen3, Schmerz in einer Extremität3 |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Gelegentlich: Blut im Urin nachweisbar1 Nicht bekannt: Nierenschmerz3, Pollakisurie3 |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Nicht bekannt: Erektionsstörung3, sexuelle Dysfunktion2, Libido vermindert2 |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Gelegentlich: Unwohlsein1,3Nicht bekannt: Brustkorbschmerz1, Schmerz3, Ermüdung1, Asthenie2,3, Brustkorbbeschwerden3, Gefühl der Zerfahrenheit3, Reizbarkeit3, periphere Ödeme3,Medikamentenrückstand3 |
| Untersuchungen | Gelegentlich: Kalium im Blut erhöht1, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht1 |
1 Nebenwirkungen, die unter Brinzolamid/Timolol beobachtete wurden
2 Zusätzliche Nebenwirkungen, die unter Timolol-Monotherapie beobachtet wurden
3 Zusätzliche Nebenwirkungen, die unter Brinzolamid-Monotherapie beobachtet wurden
* Nebenwirkungen, die unter Timolol beobachtet wurden
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In klinischen Studien mit Brinzolamid/Timolol wurde als systemische Nebenwirkung häufig Geschmacksstörung (bitterer oder ungewöhnlicher Geschmack im Mund nach der Anwendung) beobachtet. Die Ursache ist vermutlich Brinzolamid, das durch Abfließen der Augentropfen durch den Ductus nasolacrimalis in den Nasen-Rachen-Raum gelangt. Verschließen des Tränenkanals oder sanftes Schließen des Augenlids nach der Anwendung kann dazu beitragen, diesen Effekt zu vermindern (siehe auch Abschnitt 4.2).
Brinzolamid/Timolol AL enthält Brinzolamid, einen Carboanhydrasehemmer aus der Gruppe der Sulfonamide, der systemisch resorbiert wird. Gastrointestinale,
neurologische, hämatologische, renale und metabolische Effekte werden allgemein mit der systemischen Anwendung von Carboanhydrasehemmern in Verbindung gebracht. Dieselben Nebenwirkungen, die nach oraler Anwendung von Carboanhydrasehemmern auftreten, können auch bei topischer Verabreichung auftreten.
Timolol wird vom systemischen Kreislauf aufgenommen. Dabei können ähnliche unerwünschte Wirkungen wie bei systemischen betablockerhaltigen Arzneimitteln auftreten. Die aufgeführten Nebenwirkungen schließen die Reaktionen innerhalb der Klasse der ophthalmologischen Betablocker ein.
Während der Anwendung der Einzelwirkstoffe sind weitere Nebenwirkungen aufgetreten, die auch bei der Anwendung von Brinzolamid/Timolol auftreten können. Diese Nebenwirkungen sind ebenfalls in obiger Tabelle detailliert aufgeführt. Die Inzidenz unerwünschter systemischer Nebenwirkungen ist bei topischer ophthalmologischer Gabe geringer als bei systemischer Applikation. Zur Verminderung der systemischen Aufnahme siehe Abschnitt 4.2.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Brinzolamid/Timolol AL bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe vorliegen,
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
Im Falle versehentlichen Verschluckens können als Überdosierungssymptome einer Betablockade Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz und Bronchospasmen auftreten.
Eine entsprechende Behandlung nach einer Überdosierung von Brinzolamid/Timolol AL Augentropfen sollte symptomatisch und unterstützend sein. Verursacht durch Brinzolamid kann es zu einem Ungleichgewicht des Elektrolythaushalts, zu einem azidotischen Zustand und eventuell zu Auswirkungen auf das Zentralnervensystem kommen. Die Serum-
Elektrolytspiegel (besonders Kalium) und der pH-Wert des Blutes müssen überwacht werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht ohne Weiteres dialysiert wird.
Pharmakologische Eigenschaften - Brinzolamid/Timolol 10 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, Antiglaukomatosa und Miotika ATC-Code: S01ED51.
Wirkmechanismus
Brinzolamid/Timolol AL enthält zwei Wirkstoffe, Brinzolamid und Timololmaleat. Beide Komponenten senken über unterschiedliche Mechanismen den intraokulären Druck durch Hemmung der Kammerwasserproduktion. Ihre Gesamtwirkung bedeutet eine zusätzliche Drucksenkung im Vergleich zur Wirkung der Einzelsubstanzen.
Brinzolamid ist ein hoch wirksamer Inhibitor der Carboanhydrase II (CA-II) des Menschen, dem vorherrschenden Iso-Enzym im Auge. Durch Hemmung der Carboanhydrase in den Ziliarfortsätzen des Auges wird die Kammerwasserproduktion gesenkt, was vermutlich auf eine verlangsamte Bildung von Hydrogencarbonationen und nachfolgende Reduktion des Natrium-und Flüssigkeitstransports zurückzuführen ist.
Timolol ist ein nichtselektiver adrenerger Betablocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität, direkte myokarddepressive Wirkung oder membranstabilisierende Aktivität. Tonografische und fluorophotometrische Studien am Menschen weisen darauf hin, dass Timolol in erster Linie die Kammerwasserproduktion absenkt und die Abflussmöglichkeit leicht verbessert.
Pharmakodynamische Eigenschaften
Klinische Wirkung
In einer kontrollierten klinischen 12-Monatsstudie wurden Patienten behandelt, die nach Ansicht der Studienärzte von einer Kombinationstherapie profitieren. Bei den Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg bewirkte die zweimal tägliche Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension eine Drucksenkung von 7 bis 9 mmHg. Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension erwies sich im Vergleich zu Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol 5 mg/ml bei der IOD-Senkung zu allen Studienzeitpunkten als nicht unterlegen.
In einer kontrollierten klinischen 6-Monatsstudie mit Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg bewirkte die zweimal tägliche Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml
+ Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension eine Drucksenkung von 7 bis 9
mmHg. Sie war damit um 3 mmHg stärker als unter Brinzolamid 10 mg/ml bei zweimal täglicher Gabe und war bis zu 2 mmHg stärker als unter Timolol 5 mg/ml zweimal täglich. Der mittlere IOD wurde durch Brinzolamid/Timolol zu allen Studienzeitpunkten statistisch signifikant stärker abgesenkt als durch Brinzolamid bzw. Timolol.
In drei kontrollierten klinischen Studien war die okuläre Missempfindung nach dem Eintropfen von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension signifikant geringer als nach dem Eintropfen von Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol 5 mg/ml.
Resorption
Brinzolamid und Timolol werden nach dem Eintropfen über die Hornhaut aufgenommen und gelangen in den Körperkreislauf. In einer pharmakokinetischen Studie erhielten Probanden über zwei Wochen zweimal täglich oral 1 mg Brinzolamid, um die Zeit zum Erreichen des Steady-State-Zustands vor Beginn der Behandlung mit Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension zu verkürzen. Nach zweimal täglicher Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension über 13 Wochen hinweg wurden folgende Brinzolamid-Konzentrationen in den Erythrozyten bestimmt: 18,8 ± 3,29 μM, 18,1 ± 2,68 μM und 18,4 ± 3,01 μM in Woche 4, Woche 10 bzw. Woche 15, was darauf hindeutet, dass die Steady-State-Konzentrationen von Brinzolamid in den Erythrozyten aufrechterhalten blieben.
Nach Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension lagen im Steady State die mittleren Werte für Cmax und AUC0-12h von Timolol um 27% bzw. 28% niedriger (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng·h /ml) im Vergleich zur alleinigen Gabe von Timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng·h/ml). Die
geringere systemische Timolol-Exposition nach Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml
+ Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension ist klinisch nicht von Bedeutung. Nach Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension wurde die durchschnittliche Cmax von Timolol nach 0,79 ± 0,45 Stunden erreicht.
Verteilung
Die Bindung von Brinzolamid an Plasmaproteine ist mäßig stark (etwa 60%). Brinzolamid wird in Erythrozyten aufgrund seiner hohen Affinität zur Carboanhydrase-II (CA-II) und einer geringeren Affinität zur CA-I angereichert. Auch der aktive N-Desethyl-Metabolit reichert sich in Erythrozyten an, wo er vor allem an die CA-I bindet. Die Affinität von Brinzolamid und dessen Metaboliten zu Erythrozyten und Gewebs-CA führt zu niedrigen Plasmakonzentrationen.
Daten zur Verteilung im Augengewebe zeigen, dass Timolol bis zu 48 Stunden nach dem Eintropfen von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml
Augentropfensuspension im Kammerwasser des Kaninchens nachweisbar ist. Im Steady-State-Zustand kann Timolol im Blutplasma des Menschen bis zu 12 Stunden nach der topischen Gabe von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension nachgewiesen werden.
Biotransformation
Die Metabolisierung von Brinzolamid umfasst folgende Mechanismen: N-Dealkylierung, O-Dealkylierung und die Oxidation seiner N-Propyl-Seitenkette. N-Desethyl-Brinzolamid ist der wichtigste Metabolit von Brinzolamid, der im Menschen gebildet wird. Die Substanz bindet an CA-I in Gegenwart von Brinzolamid und akkumuliert in Erythrozyten. In-vitro-Studien zeigen, dass die Metabolisierung von Brinzolamid vor allem über das Enzym CYP3A4 vermittelt ist, jedoch noch mindestens vier weitere Isoenzyme involviert sind (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9).
Timolol wird über zwei Wege metabolisiert. Ein Abbauweg fügt eine Ethanolaminseitenkette an den Thiadiazolring, während der andere Abbauweg dem morpholinen Stickstoffatom eine Ethanol-Seitenkette anfügt sowie eine zweite, ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylgruppe am Stickstoffatom einfügt. Die Metabolisierung von Timolol wird vor allem von CYP2D6 vermittelt.
Elimination
Brinzolamid wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung (ca. 60%) eliminiert. Ungefähr 20% der Dosis werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Im Urin werden als Hauptbestandteile Brinzolamid und N-Desethyl-Brinzolamid zusammen mit Spuren (<1%) von N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethyl-Metaboliten gefunden.
Timolol und dessen Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Ungefähr 20% einer Timolol-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden, der Rest als Metaboliten. Die Plasmahalbwertszeit t1/2 von Timolol nach der Anwendung von Brinzolamid 10 mg/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfensuspension beträgt 4,8 Stunden.
Pharmazeutische Angaben - Brinzolamid/Timolol 10 mg/ml
Benzalkoniumchlorid Mannitol (Ph.Eur.) (E 421) Carbomer 974P Natriumedetat (Ph.Eur.) Natriumchlorid
Salzsäure (E 507) und/oder Natriumhydroxid (E 524) (zur pH-Einstellung) Gereinigtes Wasser
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
10 ml-LDPE-Flasche mit LDPE-Tropfeinsatz und sterilem HDPE-Schraubverschluss mit Anbruchschutzring, die 5 ml Suspension enthält.
Originalpackung mit 1, 3 und 6 Flaschen.
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