Donepezil-Elpen 5 mg Filmtabletten

Donepezil-Elpen Filmtabletten werden zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz angewendet.

Erwachsene/ältere Patienten

Die Behandlung wird mit einer Dosis von 5 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) begonnen. Die 5 mg-Dosis sollte für mindestens einen Monat aufrechterhalten werden, um eine Beurteilung des frühesten klinischen Ansprechens auf die Behandlung zu ermöglichen und damit Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid erreicht werden. Nach einer einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg pro Tag kann die Dosis von Donepezil-Elpen auf 10 mg Donepezilhydrochlorid pro Tag (Einmaldosis pro Tag) erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis pro Tag beträgt 10 mg. Dosen, die 10 mg pro Tag überschreiten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung sollte durch einen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz erfahrenen Arzt begonnen und beobachtet werden. Die Diagnose sollte gemäß anerkannten Richtlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Eine Therapie mit Donepezil sollte nur begonnen werden, wenn der Patient eine Bezugsperson hat, die die regelmäßige Arzneimitteleinnahme überwacht. Die Therapie kann fortgeführt werden, solange der Patient einen therapeutischen Nutzen davon hat. Der klinische Nutzen von Donepezil sollte daher regelmäßig beurteilt werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn ein therapeutischer Effekt nicht länger nachweisbar ist. Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Donepezil kann im Einzelfall nicht vorausgesagt werden.

Nach Absetzen der Behandlung wird ein langsames Abklingen der günstigen Wirkung von Donepezil-Elpen beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Donepezil-Elpen wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren kann das gleiche Dosierungsschema angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid hierdurch nicht beeinflusst wird.

Aufgrund der Möglichkeit erhöhter Wirkstoffspiegel bei leichten bis mittelschweren Funktionsstörungen der Leber (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung entsprechend der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Donepezil-Elpen Tabletten sollten am Abend kurz vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Bei Schlafstörungen einschließlich abnormer Träume, Albträume oder Schlaflosigkeit (siehe Abschnitt 4.8) kann die morgendliche Einnahme von Donepezil-Elpen in Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Die Anwendung von Donepezil-Elpen bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen der Demenz oder anderen Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht.

Anästhesie

Da es sich bei Donepezil-Elpen um einen Cholinesterase-Hemmer handelt, ist es wahrscheinlich, dass während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxantien des Succinylcholin-Typs durch das Arzneimittel verstärkt wird.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterase-Hemmer vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben (z. B. Bradykardie). Die Möglichkeit dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom) oder anderen supraventrikulären Störungen der Erregungsleitung des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von QTc-Intervallverlängerung und Torsade de Pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestehender QTc-Verlängerung oder QTc-Verlängerung in der Familienanamnese, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen,

oder bei Patienten mit relevanter bestehender Herzerkrankung (z. B. nicht kompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Bradyarrhythmien) oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie). Eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zur Bildung von Magen- und Darmulcera, z. B. Patienten mit Ulcera in der Anamnese oder gegenwärtig mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelte Patienten, sollte auf entsprechende Symptome geachtet werden. Mit Donepezil Tabletten durchgeführte klinische Studien zeigten jedoch im Vergleich mit Placebo keine erhöhte Inzidenzrate peptischer Ulcera oder gastrointestinaler Blutungen.

Urogenitaltrakt

Auch wenn dies in klinischen Studien mit Donepezil nicht beobachtet wurde, können Cholinomimetika zu Blasenentleerungsstörungen führen.

Neurologische Erkrankungen

Krampfanfälle: Man nimmt an, dass Cholinomimetika möglicherweise generalisierte Krämpfe auslösen. Allerdings kann die Anfallsaktivität auch eine Manifestation der Alzheimer Krankheit darstellen.

Cholinomimetika können möglicherweise extrapyramidale Symptome verschlimmern oder auslösen.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, charakterisiert durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, vegetative Instabilität, Veränderungen des Bewusstseins und Erhöhung der Creatinkinase (CK), wurde sehr selten im Zusammenhang mit Donepezil berichtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Antipsychotika einnahmen. Weitere Symptome können eine Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome eines MNS entwickelt oder unklares, hohes Fieber hat ohne eine zusätzliche klinische Manifestation des MNS, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Pulmonale Erkrankungen

Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkung sollten Cholinesterasehemmer mit Vorsicht Patienten mit einer asthmatischen Vorerkrankung oder einer obstruktiven Lungenerkrankung verschrieben werden.

Die gemeinsame Gabe von Donepezil-Elpen mit anderen Acetylcholinesterase-Hemmern sowie Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberinsuffizienz

Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen nicht vor.

Mortalität in klinischen Studien zur vaskulären Demenz

Drei klinische Studien mit einer Laufzeit von sechs Monaten wurden durchgeführt, um Personen zu untersuchen, die den NINDS-AIREN-Kriterien einer wahrscheinlichen oder möglichen vaskulären Demenz (VaD) entsprachen. Die NINDS-AIREN-Kriterien sind dazu bestimmt, Patienten zu identifizieren, deren Demenz allein auf vaskulären Ursachen begründet zu sein scheint und um Patienten mit Alzheimer-Krankheit auszuschließen. In der ersten Studie betrug die Mortalitätsrate 2/198 (1,0 %) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, 5/206 (2,4 %) unter Donepezilhydrochlorid 10 mg und 7/199 (3,5 %) unter Placebo. In der zweiten Studie betrug die Mortalitätsrate 4/208 (1,9

%) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, 3/215 (1,4 %) unter Donepezilhydrochlorid 10 mg und 1/193 (0,5 %) unter Placebo. In der dritten Studie betrug die Mortalitätsrate 11/648 (1,7 %) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, und 0/326 (0 %) unter Placebo. Die Gesamt-Mortalitätsrate der drei VaD-Studien betrug in der mit Donepezilhydrochlorid behandelten Gruppe (1,7 %) und war zahlenmäßig höher als in der Gruppe unter Placebo (1,1 %). Dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Die Mehrzahl der Todesfälle der Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Placebo einnahmen, schien sich aus verschiedenen vaskulärbedingten Ursachen zu ergeben, die bei dieser Population älterer Patienten mit einer zugrunde liegenden vaskulären Erkrankung zu erwarten waren. Eine Analyse aller schwerwiegenden, nicht tödlich und tödlich verlaufenden vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Auftrittsrate von der mit Donepezilhydrochlorid behandelten Gruppe im Vergleich zur Gruppe unter Placebo.

In gepoolten Studien zur Alzheimer-Krankheit (n = 4146), und wenn diese Studien zur Alzheimer-Krankheit mit anderen Studien zur Demenz einschließlich mit Studien zur vaskulären Demenz (n = 6888) gepoolt wurden, überstieg die Mortalität in der Gruppe unter Placebo zahlenmäßig die in den mit Donepezilhydrochlorid behandelten Gruppen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten

Donepezil-Elpen nicht einnehmen.

Donepezilhydrochlorid und/oder irgendeiner seiner Metaboliten hemmen beim Menschen nicht den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Metabolismus von Donepezilhydrochlorid wird nicht von einer gleichzeitigen Gabe von Digoxin oder Cimetidin beeinflusst. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Cytochrom P450 Isoenzyme 3A4 und zu einem geringeren Ausmaß 2D6 beim Metabolismus von Donepezil beteiligt sind. In-vitro-Untersuchungen zu Wechselwirkungen des Arzneimittels haben gezeigt, dass Ketoconazol und Quinidin, CYP3A4- bzw. 2D6-Hemmer, den Metabolismus von Donepezil hemmen. Deshalb können diese und andere CYP3A4-Hemmer wie z. B. Itraconazol und Erythromycin sowie CYP2D6-Hemmer wie z. B. Fluoxetin den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer Studie an gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die mittlere Donepezil-Konzentration um ungefähr 30 %. Enzyminduktoren wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol können den Donepezil-Spiegel reduzieren.

Da das Ausmaß des hemmenden oder auslösenden Effekts unbekannt ist, sollte die Kombination solcher Medikamente mit Vorsicht angewendet werden.

Donepezilhydrochlorid verfügt über das Potenzial, die Wirkung anderer anticholinerger Arzneimittel zu beeinflussen. Möglicherweise ergibt sich aus einer Begleittherapie mit Medikamenten wie z. B. Succinylcholin, anderen neuromuskulären Blockern oder cholinergen Agonisten oder Beta-Blockern mit einer Wirkung auf die Erregungsleitungen des Herzens eine synergistische Wirkung.

Im Zusammenhang mit Donepezil wurden Fälle von QTc-Intervallverlängerung und Torsade de Pointes berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Donepezil in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein.

Beispiele sind:

Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin) Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol)

Bestimmte Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram, Amitriptylin)

Andere Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid, Ziprasidon) Bestimmte Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin)

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben keinen teratogenen Effekt gezeigt, jedoch eine prä-und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Wenn keine unbedingte Notwendigkeit besteht, sollte Donepezil-Elpen Tabletten nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit

Donepezil geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid beim Menschen in die Milch übergeht und es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Donepezil einnehmen, nicht stillen.

Fertilität

In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen jedoch keine entsprechenden Daten hinsichtlich der Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen vor.

Donepezil hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Alzheimer-Demenz kann die Verkehrstüchtigkeit verschlechtern oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Außerdem kann Donepezil vor allem bei Einleitung der Behandlung oder bei Erhöhung der Dosis Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe auslösen. Der behandelnde Arzt sollte die weiterhin bestehende Verkehrstüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten unter Donepezil regelmäßig überprüfen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nachfolgend werden außer in Einzelfällen berichtete Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und nach Häufigkeiten genannt.

Die Häufigkeiten werden folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100,

<1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der vorliegenden Daten nicht abschätzbar)

* Bei der Untersuchung dieser Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer langen Sinuspause in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

** Zuvor berichtete Halluzinationen, ungewöhnliche Träume, Albträume, Agitiertheit und aggressives Verhalten gingen nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen der Therapie zurück.

*** In Fällen nicht geklärter Leberfunktionsstörungen sollte ein Absetzen von Donepezil-Elpen erwogen werden.

**** Berichten zufolge trat Rhabdomyolyse unabhängig von einem malignen neuroleptischen Syndrom und in engem zeitlichen Zusammenhang mit Beginn einer Donepezil-Therapie oder infolge einer Donepezil-Dosiserhöhung auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlorid beträgt nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosis bei Mäusen und Ratten 45 bzw. 32 mg/kg oder ungefähr das 225-fache bzw. 160-fache der maximal empfohlenen humanen Dosis von 10 mg pro Tag. Dosisbedingte Anzeichen einer cholinergen Stimulation wurde bei Tieren beobachtet. Dazu gehörten reduzierte spontane Bewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränensekretion, klonische Krampfanfälle, Atemdepression, Speichelbildung, Miosis, Faszikulation und eine niedrigere Oberflächentemperatur des Körpers.

Eine Überdosierung mit Cholinesterase-Hemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle gekennzeichnet ist. Es besteht die Möglichkeit einer gesteigerten Muskelschwäche, die zum Tod führen kann, wenn die Atemmuskulatur betroffen ist.

Wie bei allen anderen Überdosierungen sollten allgemeine Unterstützungsmaßnahmen zur Anwendung kommen. Tertiäre Anticholinergika, wie z. B. Atropin, können als Gegenmittel bei einer Überdosierung mit Donepezil-Elpen angewendet werden. Es wird empfohlen, die intravenöse Gabe von Atropinsulfat bis zum Eintritt der Wirksamkeit zu titrieren: eine Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i.v. und nachfolgende Dosen in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen. Atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz wurden bei der gleichzeitigen Gabe von anderen Cholinomimetika mit quaternären Anticholinergika, wie z. B. Glycopyrrolat, berichtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) eliminiert werden können.