medoxa® 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 100 mg

medoxa wird in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) angewendet

• zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors,

• zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin in der adjuvanten Therapie beträgt 85 mg/m² Körperoberfläche (BSA) intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m² Körperoberfläche (BSA) intravenös alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder unakzeptabler Toxizität.

Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxaliplatin muss immer vor Fluorpyrimidinen, d. h. 5-Fluorouracil (5-FU), gegeben werden.

Oxaliplatin wird als 2- bis 6-stündige intravenöse Infusion in 250 ml bis 500 ml einer 5 %igen Glucoselösung verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml bis 0,7 mg/ml zu geben; 0,7 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klinischen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m² eingesetzt wird.

Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Oxaliplatin darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohIene Oxaliplatin-Dosis 85 mg/m² (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Phase-I-Studie, an der Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Leberfunktionsstörung teilnahmen, schienen Häufigkeit und Schwere hepatobiliärer Störungen abhängig von der Progredienz der Erkrankung und vom Vorliegen auffälliger Leberfunktionstests zu Beginn der Therapie zu sein. In der weiteren klinischen Entwicklung wurde keine besondere Dosisanpassung für Patienten mit anormalen Leberfunktionstests vorgenommen

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapie oder in Kombination mit

5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von medoxa bei Kindern und Jugendlichen. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit soliden Tumoren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Die Verabreichung von Oxaliplatin erfordert keine Hyperhydratation.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 ml bis 500 ml einer 5 %igen Glucoselösung, um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten, muss entweder über einen zentral- oder peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil erfolgen.

Im Fall einer Extravasation muss die Infusion sofort abgebrochen werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch verdünnt werden. Für die Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung der Infusionslösung ist nur 5 %ige Glucoselösung zu verwenden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Stillzeit.

• In Patienten, die vor Beginn der ersten Anwendung eine Myelosuppression aufweisen, belegt durch eine Neutrophilenzahl <2x10⁹/l und/oder Thrombozytenzahl < 100x10⁹/l.

• In Patienten, die vor Beginn der ersten Anwendung eine periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung aufweisen.

• Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

Oxaliplatin sollte nur in medizinischen Einrichtungen, die auf die Durchführung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und unter der Aufsicht eines qualifizierten Onkologen eingesetzt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung müssen engmaschig auf unerwünschte Reaktionen überwacht werden und die Dosierung muss entsprechend der Toxizität angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen bezüglich allergischer Symptome überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktischer Reaktionen ist die Infusion sofort abzubrechen und geeignete symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. Eine erneute Verabreichung von Oxaliplatin ist bei solchen Patienten kontraindiziert. Mit allen Platinverbindungen wurden manchmal tödliche Kreuzreaktionen berichtet.

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen und eine lokale symptomatische Behandlung einzuleiten.

Neurologische Symptome

Die neurologische Toxizität von Oxaliplatin ist sorgfältig zu überwachen, vor allem wenn es in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit spezifischer neurologischer Toxizität verabreicht wird. Eine neurologische Untersuchung sollte vor jeder Verabreichung durchgeführt und in regelmäßigen Abständen wiederholt werden.

Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach der 2-stündigen Infusion akute laryngopharyngeale Dysästhesien entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Periphere Neuropathie

Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), ist die Oxaliplatin-Dosis in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden wie folgt anzupassen:

• Wenn die Symptome länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 mg/m² auf 65 mg/m² (metastasierende Erkrankung) oder 75 mg/m² (adjuvante Therapie) herabgesetzt werden.

• Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 mg/m² auf 65 mg/m² (metastasierende Erkrankung) oder 75 mg/m² (adjuvante Therapie) herabgesetzt werden.

• Wenn Parästhesien mit Funktionseinschränkung bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen.

• Bei Besserung der Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass anhaltende Symptome einer peripher sensorischen Neuropathie nach dem Ende der Behandlung weiter bestehen können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien,die die funktionellen Aktivitäten beeinträchtigen könnten, können bis zu 3 Jahre nach Ende der adjuvanten Therapie fortbestehen.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Bei Patienten, die Oxaliplatin in einer Kombinationschemotherapie erhielten, wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS, auch bekannt als PRES, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom) berichtet. RPLS ist eine seltene, reversible, schnell fortschreitende neurologische Erkrankung, die Krampfanfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen umfassen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS basiert auf Bestätigung durch Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie).

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dehydratation und hämatologische Veränderungen

Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).

Dehydratation, paralytischer Ileus, Darmobstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen können durch schweren Durchfall und Erbrechen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird.

Fälle von intestinaler Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Auftreten von intestinaler Ischämie müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Auftreten von Hämatotoxizität (Neutrophilenzahl < 1,5x10⁹/l oder Thrombozytenzahl <50x10⁹/l) muss der nächste Behandlungszyklus aufgeschoben werden bis sich die Blutwerte ausreichend erholt haben. Eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen muss vor Beginn der Therapie und vor jedem nachfolgenden Zyklus durchgeführt werden. Die myelosuppressive Wirkung kann additiv zu der der begleitenden Chemotherapie sein. Patienten mit schwerer und anhaltender Myelosuppression haben ein hohes Risiko für infektiöse Kompli-

kationen. Sepsis, neutropenische Sepsis und septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle, traten bei Patienten auf, die mit Oxaliplatin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine dieser Erkrankungen auf, sollte Oxaliplatin abgesetzt werden.

Die Patienten müssen adäquat über die Risiken von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Verabreichung von Oxaliplatin/5-Fluorouracil aufgeklärt werden, um sich unverzüglich mit ihrem behandelnden Arzt zur Einleitung geeigneter Maßnahmen in Verbindung setzen zu können

Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, ist die nächste Behandlung so lange aufzuschieben, bis die Mukositis/Stomatitis höchstens Grad 1 und/oder die Neutrophilenzahl

≥1,5x10⁹/l beträgt.

Bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) gelten die üblichen Dosisanpassungen für die auftretenden 5-Fluorouracil-Toxizitäten.

Bei Auftreten von Diarrhö Grad 4 (WHO), Neutropenie Grad 3 – 4 (Neutrophilenzahl < 1,0x10⁹/l), einer febrilen Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,0 × 10⁹/l, einer einmaligen Temperatur von > 38,3 °C oder einer anhaltenden Temperatur von > 38 °C für mehr als 1 Stunde) oder einer Thrombopenie Grad 3 – 4 (Thrombozytenzahl <50x10⁹/l) muss die Oxaliplatin-Dosis von

85 mg/m² auf 65 mg/m² (metastasierende Erkrankung) oder 75 mg/m² (adjuvante Therapie) neben einer etwaigen Dosisreduktion von 5-Fluorouracil herabgesetzt werden.

Pulmonal

In Fällen von nicht erklärbaren Atembeschwerden wie trockenem Husten, Dyspnoe, Rasseln oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Verabreichung von Oxaliplatin unterbrochen werden, bis durch weitere Lungenuntersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Blutes

Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung (Häufigkeit nicht bekannt). Oxaliplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie, wie z. B. rasch abfallender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Serum-Kreatinins, Blut-Harnstoff-Stickstoffs oder Laktatdehydrogenasespiegels (LDH), abgesetzt werden. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen. Über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle, wurde im Zusammenhang mit der Oxaliplatin-Behandlung berichtet. Tritt eine solche auf, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8). Das QT-Intervall muss in regelmäßigen Abständen vor und nach Verabreichung von Oxaliplatin engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer Prädisposition für QT-Verlängerung, bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, und bei Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Im Falle einer QT-Verlängerung muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Muskelschmerzen und Schwellungen, in Kombination mit Schwäche, Fieber oder dunklem Urin, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden. Wird das

Auftreten einer Rhabdomyolyse bestätigt, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, gleichzeitig mit Oxaliplatin verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Gastrointestinalulkus/Gastrointestinalulkus mit Blutung und Perforation

Die Behandlung mit Oxaliplatin kann zu einem Gastrointestinalulkus und möglichen Komplikationen führen, wie z. B. gastrointestinale Blutungen und Perforation, die tödlich sein können. Im Falle eines Gastrointestinalulkus müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Lebererkrankungen

Bei abnormen Testergebnissen der Leberfunktion, Splenomegalie oder portaler Hypertonie, die offenkundig nicht durch Lebermetastasen verursacht ist, müssen die sehr selten auftretenden Fälle der arzneimittelinduzierten vaskulären hepatischen Störung in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Zur Anwendung während der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

Fertilität

Während präklinischer Studien mit Oxaliplatin wurden genotoxische Effekte beobachtet. Daher wird Männern, die mit Oxaliplatin behandelt werden, empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich über eine der Therapie vorhergehende Spermienkonservierung beraten zu lassen, da Oxaliplatin zu irreversibler Infertilität führen kann.

Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin eine Schwangerschaft vermeiden und müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Peritoneale Blutungen können auftreten, wenn Oxaliplatin intraperitoneal verabreicht wird (Off-Label-Verabreichung).

Immunsupprimierende Wirkung/Erhöhte Infektionsanfälligkeit

Die Verabreichung von Lebendvakzinen (auch abgeschwächten) kann bei Patienten, die durch Chemotherapeutika immungeschwächt sind, zu schweren oder tödlichen Infektionen führen. Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff ist bei Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, zu vermeiden. Totimpfstoffe und inaktivierte Impfstoffe dürfen angewendet werden, jedoch kann das Ansprechen auf diese Impfstoffe vermindert sein.

Bei Patienten, die 85 mg/m² Oxaliplatin als Einzeldosis unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil erhalten haben, wurden keine Änderungen der 5-Fluorouracil-Expositionsspiegel beobachtet.

In vitro wurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Plasmaproteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig eine der nachfolgend aufgeführten Substanzen verwendet wurde: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Im Falle einer Kombination mit diesen Arzneimitteln muss das QT-Intervall engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen mit Lebendimpfstoffen (auch abgeschwächten) sind bei Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Oxaliplatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Folglich wird die Anwendung von medoxa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden.

Verhütung bei Männern und Frauen

Aufgrund des genotoxischen Potentials von Oxaliplatin (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und für 9 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männer müssen während und für 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Oxaliplatin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. medoxa ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Oxaliplatin kann Infertilität verursachen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine Studien bezüglich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch resultiert die Behandlung mit Oxaliplatin in einem erhöhten Risiko von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderer neurologischer Symptome, die Einfluss

auf den Gang und die Balance haben und die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen geringfügig bis mäßig beeinflussen können.

Sehstörungen, insbesondere ein vorübergehender Sehverlust (der nach Therapieunterbrechung reversibel ist), können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Patienten sind daher vor diesem möglichen Risiko in Bezug auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen zu warnen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) waren gastrointestinal (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombopenie) und neurologisch (akute und dosisabhängige kumulative peripher-sensorische Neuropathie).

Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer ausgeprägt bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/FA als bei alleiniger Gabe von 5-FU/FA.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in der Tabelle unten aufgeführten Daten zur Häufigkeit der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Therapie (unter Teilnahme von 416 bzw. 1.108 Patienten im Behandlungsarm Oxaliplatin + 5-FU/FA) sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10);

Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

Sehr selten (< 1/10.000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Weitere Einzelheiten sind in Anschluss an die Tabelle angegeben.

† Einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang

* Siehe ausführlich im nachfolgenden Abschnitt

** Siehe Abschnitt 4.4.

***Mikroangiopathische hämolytische Anämie im Zusammenhang mit hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS) oder Coombs-positiver hämolytischer Anämie (siehe Abschnitt 4.4)

+ Häufig neutropenische Sepsis, einschließlich tödlicher Fälle.

++ Sehr häufig Allergien/allergische Reaktionen, hauptsächlich während der Infusion, manchmal tödlich. Häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag (besonders Urtikaria), Konjunktivitis und Rhinitis.

Häufig anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Bronchospasmus, Empfindung von Brustschmerzen, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock. Stunden oder sogar Tage nach der Infusion wurde unter Oxaliplatin zudem über eine verzögerte Hypersensitivität berichtet.

+++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder möglicherweise durch immunologische Mechanismen.

++++ Über Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich lokaler Schmerzen, Rötung, Schwellung und Thrombose wurde berichtet. Extravasation kann zu lokalen Schmerzen und schwerer Entzündung mit Komplikationen wie Nekrose führen, insbesondere wenn Oxaliplatin über eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit Oxaliplatin und 5-FU/FA (85 mg/m²) alle zwei Wochen behandelt wurden, traten bei metastasierender Erkrankung und bei adjuvanter Behandlung die folgenden ausgewählten unerwünschten Ereignisse auf, Inzidenz bezogen auf Patienten (%), nach Schweregrad:

* n. z.: nicht zutreffend Erkrankungen des Nervensystems

Die dosislimiterende Toxizität von Oxaliplatin ist neurologischer Art. Dabei handelt es sich um eine peripher sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesie und/oder Parästhesie der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälte ausgelöst wird. Diese Symptome treten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit der Anzahl der Behandlungszyklen zu.

Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4). Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Folge einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das

Auftreten anhaltender Symptome beträgt ungefähr 10 % bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² (10 Zyklen) und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m² (12 Zyklen).

In der Mehrzahl der Fälle bessern sich die neurologischen Symptome oder verschwinden komplett nach Therapieabbruch. Sechs Monate nach Beendigung der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87% der Patienten keine oder leichte Symptome In der Nachbeobachtungszeit bis zu 3 Jahren hatten ca. 3% der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3%) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).

Über akute neurosensorische Erscheinungen wurde berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie in Erscheinung. Zu einem akuten laryngopharyngealen Dysästhesie-Syndrom kommt es in 1 – 2 % aller Fälle. Diese Erscheinung ist durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/einem

Erstickungsgefühl ohne jegliche Evidenz objektiver Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder von Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) gekennzeichnet.

Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, ist die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt zur Verringerung der Inzidenz dieser Nebenwirkung bei (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurden auch andere Symptome wie Kieferspasmen, Muskelkrämpfe oder Muskelkontraktionen, unwillkürliche Muskelzuckungen oder Myoklonus, Koordinationsstörungen, Gangstörungen, Ataxie oder Gleichgewichtsstörungen, Engegefühl im Rachen oder in der Brust, Druckgefühl, Unbehagen oder Schmerzen beobachtet. Zusätzlich können Funktionsstörungen des N. cranialis entstehen, oder auch als selbstständiges Ereignis in Erscheinung treten wie Ptose, Diplopie, Aphonie/Dysphonie/Heiserkeit, manchmal als Stimmbandlähmung beschrieben, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, zuweilen beschrieben als Aphasie, Trigeminusneuralgie / Gesichtsschmerzen / Augenschmerzen, verminderte Sehschärfe und Gesichtsfelddefekte.

Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, Verlust der tiefen Sehnenreflexe und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind unter der Oxaliplatin-Therapie berichtet worden. Einzelne Fälle von Sehnervenentzündung wurden berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Eine Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.

Dehydratation, paralytischer Ileus, Darmobstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen können durch schweren Durchfall/Erbrechen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Lebererkrankungen wie Lebersinusobstruktionssyndrom können sich klinisch als portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen manifestieren.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung muss mit der Verstärkung der Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Überwachung der hämatologischen Parameter und eine symptomatische Therapie sind einzuleiten.