Everofin® 5 mg Tabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Everofin® 5 mg
Hormonrezeptor-positives, fortgeschrittenes Mammakarzinom
Everofin wird in Kombination mit Exemes-tan zur Therapie des Hormonrezeptor-posi-tiven, HER2/neu-negativen, fortgeschritte-nen Mammakarzinoms bei postmenopausa-len Frauen ohne symptomatische viszerale Metastasierung angewendet, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer Progression nach einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist.
Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs
Everofin ist zur Behandlung von inoperab-len oder metastasierten, gut oder mäßig dif-ferenzierten neuroendokrinen Tumoren pan-kreatischen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert.
Neuroendokrine Tumoren mit Ursprung im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge Everofin ist zur Behandlung von inoperab-len oder metastasierten, gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2) nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestina-len oder pulmonalen Ursprungs bei Erwach-senen mit progressiver Erkrankung indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Nierenzellkarzinom
Everofin ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom indiziert, bei denen es während oder nach ei-ner gegen VEGF gerichteten Therapie zu ei-ner Krankheitsprogression kommt.
Dosierung
Für die unterschiedlichen Dosierungssche-mata ist Everofin als 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Tabletten verfügbar.
Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Everolimus einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange ein klini-scher Nutzen beobachtet wird oder bis inak-zeptable toxische Nebenwirkungen auftre-ten.
Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, son-dern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.
Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
Die Therapie von schwerwiegenden und/o-der inakzeptablen vermuteten Nebenwir-kungen kann eine Reduktion der Dosis und/oder zeitweilige Unterbrechung der Everofin-Therapie erfordern. Bei Nebenwir-kungen mit Schweregrad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, beträgt die empfohlene tägliche Dosis 5 mg und darf nicht niedriger als 5 mg täglich sein.
Tabelle 1 fasst die Empfehlungen zu Do-sisanpassungen bei bestimmten Nebenwir-kungen zusammen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Tabelle 1 Empfehlungen zu Dosisanpassungen von Everofin| Nebenwirkung | Schweregrad1 | Dosisanpassungen von Everofin |
| Nicht-infektiöse Pneumonitis | Grad 2 | Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf ≤ Grad 1 ist zu erwägen.Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildung kommt, ist die Behand-lung abzubrechen. |
| Grad 3 | Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf ≤ Grad 1.Eine erneute Gabe von 5 mg täglich ist zu erwägen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen. | |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |
| Stomatitis | Grad 2 | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1.Erneute Gabe in gleicher Dosierung.Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die Behandlung bis zur Rück-bildung auf ≤ Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. |
| Grad 3 | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf < Grad 1. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. | |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. |
| Andere nicht-hä-matologische To-xizitäten (ausge-nommen Stoff-wechsel-ereig-nisse) | Grad 2 | Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassung erforderlich.Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine vorübergehende Unter-brechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 erfolgen. Erneute Gabe in gleicher Dosierung.Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die Behandlung bis zur Rückbil-dung auf ≤ Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. | ||
| Grad 3 | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1.Eine erneute Behandlung mit täglich 5 mg ist in Erwägung zu ziehen. Wenn er-neut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen. | |||
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |||
| Stoffwechsel-er-eignisse (z. B. Hyperglykämie, Dyslipidämie) | Grad 2 | Keine Dosisanpassung erforderlich. | ||
| Grad 3 | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. | |||
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |||
| Thrombo-zytope-nie | Grad 2 (<75,≥50x109/l) | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Gabe in gleicher Dosierung. | ||
| Grad 3 und 4 (<50x109/l) | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. | |||
| Neutropenie | Grad 2 (≥1x109/l) | Keine Dosisanpassung erforderlich. | ||
| Grad 3 (<1,≥0,5x109/l) | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Gabe in gleicher Dosierung. | |||
| Grad 4 (<0,5x109/l) | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. | |||
| Febrile Neutrope-nie | Grad 3 | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 2 (≥1,25x109/l) und kein Fieber. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. | ||
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |||
| 1 Schweregrad entsprechend der „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0” des National CancerInstitutes (NCI). | ||||
| Besondere Patientengruppen von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es lie- Pneumonitis ist bei Patienten in Betracht zugen keine Daten vor. ziehen, die unspezifische respiratorischeÄltere Patienten (≥65 Jahre) Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Es ist keine Dosisanpassung erforderlich Art der Anwendung Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, (siehe Abschnitt 5.2). Everofin ist einmal täglich immer zur glei- und bei welchen infektiöse, neoplastische o-chen Tageszeit und dann immer entweder der andere nicht medizinische Ursachen Eingeschränkte Nierenfunktion während oder außerhalb der Mahlzeiten ein- durch entsprechende Untersuchungen aus-Es ist keine Dosisanpassung erforderlich zunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Die Evero- geschlossen wurden. Opportunistische In-(siehe Abschnitt 5.2). fin-Tabletten sollten im Ganzen mit einem fektionen, wie eine Pneumocystis-jirovecii-Glas Wasser geschluckt werden. Die Tablet- (carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), sollten inEingeschränkte Leberfunktion ten dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen wer- der Differentialdiagnose einer nicht infekti-Leichte Leberfunktionsstörungen (Child- den. ösen Pneumonitis ausgeschlossen werden Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt (siehe nachfolgend unter „Infektionen“). 7,5 mg täglich. 4.3 Gegenanzeigen Die Patienten sollten angewiesen werden,Mittelschwere Leberfunktionsstörungen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, alle neu auftretenden oder sich verschlech-(Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis andere Rapamycin-Derivate oder einen der ternden respiratorischen Symptome unver-beträgt 5 mg täglich. in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- züglich zu melden.Schwere Leberfunktionsstörungen standteile.(Child-Pugh C) – Everofin wird nur emp- Bei Patienten, die radiologisch sichtbare fohlen, wenn der erwünschte Nutzen ge- 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Veränderungen entwickeln, welche auf eine genüber dem Risiko überwiegt. In die- sichtsmaßnahmen für die Anwendung nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, je-sem Fall darf eine Dosis von 2,5 mg täg- Nicht infektiöse Pneumonitis doch wenige oder keine Symptome zeigen, lich nicht überschritten werden. Bei der nicht infektiösen Pneumonitis han- kann die Behandlung mit Everofin ohne Do-Dosisanpassungen sind durchzuführen, delt es sich um einen Klasseneffekt der Ra- sisänderung fortgesetzt werden.wenn sich der Leberstatus (Child-Pugh) des pamycin-Derivate, einschließlich Wenn mäßige (Grad 2) oder schwere (Grad Patienten während der Behandlung ändert Everolimus. Fälle von nicht infektiöser 3) Symptome auftreten, kann der Einsatz (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2). Pneumonitis (einschließlich interstitieller von Kortikosteroiden angezeigt sein, bis dieLungenerkrankung) wurden bei Patienten klinischen Symptome verschwinden.Kinder und Jugendliche unter Everofin häufig berichtet (siehe Ab-Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evero- schnitt 4.8). Einige Krankheitsfälle waren Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Be-fin bei Kindern und Jugendlichen im Alter schwerwiegend und verliefen vereinzelt töd- handlung einer nicht infektiösen Pneumoni-lich. Die Diagnose einer nicht infektiösen tis benötigen, kann eine Prophylaxe gegen | ||||
Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten
| eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneu-monie (PJP, PCP) in Betracht gezogen wer-den.InfektionenEverolimus hat immunsuppressive Eigen-schaften und kann bei prädisponierten Pati-enten bakterielle, Pilz-, virale oder Proto-zoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen Keimen, begünstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumo-nie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidi-asis oder Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und virale Infektio-nen, einschließlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige die-ser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zu Sepsis, respiratorischer oder Le-berinsuffizienz) und verliefen vereinzelt tödlich.Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Everofin informiert sein. Vorbestehende In-fektionen müssen angemessen behandelt und vollkommen abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Everofin begonnen wird. Während der Einnahme von Everofin ist aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnosti-ziert wird, ist umgehend mit einer entspre-chenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder Beendigung der Be-handlung mit Everofin zu erwägen.Wenn eine invasive systemische Pilzinfek-tion diagnostiziert wird, ist die Everofin-Be-handlung sofort und endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden an-timykotischen Therapie zu behandeln.Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsupp-ressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe ge-gen PJP/PCP ist in Erwägung zu ziehen, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder an-dere Immunsuppressiva benötigt werden.Überempfindlichkeitsreaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atem-not, Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äu-ßern, aber nicht darauf beschränkt sind, wur-den im Zusammenhang mit Everolimus be-obachtet (siehe Abschnitt 4.3). | Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)HemmernBei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atem-funktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).StomatitisStomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter Everolimus (siehe Abschnitt 4.8). Eine Sto-matitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie anpostmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die mit Everolimus und Exemestanbehandelt wurden, deutet darauf hin, dass eine alkoholfreie, orale, kortikoste-roidhaltige Lösung, gegeben während der ersten 8 Behandlungswochen als Mundspü-lung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis verringern kann (siehe Ab-schnitt 5.1). Das Management einer Stoma-titis kann daher die prophylaktische und/o-der therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, kor-tikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspü-lung, beinhalten. Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianver-bindungen enthalten, sollten allerdings ver-mieden werden, da sie den Zustand ver-schlechtern können.Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfekti-onen und deren Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen. Antimykotika dürfen nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfek-tion diagnostiziert worden ist (siehe Ab-schnitt 4.5).Fälle von NierenversagenBei mit Everolimus behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (ein-schließlich akutem Nierenversagen) beo-bachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Pa-tienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.Labortests und ÜberwachungNierenfunktionEs wurde über einen meist geringfügigen Anstieg des Serum-Kreatinins und über Pro-teinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung der Nierenfunktion, ein-schließlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Se-rum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbe-ginn mit Everofin und danach in regelmäßi-gen Intervallen empfohlen.Serumglukose | Es wurde über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbe-ginn mit Everofin und danach in regelmäßi-gen Intervallen wird empfohlen. Eine häufi-gere Kontrolle wird empfohlen, wenn Ever-ofin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie ver-ursachen könnten. Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Everofin eine opti-male glykämische Kontrolle erreicht wer-den.SerumlipideEs wurde über Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeri-dämie) berichtet. Es wird sowohl die Über-wachung von Cholesterin und der Triglyze-ride im Blut vor Behandlungsbeginn mit Everofin und danach in regelmäßigen Inter-vallen, als auch die Behandlung mit einer angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen.Hämatologische ParameterEs kam zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit Everofin und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen.Funktionelle KarzinoideIn einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden wurde Everolimus plus Depot-Octreotid mit Pla-cebo plus Depot-Octreotid verglichen. Die Studie erreichte nicht ihren primären Wirk-samkeitsendpunkt (progressionsfreies Über-leben [PFS]), und die Interimanalyse zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) fa-vorisierte numerisch den Arm mit Placebo plus Depot-Octreotid. Daher sind die Sicher-heit und Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden nicht erwiesen.Prognostische Faktoren bei neuroendokri-nen Tumoren mit Ursprung im Gastrointes-tinaltrakt oder in der LungeBei Patienten mit nicht-funktionellen neuro-endokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs und guten prognosti-schen Faktoren zu Behandlungsbeginn wiez. B. Ileum als Ort des Primärtumors und normalen Chromogranin-A-Werten oder ohne Beteiligung der Knochen, sollte vor Beginn der Therapie mit Everofin eine indi-viduelle Nutzen-Risiko-Bewertung durch-geführt werden. Ein eingeschränkter Beweis eines Nutzens hinsichtlich PFS wurde in der Patienten-Subgruppe mit Primärtumor im Ileum berichtet (siehe Abschnitt 5.1). |
Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten
FachinformationEverofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten
Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des Mul-tidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) ist zu vermeiden. Wenn die gleich-zeitige Gabe eines moderaten CYP3A4-und/oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht wer-den. Eine Dosisanpassung von Everofin auf der Grundlage der vorausberechneten AUC kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren/ oder p-GP-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten Plas-makonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausrei-chenden Daten, die in dieser Situation Do-sierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige Behandlung mit Everofin und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.
Wegen der Möglichkeit von Wechselwir-
kungen darf Everofin nur mit Vorsicht zu-sammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden.
Wenn Everofin zusammen mit oral verab-reichten CYP3A4-Substraten mit einer en-gen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimo-zid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chini-din oder Ergotalkaloid-Derivaten) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Ne-benwirkungen überwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe Abschnitt 4.5).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Exposition gegenüber Everolimus war bei Patienten mit leichten (Child-Pugh A), mittelschweren (Child-Pugh B) und schwe-ren (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörun-gen erhöht (siehe Abschnitt 5.2).
Everofin wird nur für die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstö-rungen (Child-Pugh C) empfohlen, wenn der
erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Derzeit sind keine klinischen Daten zur Si-cherheit und Wirksamkeit verfügbar, die eine Empfehlung für Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunk-tion unterstützen.
Impfungen
Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Everofin ver-meiden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Komplikationen bei der Wundheilung
Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klas-seneffekt von Rapamycin-Derivaten, ein-schließlich Everolimus. Daher ist periopera-tiv Vorsicht bei der Anwendung von Evero-fin geboten.
Komplikationen bei Strahlentherapie Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenöso-phagitis, Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfälle wurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommen wurde. Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichem Zusam-menhang mit einer Strahlentherapie einneh-men, da es zu einer Verstärkung der Strah-lentherapie-induzierten Toxizität kommen kann.
Außerdem wurde über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patienten unter Everolimus berich-tet, die in der Vergangenheit eine Strahlen-therapie erhalten hatten. Falls ein RRS auf-tritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendi-gung der Therapie mit Everolimus in Be-tracht gezogen werden.
Warnungen zum sonstigen Bestandteil Lac-tose
Patienten mit der seltenen hereditären Ga-lactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
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Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhi-bitor des p-GP. Deshalb kann die Absorp-tion und anschließende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst wer-den, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wir-ken. In vitro wirkt Everolimus als kompeti-tiver Inhibitor von CYP3A4 und als ge-mischter Inhibitor von CYP2D6.
In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren und -In-duktoren gelistet.
CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhö-hen
Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blut-konzentrationen von Everolimus erhöhen.
CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus ver-mindern
Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, können die Blutkonzentra-tionen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen vermin-dern.
Tabelle 2 Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus| Wirkstoff nach Wech-selwirkung | Wechselwirkung – Ände-rung der AUC/Cmax von Everolimus Geometrisches Durch-schnittsverhältnis (be-obachteter Bereich) | Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe |
| Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren | ||
| Ketoconazol | AUC ↑15,3-fach (Bereich 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-fach (Bereich 2,6-7,0) | Die gleichzeitige Behandlung mit Everofin und starken Inhibitoren wird nicht empfohlen. |
| Itraconazol, Posacona-zol, Voriconazol | Nicht untersucht. Starker Anstieg der Everolimus-Blutkonzentration wird er-wartet. | |
| Telithromycin, Cla-rithromycin | ||
| Nefazodon | ||||
| Ritonavir, Atazanavir, | ||||
| Saquinavir, Darunavir, | ||||
| Indinavir, Nelfinavir | ||||
| Moderate CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren | ||||
| Erythromycin | AUC ↑4,4-fach | Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann. Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg täglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu die-ser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Pati-enten optimal (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Daher wird eine enge Über-wachung der Nebenwirkungen empfohlen. Wenn der moderate Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor Everofin wieder in der glei-chen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. | ||
| (Bereich 2,0-12,6) | ||||
| Cmax ↑2,0-fach | ||||
| (Bereich 0,9-3,5) | ||||
| Imatinib | AUC ↑ 3,7-fach | |||
| Cmax ↑ 2,2-fach | ||||
| Verapamil | AUC ↑3,5-fach | |||
| (Bereich 2,2-6,3) | ||||
| Cmax ↑2,3-fach | ||||
| (Bereich 1,3-3,8) | ||||
| Orales Ciclosporin | AUC ↑2,7-fach | |||
| (Bereich 1,5-4,7) | ||||
| Cmax ↑1,8-fach | ||||
| (Bereich 1,3-2,6) | ||||
| Cannabidiol (P-gp-Inhi- | AUC↑2,5-fach | |||
| bitor) | Cmax ↑2,5-fach | |||
| Fluconazol | Nicht untersucht. Erhöhte | |||
| Exposition erwartet. | ||||
| Diltiazem | ||||
| Dronedaron | Nicht untersucht. Erhöhte | |||
| Exposition erwartet. | ||||
| Amprenavir, | Nicht untersucht. Erhöhte | |||
| Fosamprenavir | Exposition erwartet. | |||
| Grapefruitsaft oder an- | Nicht untersucht. Erhöhte | Die Kombination sollte vermieden werden. | ||
| dere Lebensmittel, die | Exposition erwartet (Die | |||
| CYP3A4/p-GP beein- | Wirkung variiert stark). | |||
| flussen | ||||
| Starke und moderate CYP3A4-Induktoren | ||||
| Rifampicin | AUC ↓63 % | Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren ist zu vermei- | ||
| (Bereich 0-80 %) | den. Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4- | |||
| Cmax ↓58 % | Induktors benötigen, sollte eine Dosiserhöhung von Everofin von | |||
| (Bereich 10-70 %) | 10 mg/Tag auf bis zu 20 mg/Tag in Einzelschritten von 5 mg oder weni- | |||
| ger, gegeben an den Tagen 4 und 8 nach erstmaliger Gabe des Induk-tors, erwogen werden. Diese Dosis von Everofin ist berechnet im Hin-blick auf die Anpassung der AUC an den Bereich, der ohne Induktoren beobachtet wurde. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Do-sisanpassung. Wenn die Behandlung mit dem Induktor abgesetzt wird, | ||||
| Dexamethason | Nicht untersucht. Vermin-derte Exposition erwartet. | |||
| Carbamazepin, Pheno-barbital, Phenytoin | Nicht untersucht. Vermin-derte Exposition erwartet. | |||
| ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (aus-reichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevorEverofin wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der | ||||
| Efavirenz, Nevirapin | Nicht untersucht. Vermin-derte Exposition erwartet. | |||
| gleichzeitigen Behandlung. | ||||
| Johanniskraut (Hyperi- | Nicht untersucht. Stark | Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, sollten während der Behand- | ||
| cum perforatum) | verminderte Exposition er- | lung mit Everolimus nicht angewendet werden. | ||
| wartet. | ||||
| Substanzen, deren Plasmakonzentrationen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebe-durch Everolimus verändert werden können Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem nen oralen CYP3A4-Substraten beeinflus-Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen empfindlichen CYP3A-Substrat, mit sen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die die systemischen Konzentrationen, die nach Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Exposition von systemisch gegebenen täglicher oraler Gabe von 10 mg beobachtet Midazolam um 25 % und der AUC(0-inf) von CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu er-wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 Midazolam um 30 % führte. Diese Wirkung warten (siehe Abschnitt 4.4).und CYP2D6 unwahrscheinlich erscheinen. ist wahrscheinlich auf die Hemmung von in-Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 testinalem CYP3A4 durch Everolimus zu- Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und und p-GP im Darm nicht ausgeschlossen rückzuführen. Daher könnte Everolimus die Depot-Octreotid führte zu einem Anstieg werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen der Cmin von Octreotid mit einem Quotient | ||||
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des geometrischen Mittels (Everolimus/Pla-cebo) von 1,47. Eine klinisch relevante Aus-wirkung hiervon auf die Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit fortgeschritte-nen neuroendokrinen Tumoren konnte nicht gezeigt werden.
Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Exemestan führte zu einer Erhöhung von Cmin und C2h von Exemestan um 45% bzw. 64%. Die entsprechenden Östradiolspiegel waren jedoch im Steady-State (4 Wochen) in den beiden Behandlungsarmen nicht unter-schiedlich. Eine Zunahme der Nebenwir-kungen von Exemestan wurde bei Patientin-nen mit Hormonrezeptor-positivem, fortge-schrittenem Mammakarzinom unter der Kombinationstherapie nicht beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass der Anstieg der Exemestanspiegel einen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit hat.
Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern
Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme beste-hen (siehe Abschnitt 4.4).
Impfungen
Während der Behandlung mit Everofin ist die Immunreaktion auf die Impfung mög-licherweise beeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sind wäh-rend der Behandlung mit Everofin zu ver-meiden (siehe Abschnitt 4.4). Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewen-dete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Ty-phus-TY21a-Vakzine.
Strahlentherapie
Eine Verstärkung der Toxizität einer Strah-lentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimus erhalten haben (siehe Ab-schnitte 4.4 und 4.8).
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazep-tion bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh-rend der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z.
B. nicht östrogenhaltige hormonelle Metho-den der Geburtenkontrolle, Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie, Tu-benligatur, vollständige Abstinenz, Barri-ere-Methoden [zum Einnehmen, zur Injek-tion oder Implantation], intrauterine Metho-den [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau) anwenden. Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeu-gen.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwan-geren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und Fetotoxizität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Die Anwendung von Everolimus während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode an-wenden, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen, während der Be-handlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.
Fertilität
Das Potenzial von Everolimus, bei männli-chen und weiblichen Patienten zu Unfrucht-barkeit zu führen, ist nicht bekannt, aller-dings wurde bei weiblichen Patienten Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und an-dere Menstruationsunregelmäßigkeiten) und damit verbunden eine Störung des Gleichge-wichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet. Basierend auf präklinischen Er-gebnissen könnte es bei der Behandlung mit Everolimus zu einer Einschränkung der männlichen und weiblichen Fertilität kom-men (siehe Abschnitt 5.3).
Everofin kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ha-ben. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn während der Behandlung mit Everofin Ermüdung auftritt.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Das Sicherheitsprofil basiert auf zusammen-gefassten Daten von 2.879 Patienten, die mit Everolimus in elf klinischen Studien, beste-hend aus fünf randomisierten, doppelblin-den, placebokontrollierten Phase-III-Studien und sechs offenen Phase-I- und Phase-II-Studien, in den zugelassenen Indi-kationen, behandelt wurden.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufig-keit ≥1/10) der zusammengefassten Sicher-heitsdaten waren (Reihenfolge nach abneh-mender Häufigkeit): Stomatitis, Hautaus-schlag, Fatigue, Diarrhö, Infektionen, Übel-keit, verringerter Appetit, Anämie, Dysgeu-sie, Pneumonitis, periphere Ödeme, Hyper-glykämie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsver-lust, Hypercholesterinämie, Epistaxis, Hus-ten und Kopfschmerzen.
Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3-4 (Häufigkeit ≥1/100, <1/10) waren Stomati-tis, Anämie, Hyperglykämie, Infektionen, Fatigue, Diarrhö, Pneumonitis, Asthenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Proteinurie, Lymphopenie, Blutungen, Hy-pophosphatämie, Hautausschlag, Hyperto-nie, Pneumonie, Erhöhung der Alaninami-notransferase (ALT), Erhöhung der Asparta-taminotransferase (AST) und Diabetes mel-litus. Die Schweregrade entsprechen der CTCAE-Version 3.0 und 4.03.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun-gen
Tabelle 3 zeigt die Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen aus der Auswertung der zusammengefassten Sicherheitsdaten. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach Systemorganklasse und Häufigkeit ge-listet. Bei der Bewertung werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge-legentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab-schätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeits-gruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 3 In klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Sehr häufig | Infektionena,* |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Sehr häufig | Anämie |
| Häufig | Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie |
| Gelegentlich | Panzytopenie |
| Selten | Isolierte aplastische Anämie | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | |||
| Gelegentlich | Hypersensibilität | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |||
| Sehr häufig | Verringerter Appetit, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie | ||
| Häufig | Hypertriglyzeridämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hyperlipidä-mie, Hypokaliämie, Dehydratation, Hypokalzämie | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | |||
| Häufig | Schlaflosigkeit | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | |||
| Sehr häufig | Dysgeusie, Kopfschmerzen | ||
| Gelegentlich | Ageusie | ||
| Augenerkrankungen | |||
| Häufig | Ödeme der Augenlider | ||
| Gelegentlich | Konjunktivitis | ||
| Herzerkrankungen | |||
| Gelegentlich | Herzinsuffizienz | ||
| Gefäßerkrankungen | |||
| Häufig | Blutungenb, Hypertonie, Lymphödemg | ||
| Gelegentlich | Hitzewallung, Thrombose der tiefen Venen | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |||
| Sehr häufig | Pneumonitisc, Epistaxis, Husten | ||
| Häufig | Dyspnoe | ||
| Gelegentlich | Bluthusten, Lungenembolie | ||
| Selten | Akutes Atemnotsyndrom | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |||
| Sehr häufig | Stomatitisd, Diarrhö, Übelkeit | ||
| Häufig | Erbrechen, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Mukositis, Schmer-zen im Mund, Dyspepsie, Dysphagie | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | |||
| Häufig | Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |||
| Sehr häufig | Hautausschlag, Pruritus | ||
| Häufig | Hauttrockenheit, Nagelveränderungen, leichte Alopezie, Akne, Erythem, Brüchigwerden der Nägel, Hand-Fuß-Syndrom, Exfoliation, Hautläsionen | ||
| Selten | Angioödem | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |||
| Häufig | Arthralgie | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |||
| Häufig | Proteinurie*, erhöhter Kreatininwert im Blut, Nierenversagen* | ||
| Gelegentlich | Erhöhte Harnfrequenz während des Tages, akutes Nierenversagen* | ||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |||
| Häufig | Menstruationsstörungene | ||
| Gelegentlich | Amenorrhöe | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |||
| Sehr häufig | Ermüdung, Asthenie, peripheres Ödem | ||
| Häufig | Pyrexie | ||
| Gelegentlich | Nicht kardial bedingte Brustschmerzen, verzögerte Wundheilung | ||
| Untersuchungen | |||
| Sehr häufig | Gewichtsverlust | ||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | |||
| Nicht bekanntf | Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkungstrahleninduzierter Reaktionen | ||
| * Siehe auch Unterabschnitt „Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“.a Schließt alle unter die Systemorganklasse “Infektionen und parasitäre Erkrankungen” fallenden Reaktionen einschließ-lich (häufig) Pneumonien, Harnwegsinfektionen, (gelegentlich) Bronchitis, Herpes zoster, Sepsis, Abszess und Einzelfälle von opportunistischen Infektionen [z. B. Aspergillose, Candidiasis, Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und Hepatitis B (siehe auch Abschnitt 4.4)] und (selten) virale Myokarditis ein. | |||
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| b Schließt unterschiedliche Blutungsereignisse an verschiedenen Stellen ein, die nicht einzeln aufgeführt sind.c Beinhaltet (sehr häufig) Pneumonitis, (häufig) interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration und (selten) pulmonal-alveoläre Blutung, Lungentoxizität und Alveolitis.d Beinhaltet (sehr häufig) Stomatitis, (häufig) aphthöse Stomatitis, Mund- und Zungenulzera und (gelegentlich) Glossody-nie, Glossitis.e Die Häufigkeit basiert auf der Anzahl von Frauen zwischen 10 und 55 Jahren in den zusammengefassten Daten.f Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurdeng Diese Nebenwirkung wurde aufgrund von Berichten nach der Markeinführung bekannt. Die Häufigkeit wurde auf der Grundlage der zusammengefassten Daten aus den onkologischen Studien bestimmt. | ||
| Beschreibung von ausgewählten Nebenwir- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Everolimus ist ein starker Wachstums- und kungen kungen nach der Zulassung ist von großer Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, In klinischen Studien und Spontanberichten Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- Endothelzellen, Fibroblasten und blutge-nach Markteinführung war Everolimus mit liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- fäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es dem Auftreten von schweren Fällen einer hältnisses des Arzneimittels. wurde gezeigt, dass es in vitro und in vivo Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödli- Angehörige von Gesundheitsberufen sind die Glykolyse in soliden Tumoren vermin-chem Ausgang, verbunden. Das Wiederauf- aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- dert.treten einer Infektion ist ein erwartetes Er- benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei-eignis während der Immunsuppression. mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- Klinische Wirksamkeit und Sicherheitkovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, Hormonrezeptor-positives fortgeschrittenesIn klinischen Studien und in der Spontaner- D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- Mammakarzinomfassung nach Markteinführung wurde zuzeigen. An der BOLERO-2-Studie (StudieEverolimus mit dem Auftreten von Nieren- CRAD001Y2301), einer randomisierten, versagen (einschließlich letalem Ausgang) 4.9 Überdosierung multizentrischen, doppelblinden Phase-III-und Proteinurie verbunden. Die Überwa- Die Erfahrung mit Überdosierung beim Studie mit Everolimus + Exemestan versus chung der Nierenfunktion wird empfohlen Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Ver- Placebo + Exemestan, nahmen post-(siehe Abschnitt 4.4). träglichkeit war bei Gabe von Einzeldosen menopausale Frauen mit Östrogenrezeptor-bis zu 70 mg akzeptabel. In allen Fällen von positivem, HER2/neu-negativem, fortge-In klinischen Studien und in Spontanberich- Überdosierung sollten allgemein unterstüt- schrittenem Mammakarzinom teil, die nach ten nach Markteinführung wurde zende Maßnahmen eingeleitet werden. einer Therapie mit Letrozol oder Anastrozol Everolimus mit Fällen von Amenorrhö (se- ein Rezidiv bekamen oder bei denen eine kundäre Amenorrhö und andere Menstrua- 5. PHARMAKOLOGISCHE Progression der Erkrankung auftrat. Die tionsunregelmäßigkeiten) in Verbindung ge- EIGENSCHAFTEN Randomisierung war stratifiziert nach doku-bracht. 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften mentiertem Ansprechen auf eine vorange-Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo- gangene Hormontherapie und nach Vorhan-In klinischen Studien und in Spontanberich- plastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, densein von viszeralen Metastasen. Das An-ten nach Markteinführung wurde ATC-Code: L01EG02 sprechen auf eine frühere Hormontherapie Everolimus mit Fällen einer Pneumocystis- war definiert entweder als (1) dokumentier-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), Wirkmechanismus ter klinischer Nutzen mindestens einer einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Everolimus ist ein selektiver mTOR- früheren Hormontherapie im fortgeschritte-Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht. (mammalian Target of Rapamycin)Inhi- nen Stadium (komplettes Ansprechen [CR],bitor. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion partielles Ansprechen [PR], stabile Erkran-In klinischen Studien und Spontanberichten als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität kung über ≥24 Wochen) oder (2) adjuvante nach Markteinführung wurden Angioödeme bekannterweise bei etlichen humanen Tu- Hormontherapie vor Auftreten eines Re-mit und ohne gleichzeitige Einnahme eines moren hochreguliert ist. Everolimus bindet zidivs über mindestens 24 Monate.ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Da-4.4). bei wird ein Komplex gebildet, der die Ak- Der primäre Endpunkt der Studie war das tivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) progressionsfreie Überleben (PFS), welchesÄltere Patienten inhibiert. Die Inhibierung des mTORC1- anhand der RECIST (Response Evaluation In den zusammengefassten Sicherheitsdaten Signalweges interferiert mit der Translation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien durch waren 37 % der mit Everolimus behandelten und Synthese von Proteinen, die an der Re- den Prüfarzt beurteilt wurde (lokale radiolo-Patienten ≥65 Jahre alt. Die Anzahl an Pati- gulation des Zellzyklus, der Angiogenese gische Untersuchung). Unterstützende PFS-enten mit Nebenwirkungen, die zu einem und der Glykolyse beteiligt sind, durch Re- Auswertungen wurden durch eine unabhän-Absetzen des Arzneimittels führten, war bei duktion der Aktivität der S6-ribosomalen gige, zentrale radiologische Beurteilung Patienten ab 65 Jahren erhöht (20 % vs. Proteinkinase (S6K1) und des eukaryoti- durchgeführt.13 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die schen Elongationsfaktor-4E-Bindungspro-zu einem Absetzen führten, waren Pneumo- teins (4EBP-1). Man nimmt an, dass S6K1 Sekundäre Endpunkte umfassten das Ge-nitis (einschließlich interstitielle Lungen- die Aktivierungsfunktion der Domäne 1 des samtüberleben (OS), die objektive An-krankheit), Stomatitis, Fatigue und Dysp- Östrogenrezeptors phosphoryliert, der für sprechrate, die Rate des klinischen Nutzens, noe. die ligandenunabhängige Rezeptoraktivie- Sicherheit, Veränderung der Lebensqualität rung verantwortlich ist. Everolimus redu- (QoL) und die Zeitdauer bis zu einer Ver-Meldung des Verdachts auf Nebenwir- ziert den Spiegel des vaskulären endothelia- schlechterung im ECOG PS (Easternkungen len Wachstumsfaktors (VEGF), der die Pro- Cooperative Oncology Group performance zesse der Tumorangiogenese fördert. status). | ||
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Insgesamt wurden 724 Patientinnen im Ver-hältnis 2:1 auf Everolimus (10 mg täglich) + Exemestan (25 mg täglich) (n = 485) oder auf Placebo + Exemestan (25 mg täglich) (n
= 239) randomisiert. Zum Zeitpunkt der fi-nalen Auswertung zum Gesamtüberleben betrug die mediane Behandlungsdauer mit
Everolimus 24,0 Wochen (1,0-199,1 Wo-chen). Die mediane Behandlungsdauer mit Exemestan war in der Everolimus + Exemestan-Gruppe mit 29,5 Wochen (1,0-
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199,1) im Vergleich zu 14,1 Wochen (1,0-156,0) länger als in der Placebo + Exemes-tan-Gruppe.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für den pri-mären Endpunkt wurden anhand der ab-schließenden PFS-Auswertung ermittelt (siehe Tabelle 4 und Abbildung 1). Patien-tinnen im Placebo-plus-Exemestan-Arm wurden zum Zeitpunkt der Krankheitspro-gression nicht auf Everolimus umgestellt.
Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse aus BOLERO-2| Analyse | Everolimusa n=485 | Placeboa n=239 | Hazard ratio | p-Wert |
| Progressionsfreies Überleben im Median (Monate) (95%-KI) | ||||
| Radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt | 7,8(6,9 to 8,5) | 3,2(2,8 to 4,1) | 0,45(0,38 to 0,54) | <0,0001 |
| Unabhängige radiologische Be-urteilung | 11,0(9,7 to 15,0) | 4,1(2,9 to 5,6) | 0,38(0,31 to 0,48) | <0,0001 |
| Gesamtüberleben im Median (Monate) (95%-KI) | ||||
| Gesamtüberleben im Median | 31,0(28,0 – 34,6) | 26,6(22,6 – 33,1) | 0,89(0,73 – 1,10) | 0,1426 |
| Bestes Gesamtansprechen (%) (95%-KI) | ||||
| Objektive Ansprechrateb | 12,6%(9,8 to 15,9) | 1,7%(0,5 to 4,2) | n/ad | <0,0001e |
| Rate des klinischen Anspre-chensc | 51,3%(46,8 to 55,9) | 26,4%(20,9 to 32,4) | n/ad | <0,0001e |
| a Plus Exemestanb Objektive Ansprechrate = Anteil der Patientinnen mit komplettem oder teilweisem Ansprechenc Rate des klinischen Ansprechens = Anteil an Patientinnen mit komplettem oder teilweisem Ansprechen oder mit stabiler Erkrankung über ≥24 Wochend Nicht zutreffende p-Wert wurde über einen exakten Cochran-Mantel-Haenszel-Test unter Anwendung einer stratifizierten Version des Cochran-Armitage-Permutations-Tests ermittelt. | ||||
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Der geschätzte Behandlungseffekt auf das PFS wurde durch geplante Subgruppen-Analysen des Prüfarzt-beurteilten PFS un-terstützt. Bei allen analysierten Subgruppen (Alter, Wirksamkeit einer früheren Hormon-therapie, Anzahl der betroffenen Organe, Status der Knochenmetastasen zu Behand-lungsbeginn und Vorhandensein von vis-zeralen Metastasen, wichtigste demographi-sche und prognostische Subgruppen) wurde ein positiver Behandlungseffekt unter Everolimus + Exemestan beobachtet. Die geschätzte Hazard Ratio (HR) lag im Ver-gleich zu Placebo + Exemestan bei 0,25 bis 0,60.
In beiden Behandlungsgruppen wurde kein Unterschied der Zeit bis zu einer Ver-schlechterung von ≥5% in den globalen und funktionalen Skalen des QLQ-C30 beobach-tet.
In der BOLERO-6-Studie (Studie CRAD001Y2201), einer dreiarmigen, rand-omisierten, offenen Phase-II-Studie mit Everolimus in Kombination mit Exemestan
versus Everolimus allein versus Capeci-tabin, wurden postmenopausale Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2/neu ne-gativem, lokal fortgeschrittenem, wieder-kehrendem oder metastasierendem Mammakarzinom behandelt, die nach vor-heriger Gabe von Letrozol oder Anastrozol ein Rezidiv bekamen oder bei denen eine Progression der Erkrankung auftrat.
Primärer Endpunkt der Studie war die Schät-zung der HR des PFS für Everolimus + Exemestan versus Everolimus allein. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Schätzung der HR des PFS für Everolimus + Exemestan versus Capecitabin.
Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Beurteilung des OS, der objek-tiven Ansprechrate, der Rate des klinischen Nutzens, die Sicherheit, die Zeitdauer bis zu einer Verschlechterung im ECOG-Performance-Status, die Zeitdauer bis zu ei-ner Verschlechterung der QoL und die Be-handlungszufriedenheit (TSQM). Formale statistische Vergleiche waren nicht vorgese-hen.
Insgesamt wurden 309 Patienten im Verhält-nis 1:1:1 auf die Kombination Everolimus (10 mg täglich) + Exemestan (25 mg täglich) (n = 104), Everolimus allein (10 mg täglich) (n = 103) oder Capecitabin (2 Wochen lang eine Dosis von 1.250 mg/m2 zweimal täg-lich, gefolgt von einer Woche Pause, 3-Wo-chen-Zyklus) (n = 102) randomisiert. Am Stichtag betrug die mediane Behandlungs-dauer 27,5 Wochen (Bereich: 2,0-165,7) im Everolimus + Exemestan-Arm, 20 Wochen (1,3-145,0) im Everolimus-Arm und 26,7 Wochen (1,4-177,1) im Capecitabin-Arm.
Das Ergebnis der abschließenden PFS-Analyse mit 154 beobachteten PFS-Ereignissen, die auf der Beurteilung durch den lokalen Prüfarzt beruhen, zeigte eine ge-schätzte HR von 0,74 (90 %-KI: 0,57; 0,97) zugunsten des Everolimus + Exemestan-Arms im Vergleich zum Everolimus-Arm. Das mediane PFS lag bei 8,4 Monaten (90
%-KI: 6,6; 9,7) bzw. 6,8 Monaten (90 %-KI:
5,5; 7,2).
Abbildung 2 BOLERO-6 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt) FachinformationEverofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten
Basierend auf insgesamt 148 beobachteten Ereignissen lag die geschätzte HR beim wichtigsten sekundären Endpunkt PFS bei 1,26 (90 %-KI: 0,96; 1,66) zugunsten von Capecitabin gegenüber dem Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm.
Die Ergebnisse des sekundären Endpunkts OS waren nicht konsistent mit dem primären Endpunkt PFS, wobei ein Trend zu beobach-ten war, der den Arm favorisierte, in dem Everolimus allein gegeben wurde. Die ge-schätzte HR lag beim Vergleich des OS im Everolimus-Arm im Verhältnis zum Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm bei 1,27 (90 %-KI: 0,95; 1,70). Die ge-
schätzte HR beim Vergleich des OS im Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm im Verhältnis zum Capecitabin-Arm lag bei 1,33 (90 %-KI: 0,99; 1,79).
Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs (pNET)
In RADIANT-3 (CRAD001C2324), einer
multizentrischen, randomisierten Doppel-blindstudie der Phase III zu Everolimus plus beste unterstützende Behandlung (“best sup-portive care“ = BSC) versus Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pNET, wurde ein statistisch signifikanter
klinischer Nutzen von Everolimus gegen-über Placebo in Form einer 2,4-fachen Ver-längerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) (11,04 Monate versus 4,6 Monate) nachgewiesen (HR=0,35; 95 %-KI: 0,27–0,45; p<0,0001) (siehe Ta-
belle 5 und Abbildung 3).
RADIANT-3 schloss Patienten mit gut oder mäßig differenzierten fortgeschrittenen pNET ein, bei denen in den vorangegange-nen 12 Monaten eine Krankheitsprogression festgestellt wurde. Die Behandlung mit So-matostatin-Analoga war als Bestandteil des BSC erlaubt.
Primärer Endpunkt der Studie war das PFS gemäß RECIST-Kriterien (Response Evalu-ation Criteria in Solid Tumors). Nach doku-mentierter radiologischer Progression konnte der Prüfarzt die Verblindung aufhe-ben. Patienten, die der Placebo-Gruppe an-gehört hatten, konnten anschließend offen Everolimus erhalten.
Sekundäre Endpunkte umfassten Sicherheit, objektive Ansprechrate, Dauer der Remis-sion und Gesamtüberleben (OS = overall survival).
Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhält-nis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Everolimus 10 mg/Tag (n=207) oder Pla-cebo (n=203). Die Demographien beider Gruppen waren gut ausgeglichen (medianes Alter 58 Jahre, 55 % Männer, 78,5 % Kau-kasier). In beiden Armen hatten 58 % der Patienten zuvor eine systemische Therapie erhalten. Die mediane Dauer der verblinde-ten Studienbehandlung betrug 37,8 Wochen (Bereich 1,1 bis 129,9 Wochen) für Patien-ten unter Everolimus und 16,1 Wochen (Be-reich 0,4 bis 147,0 Wochen) für Patienten unter Placebo.
Nach Krankheitsprogression oder Entblin-dung der Studie wechselten 172 von 203 (84,7 %) Patienten, die ursprünglich auf Pla-cebo randomisiert worden waren, zur offe-nen Behandlung mit Everolimus. Im Median betrug die Dauer der offenen Behandlung bei allen Patienten 47,7 Wochen; 67,1 Wo-chen bei den 53 Patienten, die auf Everolimus randomisiert wurden und dann in die offene Phase mit Everolimus wechsel-ten und 44,1 Wochen bei den 172 Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden und dann in die offene Phase mit Everolimus wechselten.
Tabelle 5 RADIANT-3 – Ergebnisse zur Wirksamkeit| Population | Everolimus n=207 | Placebo n=203 | Hazard Ratio (95 %-KI) | p-Wert |
| Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95 %-KI) | ||||
| Radiologische Beurtei-lung durch den Prüfarzt | 11,04(8,41; 13,86) | 4,60(3,06; 5,39) | 0,35(0,27; 0,45) | <0,0001 |
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Unabhängige radiologi-sche Beurteilung
13,67
(11,17; 18,79)
5,68
(5,39; 8,31)
0,38
(0,28; 0,51)
<0,0001
Medianes Gesamtüberleben (Monate) (95 %-KI)Medianes Gesamt-überleben
44,02
(35,61; 51,75)
37,68
(29,14; 45,77)
0,94
(0,73; 1,20)
0,300
Abbildung 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (radiologische Untersuchung durch den Prüfarzt)Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren mit gastrointestinalem oder pulmonalem Ursprung
RADIANT-4 (Studie CRAD001T2302),
eine randomisierte, doppelblinde, multizent-rische Studie der Phase III mit Everolimus und bester unterstützender Behandlung (Best Supportive Care, BSC) im Vergleich zu Placebo und BSC, wurde an Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2), nicht funktionalen neuroen-dokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs durchgeführt, die weder anamnestisch bekannte noch aktive Symptome eines Karzinoidsyndroms auf-wiesen.
Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS), das anhand der
„Response Evaluation Criteria in Solid Tu-mors (RECIST)“ auf der Grundlage einer un-abhängigen radiologischen Begutachtung beurteilt wurde. Die unterstützende Auswer-tung des PFS beruhte auf der Bewertung durch den lokalen Prüfarzt. Sekundäre End-punkte waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), die Gesamtansprechrate, die Krankheitskontrollrate, die Sicherheit, Ver-änderungen der Lebensqualität (FACT-G) und die Zeit bis zur Verschlechterung des Leistungsstatus nach den Kriterien der Welt-gesundheitsorganisation (World Health Or-ganization – Performance Status, WHO PS).
Insgesamt erhielten 302 Patienten nach Ran-domisierung im Verhältnis 2:1 entweder Everolimus (10 mg täglich) (n = 205) oder Placebo (n = 97). Demographie und Krank-heitscharakteristika waren im Allgemeinen
vergleichbar (Alter im Median 63 Jahre [Spanne zwischen 22 und 86], 76% Kauka-sier, Vorbehandlung mit Somatostatinana-loga [SSA]). Die mediane Dauer der ver-blindeten Behandlung betrug 40,4 Wochen für Patienten, die Everolimus erhielten, und 19,6 Wochen für Patienten unter Placebo. Nach der primären PFS-Analyse wechselten 6 Patienten aus dem Placebo-Arm zu einer offenen Behandlung mit Everolimus.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für den pri-mären Endpunkt PFS (unabhängige radiolo-gische Untersuchung) stammen aus der fina-len PFS-Analyse (siehe Tabelle 6 und Ab-bildung 4). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit hinsichtlich PFS (radiologische Untersu-chung durch den Prüfarzt) stammen aus der finalen Analyse zum Gesamtüberleben (OS) (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6 RADIANT-4 – Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben| Population | Everolimus n=205 | Placebo n=97 | Hazard ratio (95%-KI) | p-Werta |
| Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI) | ||||
| Unabhängige radiologische | 11,01 | 3,91 | 0,48 | <0,001 | ||
| Beurteilung | (9,2; 13,3) | (3,6; 7,4) | (0,35; 0,67) | |||
| Radiologische Beurteilung | 14,39 | 5,45 | 0,40 | <0,001 | ||
| durch den Prüfarzt | (11,24; 17,97) | (3,71; 7,39) | (0,29; 0,55) | |||
| a | Einseitiger p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test | |||||
| Abbildung 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (unabhängige radiologische Untersuchung)In unterstützenden Analysen wurden positive Behandlungseffekte in allen Subgruppen beobachtet, außer in der Subgruppe von Patienten mit Primärtumor im Ileum (Ileum: HR=1,22 [95%-KI: 0,56 bis 2,65]; Nicht-Ileum: HR=0,34 [95%-KI: 0,22 bis 0,54]; Lunge: HR=0,43 [95%-KI: 0,24 bis 0,79]) (siehe Abbildung 5).Abbildung 5 RADIANT-4 – Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben pro vordefinierter Patientensubgruppe (unabhängige radio-logische Untersuchung) | ||||||
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Die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Patienten, die Afinitor oder Placebo während des verblin-deten Behandlungszeitraums der Studie er-hielten (HR = 0,90 [95%-KI: 0,66 bis 1,22]).
Zwischen den beiden Behandlungsarmen wurde kein Unterschied hinsichtlich der Zeit bis zur definitiven Verschlechterung des WHO PS (HR = 1,02; [95 %-KI: 0,65, 1,61])
und der Zeit bis zur definitiven Verschlech-terung der „Quality of Life“ (FACT-G-Gesamt-Scores HR = ([ 95%-KI: 0,50, 1,10]) beobachtet.
Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
RECORD-1 (Studie CRAD001C2240): In
dieser internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschritte-nem Nierenzellkarzinom und Krankheits-progression während oder nach Behandlung mit einem VEGFR-TKI (vaskulärer en-dothelialer Wachstumsfaktorrezeptor-Tyro-sinkinaseinhibitor) (Sunitinib, Sorafenib o-der beide, Sunitinib und Sorafenib) mit
Everolimus 10 mg/Tag oder Placebo behan-delt, beides in Verbindung mit bester sup-portiver Therapie. Als Vorbehandlung wa-ren auch Bevacizumab und Interferon-α er-laubt. Die Patienten wurden nach Risiko-score des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (günstiges vs. intermediä-res vs. hohes Risiko) und der vorausgegan-genen Tumortherapie (1 vs. 2 vorausgegan-gene VEGFR-TKI-Therapien) stratifiziert.
Primärer Endpunkt war das progressions-freie Überleben, dokumentiert gemäß RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) und bewertet durch verblindete, unabhängige, zentrale Gutachter. Die sekundären Endpunkte bein-halteten Sicherheit, objektive Tumoran-sprechrate, Gesamtüberleben, krankheitsbe-zogene Symptome und Lebensqualität. Nach einer radiologisch dokumentierten Progression konnten die Patienten durch den Prüfarzt entblindet werden: Die in den Pla-cebo-Arm randomisierten Patienten konnten dann unverblindet mit Everolimus 10 mg/Tag behandelt werden. Nach der zweiten Interimsanalyse empfahl das unabhängige
Datenüberwachungskomitee (Independent Data Monitoring Committee), die Studie vorzeitig zu beenden, da der primäre End-punkt erreicht worden war.
Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhält-nis 2:1 in den Everolimus- (n=277) bzw. den Placebo-Arm (n=139) randomisiert. Die de-mographischen Daten waren gut ausgewo-gen (gepooltes medianes Alter [61 Jahre; Bereich 27-85 Jahre], 78% männlich, 88% Kaukasier, Anzahl vorausgegangener VEGFR-TKI-Therapien [1-74%, 2-26%]).
Die mediane Dauer der verblindeten Stu-dienbehandlung betrug 141 Tage (Bereich 19 bis 451 Tage) für Patienten unter Everolimus und 60 Tage (Bereich 21 bis 295 Tage) für Patienten unter Placebo.
Everolimus war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben überlegen: Das Progressions- o-der Mortalitätsrisiko war statistisch signifi-kant um 67% vermindert (siehe Tabelle 7 und Abbildung 6).
FachinformationEverofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten
Tabelle 7 RECORD-1 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben| Population | n | Everolimus n=277 | Placebo n=139 | Hazard ratio (95%-KI) | p-Wert |
| Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI) | |||||
| Primäranalyse | |||||
| Alle (verblindete, un-abhängige, zentrale | 416 | 4,9(4,0-5,5) | 1,9(1,8-1,9) | 0,33(0,25-0,43) | <0,0001a |
| Bewertung) | |||||
| Unterstützende Analysen/Sensitivitätsanalysen | |||||
| Alle (lokale Bewer- | 416 | 5,5 | 1,9 | 0,32 | <0,0001a |
| tung durch Prüfarzt) | (4,6-5,8) | (1,8-2,2) | (0,25-0,41) | ||
| Risikoscore nach MSKCC (verblindete, unabhängige, zentrale Bewertung) | |||||
| Günstiges Risiko | 120 | 5,8 | 1,9 | 0,31 | <0,0001 |
| (4,0-7,4) | (1,9-2,8) | (0,19-0,50) | |||
| Intermediäres Risiko | 235 | 4,5 | 1,8 | 0,32 | <0,0001 |
| (3,8-5,5) | (1,8-1,9) | (0,22-0,44) | |||
| Hohes Risiko | 61 | 3,6 | 1,8 | 0,44 | 0,007 |
| (1,9-4,6) | (1,8-3,6) | (0,22-0,85) | |||
| a Stratifizierter Log-Rank-Test | |||||
Die PFS-Raten nach sechs Monaten betrugen für Everolimus 36% im Vergleich zu 9% für Placebo.
Ein bestätigtes objektives Tumoransprechen wurde bei 5 Patienten (2%) unter Everolimus und bei keinem Patienten unter
Placebo beobachtet. Der progressionsfreie Überlebensvorteil spiegelt demnach in erster
Linie die Population mit stabilisierter Er-krankung wider (entspricht 67% der Everolimus-Behandlungsgruppe).
| Es wurden keine statistisch signifikanten be-handlungsabhängigen Unterschiede im Ge-samtüberleben beobachtet (Hazard Ratio 0,87; Konfidenzintervall 0,65–1,17; p=0,177). Durch den Wechsel vom Placebo-Arm zur unverblindeten Behandlung mit Everolimus nach Krankheitsprogression wurde die Feststellung eines behandlungs-abhängigen Unterschieds im Gesamtüberle-ben verhindert.Weitere StudienStomatitis ist die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Everolimus berichtet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In einer einarmigen Studie nach Markteinführung an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrit-tenem Mammakarzinom (n=92) wurde eine topische Behandlung mit einer alkohol-freien, oralen Lösung mit 0,5 mg Dexame-thason pro 5 ml, die als Mundspülung gege-ben wurde, durchgeführt. Die Mundspülung wurde ab Behandlungsbeginn mit Everolimus (10 mg/Tag) plus Exemestane (25 mg/Tag) 4-mal täglich während der ers-ten 8 Behandlungswochen angewendet, um die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis zu verringern. Die Inzidenz einer Stomatitis ≥ Grad 2 zu Woche 8 betrug 2,4 % (n=2/85 auswertbaren Patientinnen) und war niedriger als in der Vergangenheit berichtet. Die Inzidenz von Stomatitis Grad 1 lag bei 18,8 % (n=16/85). Es wurden keine Fälle einer Stomatitis des Schweregrades 3 oder 4 berichtet. Das Gesamtsicherheitspro-fil in dieser Studie stimmte mit dem überein, was für Everolimus bei onkologischen Indi-kationen und bei tuberöser Sklerose (TSC, Tuberous Sclerosis Complex) bekannt ist, mit Ausnahme einer leichten Zunahme der Häufigkeit von oraler Candidose, die bei 2,2 % (n=2/92) der Patientinnen berichtet wurde.Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Everolimus enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergeb-nissen zu Studien in allen pädiatrischen Al-tersklassen bei neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs, neuroendokrinen Tumoren des Brustraums und beim Nieren-zellkarzinomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).5.2 Pharmakokinetische EigenschaftenResorptionBei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren werden Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Everolimus bei täglicher oraler Gabe von 5 und 10 mg Everolimus unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einemleichten, fettfreien Imbiss nach einer media-nen Zeitspanne von einer Stunde erreicht. | Die Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosispro-portional. Everolimus ist ein Substrat und mäßiger Inhibitor von p-GP.Beeinflussung durch NahrungBei gesunden Probanden verminderte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Exposi-tion gegenüber Everolimus 10 mg (ausge-drückt durch den AUC-Wert) um 22 % und die maximale Plasmakonzentration Cmax um 54 %. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit waren die AUC um 32 % und die Cmax um 42 % reduziert. Eine Beeinflussung des Konzentrations-Zeit-Profils der Postabsorp-tionsphase durch die Einnahme von Nah-rungsmitteln konnte jedoch nicht festgestellt werden.VerteilungDas Blut-Plasma-Verhältnis von Everolimus beträgt im Bereich von 5 bis5.000 ng/ml konzentrationsabhängig 17 % bis 73 %. Ungefähr 20 % der Gesamtblut-konzentrationen an Everolimus befinden sich im Plasma von Krebspatienten unter Everolimus 10 mg/Tag. Die Plasmaprotein-bindung liegt bei Gesunden und Patienten mit mäßigen Leberschädigungen bei unge-fähr 74 %. Bei Patienten mit fortgeschritte-nen soliden Tumoren betrug das Vertei-lungsvolumen Vd für das apparente zentrale Kompartiment 191 l und für das periphere Kompartiment 517 l.BiotransformationEverolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und p-GP. Nach oraler Gabe ist Everolimus die wichtigste zirkulierende Komponente im menschlichen Blut. Im menschlichen Blut wurden sechs Hauptmetaboliten von Everolimus nachgewiesen, nämlich drei mo-nohydroxylierte Metaboliten, zwei hydroly-tische, ringgeöffnete Produkte und ein Phos-phatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch bei Tierspe-zies in Toxizitätsstudien gefunden und zeig-ten ungefähr 100-mal weniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon aus-gegangen, dass Everolimus den Hauptteil zur gesamten pharmakologischen Aktivität beiträgt.EliminationBei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die mittlere orale Clearance (CL/F) von Everolimus nach Gabe von 10 mg täglich 24,5 l/h. Die mittlere Elimina-tionshalbwertszeit von Everolimus beträgt etwa 30 Stunden.Es wurden keine spezifischen Exkretions-studien bei Krebspatienten durchgeführt, je-doch sind Daten aus Studien mit Transplan-tationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wur- | den 80 % der Radioaktivität in den Fäzes ge-funden, während 5 % mit dem Urin ausge-schieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Fäzes nachgewiesen werden.Steady-State-PharmakokinetikNach Gabe von Everolimus an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State-AUC0-τ im Bereich von 5 bis 10 mg/Tag dosisproportional. Der Steady-State wurde innerhalb von 2 Wochen er-reicht. Die Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. tmax wird 1 bis 2 Stunden nach Gabe erreicht. Im Steady-State gab es eine signifikante Korrelation zwischen AUC0-τ und dem Talspiegel vor der Gabe.Besondere PatientengruppenEingeschränkte LeberfunktionDie Sicherheit, Verträglichkeit und Pharma-kokinetik von Everolimus wurden in zwei Studien mit Einmalgabe von Everofin-Tab-letten an 8 und 34 Probanden mit Leberfunk-tionsstörungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht.In der ersten Studie war die durchschnittli-che AUC von Everolimus bei 8 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) doppelt so hoch wie bei 8 Probanden mit normaler Leberfunktion.In der zweiten Studie mit 34 Probanden mit unterschiedlichem Ausmaß an Leberfunkti-onsstörungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gab es eine 1,6-fach, 3,3-fach bzw. 3,6-fach erhöhte Exposi-tion (z. B. AUC0-inf) bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer (Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung.Die Simulation der Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe unterstützt die Dosierungs-empfehlung für Patienten mit Leberfunkti-onsstörungen in Abhängigkeit ihres Child-Pugh-Status.Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden Studien wird für Patienten mit Leberfunkti-onsstörungen eine Dosisanpassung empfoh-len (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).Eingeschränkte NierenfunktionIn einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrit-tenen soliden Tumoren wurde kein signifi-kanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/min) CL/F von Everolimus gefun-den. Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde durch Nierenschädigungen nach der Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11-107 ml/min) nicht beeinflusst.Ältere Patienten |
Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten
| In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung an Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance von Everolimus gefunden.Ethnische ZugehörigkeitDie orale Clearance (CL/F) ist bei japani-schen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion vergleichbar. Ba-sierend auf einer populationspharmakokine-tischen Analyse ist die CL/F bei Transplan-tationspatienten mit schwarzer Hautfarbe im Durchschnitt um 20 % höher.5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Zwergschweinen, Affen und Kaninchen un-tersucht. Die Hauptzielorgane waren männ-liche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, redu-zierte Spermienanzahl in den Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lunge (erhöhte Anzahl von Alveolarmakro-phagen) bei Ratten und Mäusen; Pankreas (Degranulation und Vakuolisierung exokri-ner Zellen bei Affen bzw. Zwergschweinen sowie Degeneration von Inselzellen bei Af-fen) und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Ge-ringfügige Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im Tubu-lusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von Hinter-grundläsionen). Es gab keine Hinweise auf Nierentoxizität bei Affen und Zwergschwei-nen.Everolimus schien Grunderkrankungen (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsa-ckie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herzen bei Affen, Kokzidienbefall im Gast-rointestinaltrakt bei Zwergschweinen, Haut-läsionen bei Mäusen und Affen) spontan zu verschlechtern.Diese Erscheinungen wurden im Allgemei-nen bei systemischen Expositionen im Be-reich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit Ausnahme der Be-funde bei Ratten, die aufgrund einer hohen Gewebeverteilung unterhalb der therapeuti-schen Exposition auftraten.In einer Studie zur männlichen Fertilität an Ratten zeigte sich ab einer Dosierung von 0,5 mg/kg ein Effekt auf die Hodenmorpho-logie. Die Spermienbeweglichkeit, die Sper-mienzahl und die Plasma-Testosteronspie-gel waren ab 5 mg/kg vermindert und führ-ten zu einer Abnahme der männlichen Ferti-lität. Es gab Anzeichen auf eine Reversibili-tät. | In Tierstudien zur Reproduktion war die weibliche Fertilität nicht beeinflusst. Die orale Gabe von ≥0,1 mg/kg Everolimus (un-gefähr 4 % der AUC0-24h bei Patienten, die 10 mg täglich erhalten) an weibliche Ratten führte jedoch zu einer Zunahme von Präim-plantations-Verlusten.Everolimus konnte die Plazentaschranke überwinden und hatte eine toxische Wir-kung auf den Fetus. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition un-terhalb der therapeutischen Exposition Emb-ryo-/Fetotoxizität, welche sich als Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetus mani-festierte. Die Inzidenz von Skelettverände-rungen und Missbildungen (z. B. Ster-numspalte) war bei Dosen von 0,3 und 0,9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form einer erhöhten Häufigkeit von Resorptionen im späten Sta-dium beobachtet.Genotoxizitätsstudien mit relevanten ge-notoxischen Endpunkten zeigten keine Hin-weise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität. Bei einer Gabe von Everolimus an Mäuse und Ratten für eine Dauer von bis zu zwei Jahren zeigte sich kein onkogenes Po-tenzial bis zu den höchsten Dosen, die dem 3,9- bzw. 0,2-fachen der geschätzten klini-schen Exposition entsprachen.PHARMAZEUTISCHE ANGABENListe der sonstigen Bestandteile Butylhydroxytoluol (Ph.Eur) HypromelloseLactoseLactose-Monohydrat Crospovidon Typ AMagnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]InkompatibilitätenNicht zutreffend.Dauer der Haltbarkeit3 JahreBesondere Vorsichtsmaßnahmen für die AufbewahrungIn der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.Art und Inhalt des Behältnisses OPA/Al/PVC//Al Blisterpackungen Everofin 2,5 mg ist erhältlich in Faltschach-teln mit 30 oder 90 Tabletten.Everofin 5 mg und Everofin 10 mg sind er-hältlich in Faltschachteln mit 10, 30 oder 90 Tabletten. | Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die BeseitigungNicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.INHABER DER ZULASSUNGTAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 527472 CuxhavenTel.: (04721) 606-0Fax: (04721) 606-333E-Mail: info@tad.deZULASSUNGSNUMMERNEverofin 2,5 mg Tabletten: 99780.00.00Everofin 5 mg Tabletten: 99781.00.00Everofin 10 mg Tabletten: 99782.00.00DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG13. September 201810. STAND DER INFORMATIONJanuar 202311. VERKAUFSABGRENZUNGVerschreibungspflichtig |
Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten