VERDYE 5 mg/ml (nach Rekonstitution) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 50 mg

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Diagnostische Indikationen:

• Messung des Herzzeitvolumens und Schlagvolumens

• Messung der zirkulierenden Blutvolumina

• Messung der zerebralen Durchblutung

  Leberfunktionsdiagnostik:

• Messung der exkretorischen Leberfunktion

  Ophthalmologische Angiographie:

• Messung der Aderhautdurchblutung

  Intraoperative Darstellung von Wächterlymphknoten bei Brustkrebs.

Art der Anwendung

Vor der Anwendung muss das Pulver in Wasser für Injektionszwecke gelöst werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitte 6.2 und 6.6.

Die diagnostische Anwendung von VERDYE sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. VERDYE ist für die Herz-, Kreislauf-, Mikrozirkulations- und Leberfunktionsdiagnostik sowie für die ophthalmologische Angiographie zur intravenösen Injektion mit einer Injektionsnadel, einem zentralen oder peripheren Katheter oder einem Herzkatheter vorgesehen.

Art und Ort der Anwendung von VERDYE sind für die Qualität der Konzentrationsmessungen ausschlaggebend. Generell sollte zur Erzielung bester First-Pass-Indikatorverdünnungskurven eine Injektion möglichst nahe am Gefäß, dem Organ oder dem Gewebe des diagnostischen Interesses vorgenommen werden.

Bei peripherer Injektion sollte die Injektion unmittelbar nach Anlegen der Stauung vorgenommen und nach Lösen der Stauung zusätzlich der Arm gehoben werden. Nur so ist ein schneller Abtransport des Farbstoffes gewährleistet und die periphere Injektion der zentralvenösen Injektion annähernd gleichwertig.

Für die intraoperative Darstellung von Wächterlymphknoten wird VERDYE intradermal, subkutan oder peritumoral verabreicht.

Dosierung

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von VERDYE bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Messung der Leberfunktion sowie zur Detektion von Wächterlymphknoten wird aufgrund fehlender Daten nicht empfohlen.

Einzeldosierung pro Messung bei Erwachsenen, älteren Personen und Kindern:

0,1 bis 0,3 mg/kg KGW in Form einer intravenösen Bolusinjektion

0,25 bis 0,5 mg/kg KGW in Form einer intravenösen Bolusinjektion

0,1 bis 0,3 mg/kg KGW in Form einer intravenösen Bolusinjektion

5 bis 10 mg pro Injektion (intradermal, subkutan oder peritumoral). Dies entspricht 1 bis 2 ml der rekonstituierten 5 mg/ml-Lösung. Pro Injektion sollte ein Volumen von 2 ml nicht überschritten werden. Wenn höhere Verdünnungen (<5 mg/ml) verwendet werden, können auch größere Volumina pro Injektion verabreicht werden. Um beispielsweise

eine Indocyaningrün-Konzentration von 2,5 mg/ml zu erhalten, kann die in 5 ml rekonstituierte Lösung mit weiteren 5 ml Wasser für Injektionszwecke verdünnt werden.

Tägliche Gesamtdosis:

Die tägliche Gesamtdosis von VERDYE soll unter 5 mg/kg KGW liegen.

Die tägliche Gesamtdosis von VERDYE soll unter 2,5 mg/kg KGW liegen.

Die tägliche Gesamtdosis von VERDYE soll unter 1,25 mg/kg KGW liegen.

Erwachsene und Ältere

Für die Detektion von Wächterlymphknoten sollte eine Gesamttagesdosis von 10 mg nicht überschritten werden.

Absorptions- und Emissionsmaximum von Indocyaningrün liegen beide im nahen Infrarotbereich, das Absorptionsmaximum bei 800 nm und das Emissionsmaximum für Fluoreszenzmessungen bei 830 nm.

Bei in vitro-Untersuchungen bleibt VERDYE im menschlichen Serum über mehrere Tage stabil, gelöst in Wasser zeigt Indocyaningrün nur über wenige Stunden keinen nachweisbaren Zerfall.

Die Flächen unter der First-Pass-Kurve, die Übergangszeit, die Halbwertszeit, die Plasmaeliminationsrate und die Retentionsrate von VERDYE können bestimmt werden:

1. nicht-invasiv durch Farbstoffdensitometrie oder Nahe-IR-Spektroskopie

2. invasiv durch fiberoptische Sonden/Katheter in geeigneten Gefäßen

3. konventionell mittels Bestimmung der Indocyaningrün (ICG)-Konzentration entweder durch kontinuierliches Absaugen von heparinisiertem Blut durch ein Küvettendensitometer oder durch Blutprobensammlung und Messung der Plasmakonzentration im Photometer.

Die Mikrozirkulation kann mittels IR-Fluoreszenzvideoangiographie dargestellt und quantifiziert werden.

Die Durchblutung des Augenhintergrundes kann mittels der ophthalmologischen Fluoreszenzangiographie dargestellt und quantifiziert werden.

Durch die Proteinbindungsrate von VERDYE in der Lymphflüssigkeit können die Wächterlymphknoten bzw. die Lymphgefäße mittels Fluoreszenzbildgebung dargestellt werden.

Für die Detektion von Wächterlymphknoten bei Brustkrebs wird VERDYE intraoperativ in eine Region injiziert, die den jeweiligen Lymphknoten von Interesse vorgeschaltet ist und von diesen drainiert wird. Die Injektion kann intradermal, subkutan (interstitiell) oder auch peritumoral erfolgen. Es besteht die Möglichkeit, durch eine Brustmassage den Transport von Indocyaningrün in die Wächterlymphknoten zu beschleunigen. Je nach Anwendung kann mit der Bildgebung schon 15 Minuten nach der Injektion begonnen werden. Die transkutane Detektion der Wächterlymphknoten erfolgt über ein Nah-Infrarot-Fluoreszenz-Imaging-System, das die ICG-Fluoreszenz visualisiert. Die Eignung des Nah-Infrarot-Fluoreszenz-Imaging-Systems für die Detektion von Wächterlymphknoten ist vorab zu prüfen.

VERDYE ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Indocyaningrün oder Natriumjodid, sofern nicht spezielle Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden.

Wegen des Jodidgehalts darf VERDYE bei Patienten, die unter einer Jodallergie leiden, nicht angewendet werden.

Ebenso darf VERDYE bei manifester Hyperthyreose sowie bei autonomen Schilddrüsenadenomen und bei fokalen und diffusen Autonomien der Schilddrüse nicht angewendet werden.

Wurde VERDYE bei einer vorangegangenen Injektion schlecht vertragen, darf es nicht weiterverwendet werden, da es sonst zu schweren anaphylaktischen Reaktionen kommen kann.

Da bei in-vitro Versuchen gezeigt werden konnte, dass Indocyaningrün Bilirubin aus seiner Eiweißbindung verdrängt, sollte bei Frühgeborenen und Neugeborenen, bei denen aufgrund einer Hyperbilirubinämie eine Austauschtransfusion indiziert ist, auf die Anwendung von VERDYE verzichtet werden.

• Da es unter VERDYE zu schweren anaphylaktischen Reaktionen kommen kann (siehe 4.8 Nebenwirkungen), darf VERDYE nur unter ärztlicher Überwachung appliziert werden. Reanimationsbereitschaft muss gegeben sein.

  Sofortmaßnahmen bei anaphylaktischen Reaktionen:

  Stadium 1: Hautreaktionen (Flush, Erythem, Urtikaria, Ödem), Allgemeinreaktionen (Unruhe, Kopfschmerz)

  Unterbrechung der weiteren Zufuhr von VERDYE, Injektionskatheter oder –kanüle in der Vene belassen, ggf. Antihistaminika, ggf.

  Sauerstoffgabe

  Stadium 2: Tachykardie, arterielle Hypertonie

  Antihistaminika, Glukokortikoide (z. B. 100 mg Prednisolon i. v.), ggf. Sauerstoffgabe

  Stadium 3: Schock, Bronchospasmus

  Adrenalin (fraktioniert 0,1 mg i. v.), Glukokortikoide (z. B.

  500 – 1000 mg Prednisolon i. v.), Volumenersatz, bei überwiegender Bronchospastik β2-Sympathomimetika und Theophyllin; ggf.

  Intubation und Beatmung mit 100 % Sauerstoff

  Stadium 4: Atem- und Kreislaufstillstand

  Kardiopulmonale Reanimation

  Gleichzeitige Anwendung von Betablockern

  VERDYE sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die unter Betablocker-Therapie stehen. Die Symptome eines anaphylaktischen Schocks können sich unter Betablocker-Therapie verstärken. Durch die kompetitive Hemmung von nerval freigesetztem Noradrenalin an β-Adrenorezeptoren kann bei einem anaphylaktischen Schock Noradrenalin nicht ausreichend freigesetzt werden.

• Da bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz Nebenwirkungen unter Indocyaningrün auftraten, muss die Indikation zur Anwendung von VERDYE bei diesen Patienten besonders streng gestellt werden.

• Heparinhaltige Zubereitungen mit Natriumbisulfit vermindern das Absorptionsmaximum von Indocyaningrün im Plasma und Vollblut; solche Zubereitungen sollten daher nicht als Antikoagulans für die zu untersuchenden Blutproben verwendet werden.

• Indocyaningrün ist im Plasma und im Vollblut stabil, so dass die mit diskontinuierlichem Abnahmeverfahren gewonnenen Proben auch nach Stunden untersucht werden können. Die Behandlung der Farbstofflösung muss unter Sterilbedingungen erfolgen.

• Der Jodidgehalt von VERDYE kann Schilddrüsenfunktionstests, die vor oder nach der Anwendung von VERDYE durchgeführt werden, beeinflussen. Daher sollten Untersuchungen zur Aufnahme von radioaktiv markiertem Jod frühestens 1 Woche nach der Anwendung von VERDYE durchgeführt werden.

• Patienten, die VERDYE intradermal oder subkutan verabreicht bekommen, sollte geraten werden, für mindestens 1 Woche bzw. bis etwaige grünliche Verfärbungen an der Injektionsstelle verschwunden sind, direkte Sonnen- oder UV-Bestrahlung zu vermeiden.

  VERDYE sollte direkt nach Rekonstitution der Lösung verwendet werden. Reste sind zu verwerfen.

  VERDYE soll ausschließlich von Ärzten angewendet werden, die entweder Erfahrung in der Fluoreszenzangiographie oder der Leberfunktionsdiagnostik oder der Herz-, Kreislauf- und Mikrozirkulationsdiagnostik haben.

  Bevor mit der intravenösen Injektion von VERDYE begonnen wird, sollte man sicher sein, dass die Nadel richtig in die Vene eingeführt wurde. Wenn das Präparat in die umgebenden Gewebe infiltriert, ist die Injektion sofort abzubrechen.

  Es empfiehlt sich, die Nadel während mindestens 5 Minuten an der Injektionsstelle zu belassen, um im Notfall über einen venösen Verabreichungsweg zu verfügen. Dies gilt insbesondere, wenn bei einer früheren ICG-Applikation über Übelkeit und/oder Erbrechen hinausgehende Vorfälle auftraten oder wenn der Patient an einer Nahrungsmittel- oder Medikamentenallergie, an Ekzemen, an Asthma oder an Heuschnupfen leidet. Ein Notfallset, z. B. mit Epinephrin 0,1 %, Antihistaminika, Kortikosteroiden, Aminophyllin und Sauerstoff sollte bereit liegen.

  Ein vorgängiger Verträglichkeitstest auf VERDYE, der ohne Probleme verlief, darf nicht als absolute Sicherheit für die Anwendung des Arzneimittels betrachtet werden.

  Vorgesehene Augenuntersuchungen, wie z. B. Visusbestimmungen, sollten vor der Anwendung von VERDYE durchgeführt werden.

  Es kann sinnvoll sein, bei empfindlichen Patienten vorsorglich ein Mittel zur Verhinderung von Übelkeit und Erbrechen zu verabreichen und die Injektion langsam erfolgen zu lassen.

  Bei der peripher-venösen Bolusinjektion in hohen Dosen ist besonders darauf zu achten, dass die Injektionslösung nicht in das Gewebe übertritt, da schwere lokale Gewebeschädigungen verursacht werden können. Sollte es zu einem Übertritt der Lösung in das Gewebe kommen, so kann es zu über Stunden anhaltenden starken Schmerzen im und um den Injektionsort herum kommen. Bei Gewebeübertritten ist der Injektionsvorgang abzubrechen, das geschädigte Gewebe zu behandeln und eine Schmerzlinderung herbeizuführen.

  Die Darstellung von Wächterlymphknoten kann beeinträchtigt sein, wenn sich diese in tieferen Gewebeschichten befinden oder von Fettgewebe bedeckt sind. Auch bei Patienten mit ausgeprägter Adipositas (BMI >40) kann es zu einer schlechteren Darstellung der Wächterlymphknoten kommen.

Bezüglich möglicher Wechselwirkungen mit Lösungsmitteln siehe Abschnitt 6.6.

Die Clearance von Indocyaningrün kann durch Arzneimittel, die die Leberfunktion beeinflussen, verändert werden.

Probenecid und einige seiner Metabolite können in die Gallenflüssigkeit abgegeben werden und dadurch die biliäre Sekretion von Indocyaningrün vermindern. Dies kann sich in verminderten ICG-Leberfunktionstestergebnissen widerspiegeln.

Die gleichzeitige Gabe verschiedener Arzneimittel und Injektabilia kann das Absorptionsverhalten von Indocyaningrün beeinflussen. Die folgende Übersicht zeigt die Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:

Extinktionsabschwächung:

• Antikonvulsiva

• Bisulfithaltige Wirkstoffe

• Haloperidol

• Heroin

• Meperidin

• Metamizol

• Methadon

• Morphin

• Nitrofurantoin

• Opiumalkaloide

• Phenobarbital

• Phenylbutazon

  Extinktionsverstärkung:

• Cyclopropan

• Probenecid

• Rifamycin

Schwangerschaft

Eine begrenzte Zahl (12) von Schwangerschaften, während derer zwischen der 12. und

38. Schwangerschaftswoche Indocyaningrün angewendet wurde, zeigt keine unerwünschten Wirkungen von Indocyaningrün auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Foetus/des Neugeborenen. Bis heute sind keine weiteren epidemiologischen Daten bekannt.

Reproduktionsstudien wurden nicht durchgeführt (siehe 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Deshalb sollte VERDYE bei Schwangeren nur nach sorgfältiger Indikationsstellung angewendet werden. Wiederholte Anwendung am selben Tag ist bei Schwangeren zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, inwieweit dieses Arzneimittel in die Muttermilch übertritt. Da jedoch viele Arzneimittel in die Muttermilch übertreten, sollte bei der Verabreichung von Indocyaningrün an stillende Frauen Vorsicht geboten sein.

Fertilität

Es gibt für die Anwendung von Indocyaningrün keine klinischen Daten hinsichtlich der Fertilität.

VERDYE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Allerdings beeinflusst die für die Angiographie mit VERDYE notwendige Mydriase die Sehleistung und somit das Reaktionsvermögen im Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen. Die Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass nach der Mydriase bis zur Normalisierung des Sehvermögens das Führen von Fahrzeugen sowie die Arbeit ohne sicheren Halt und das Bedienen von gefährlichen Maschinen zu unterlassen ist.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100) Selten (≥1/10 000, <1/1 000) Sehr selten (<1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Anaphylaktische Reaktionen oder Urticaria wurden bei Patienten mit und ohne allergische Vorgeschichte auf Jodide beobachtet. Ebenso wurde beschrieben, dass es nach paravasaler (intradermaler, subkutaner) Verabreichung von Indocyaningrün an der Injektionsstelle zu vorübergehenden grünlichen Verfärbungen kommen kann.

In sehr seltenen Fällen (<1/10 000) wurde ein Koronarspasmus beschrieben.

Es ist bekannt, dass in sehr seltenen Fällen (<1/10 000) nach Injektion von indocyaningrünhaltigen Zubereitungen Übelkeit und anaphylaktoide oder anaphylaktische Wirkungen auftreten können. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz scheint die Inzidenz anaphylaktischer Reaktionen erhöht zu sein. Folgende Symptome können dabei auftreten: Unruhe, Wärmegefühl, Übelkeit, Juckreiz, Urtikaria, Gesichtsödem, Tachykardie, Flush, Blutdruckabfall, Atemnot, Bronchospasmus, Laryngospasmus, Herz- Kreislaufstillstand, Tod. Im Zusammenhang mit der anaphylaktischen Reaktion kann eine Hypereosinophilie auftreten (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Bisher wurden keine Fälle von Arzneimittelüberdosierung oder veränderte Laborwerte in Folge einer Überdosierung von VERDYE beschrieben.