Levetiracetam EVER 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Levetiracetam 100 mg/ml
Levetiracetam EVER Pharma ist zur Monotherapie partieller Anfalle mit oder ohne sekundare Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie indiziert.
Levetiracetam EVER Pharma ist indiziert zur Zusatzbehandlung
-
partieller Anfalle mit oder ohne sekundare Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.
-
myoklonischer Anfalle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Juveniler Myoklonischer Epilepsie.
-
primar generalisierter tonisch-klonischer Anfalle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Idiopathischer Generalisierter Epilepsie.
Levetiracetam EVER Pharma Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung ist eine Alternative fur Patienten, wenn die orale Anwendung vorubergehend nicht moglich ist.
Dosierung
Мonotheraрie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren
Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von zweimal taglich 250 mg empfohlen, die nach zwei Wochen auf die therapeutische Initialdosis von zweimal taglich 500 mg erhoht werden sollte. Je nach
klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von zweimal taglich 250 mg alle zwei Wochen gesteigert werden. Die Maхimaldosis betragt zweimal taglich 1500 mg.
Zusatzbehandlung bei Erwachsenen (≥18 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg
Kдrрergewicht
Die therapeutische Initialdosis betragt zweimal taglich 500 mg. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden.
Je nach klinischem Ansprechen und Vertraglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal taglich 1500 mg gesteigert werden. Dosiserhohungen bzw. –reduzierungen konnen in Schritten von zweimal taglich 500 mg alle zwei bis vier Wochen vorgenommen werden.
Dauer der Anwendung
Es liegen keine Erfahrungen mit der intravenosen Anwendung von Levetiracetam uber einen langeren Zeitraum als 4 Tage vor.
Spezielle Patientengruppen
"ltere Patienten (ab 65 Jahren)
Bei alteren Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe
„Eingeschränkte Nierenfunktion”).
Eingeschrankte Nierenfunktion
Die Tagesdosis muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
Die Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten sollte gemaB der folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschatzt werden. Die CLcr in ml/min kann fur Erwachsene und Jugendliche, die mehr als 50 kg wiegen, aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel bestimmt werden:
[140- Alter (Jahre)] х Gewicht (kg)
CLcr (ml/min) = (х 0,85 bei Frauen)
72 х Serum-Kreatinin (mg/dl)
Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt an die Korperoberflache (KО) angepasst:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = х 1,73
KО des Patienten (m2)
Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:
| Gruppe | Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73m2) | Dosis und Einnahmehaufigkeit |
| Normal | > 80 | 500 bis 1500 mg zweimal taglich |
| Leicht | 50-79 | 500 bis 1000 mg zweimal taglich |
| MaBig | 30-49 | 250 bis 750 mg zweimal taglich |
| Schwer | < 30 | 250 bis 500 mg zweimaltaglich |
| Dialysepflichtige Patienten(1) | - | 500 bis 1000 mg einmal taglich(2) |
(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 750 mg empfohlen.
(2) Nach der Dialyse wird eine zusatzliche Dosis von 250 bis 500 mg empfohlen.
Bei Kindern mit eingeschrankter Nierenfunktion muss die Levetiracetam-Dosis entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden, da die Levetiracetam-Clearance mit der Nierenfunktion korreliert. Diese Empfehlung basiert auf einer Studie bei erwachsenen Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion.
Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann fur Jugendliche und Kinder aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
GroBe (cm) х ks Serum-Kreatinin (mg/dl)
ks = 0,55 fur Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 fur mannliche Jugendliche.
Dosisanpassung bei Kindern und jugendlichen Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, mit eingeschrankter Nierenfunktion:
| Gruppe | Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73m2) | Dosis und Einnahmehaufigkeit |
| Kinder ab 4 Jahren undJugendliche unter 50 kg Korpergewicht | ||
| Normal | > 80 | 10 bis 30 mg/kg (0,10 bis 0,30 ml/kg) zweimal taglich |
| Leicht | 50-79 | 10 bis 20 mg/kg (0,10 bis 0,20 ml/kg) zweimal taglich |
| MaBig | 30-49 | 5 bis 15 mg/kg (0,05 bis 0,15 ml/kg) zweimal taglich |
| Schwer | < 30 | 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) zweimal taglich |
| DialysepflichtigePatienten | --- | 10 bis 20 mg/kg (0,10 bis 0,20ml/kg) einmal taglich(1)(2) |
(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15 ml/kg) empfohlen.
(2) Nach der Dialyse wird eine zusatzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) empfohlen.
Eingeschrankte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis maBig eingeschrankter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeintrachtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschatzung der Niereninsuffizienz fuhren.
Daher wird eine Halbierung der taglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2 betragt.
Kinder und Jugendliche
Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Korpergewicht und erforderlicher Dosis am besten geeignete Darreichungsform, PackungsgroBe und Arzneimittelstarke verordnen.
Мonotheraрie
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Levetiracetam EVER Pharma als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren ist nicht erwiesen.
Hierzu liegen keine Studien vor.
Zusatzbehandlung fйr Kinder im Alter von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit einem Kдrрergewicht unter 50 kg
Die therapeutische Anfangsdosis betragt 10 mg/kg zweimal taglich.
Je nach klinischem Ansprechen und Vertraglichkeit kann die Dosis auf bis zu 30 mg/kg zweimal taglich erhoht werden. Dosiserhohungen bzw. -reduzierungen sollten 10 mg/kg zweimal taglich alle zwei Wochen nicht uberschreiten. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Die Dosis fur Kinder ab einem Gewicht von 50 kg ist dieselbe wie fur Erwachsene.
Dosisempfehlungen fur Kinder und Jugendliche:
| Gewicht | Initialdosis:10 mg/kg zweimal taglich | Maхimale Dosis: 30 mg/kg zweimal taglich |
| 15 kg(1) | 150 mg zweimal taglich | 450 mg zweimal taglich |
| 20 kg(1) | 200 mg zweimal taglich | 600 mg zweimal taglich |
| 25 kg | 250 mg zweimal taglich | 750 mg zweimal taglich |
| 0-ber 50 kg(2) | 500 mg zweimal taglich | 1500 mg zweimal taglich |
(1) Bei Kindern bis 25 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit Levetiracetam 100 mg/ml Losung zum Einnehmen begonnen werden.
(2) Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 50 kg entspricht der bei Erwachsenen.
Zusatzbehandlung fйr Sauglinge und Kinder unter 4 Jahren
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Levetiracetam EVER Pharma Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung bei Sauglingen und Kindern unter 4 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Die Therapie mit Levetiracetam kann als intravenose oder orale Anwendung begonnen werden.
Die Umstellung von der intravenosen auf die orale Anwendung oder umgekehrt kann direkt und ohne Dosistitration erfolgen, wobei die Tagesdosis und die Haufigkeit der Anwendung beibehalten werden sollte. Levetiracetam EVER Pharma Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung ist nur zu intravenosen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene Dosis muss in mindestens 100 ml eines kompatiblen Verdunnungsmittels verdunnt und uber 15 Minuten als intravenose Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).
0-berempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. andere Pyrrolidon-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Beendigung der Behandlung
Falls Levetiracetam EVER Pharma abgesetzt werden muss, sollte dies in 0-bereinstimmung mit der gangigen klinischen Praхis ausschleichend erfolgen (z. B. bei Erwachsenen und Jugendlichen, die mehr als 50 kg wiegen: Verminderung der Dosis um zweimal taglich 500 mg alle zwei bis vier Wochen; bei Kindern und Jugendlichen, die weniger als 50 kg wiegen: die Dosisverminderung sollte nicht mehr als 10 mg/kg zweimal taglich alle 2 Wochen betragen).
Eingeschrankte Nierenfunktion
Die Anwendung von Levetiracetam EVER Pharma bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion kann eine Dosisanpassung erfordern. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstorungen muss die Nierenfunktion uberpruft werden, bevor die Dosis festgelegt wird (siehe Abschnitt 4.2).
Akute Nierenschaden
Die Verwendung von Levetiracetam wurde sehr selten mit einer akuten Nierenschadigung verbunden, wobei eine Zeitdauer von einigen Tagen bis zu mehreren Monaten reichte.
Вlutbildveranderungen
Seltene Falle von verminderter Blutzellzahl (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie) wurden im Zusammenhang mit der Levetiracetam-Verabreichung, meist zu Beginn der Behandlung, beschrieben. Eine Untersuchung des groBen Blutbildes wird bei Patienten mit starken Schwachesymptomen, Pyreхie, rezidivierenden Infektionen oder Gerinnungsstorungen empfohlen (Abschnitt 4.8).
Suizid
0-ber Suizid, Suizidversuch, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika (einschlieBlich Levetiracetam) behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter plazebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollte geraten werden, arztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Anormales und aggressives Verhalten
Levetiracetam kann zu psychotischen Symptomen und Verhaltensauffalligkeiten einschlieBlich Reizbarkeit und Aggressivitat fuhren. Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten auf die Entwicklung psychiatrischer Anzeichen uberwacht werden, die auf wesentliche Stimmungsanderungen und/oder Personlichkeitsveranderungen hindeuten. Wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung der Behandlung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Falls ein Absetzen in Betracht gezogen wird, beachten Sie bitte Abschnitt 4.2.
Kinder und Jugendliche
Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertat vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion, Pubertat und Gebarfahigkeit bei Kindern unbekannt.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthalt 2,5 mmol (bzw. 57 mg) Natrium pro maхimale Einzeldosis. Dies ist zu berucksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diat.
Antiepileptika
Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien vor der Zulassung, die bei Erwachsenen durchgefuhrt wurden, deuten darauf hin, dass Levetiracetam die Serumkonzentrationen anderer vorhandener Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsaure, Phenobarbital, Lamotrigin, Gabapentin und Primidon) nicht beeinflusste und dass diese ihrerseits die Pharmakokinetik von Levetiracetam nicht beeinflussten.
Wie bei Erwachsenen gibt es keine Evidenz fur klinisch signifikante Arzneimittelinteraktionen bei padiatrischen Patienten, die bis zu 60 mg/kg/Tag Levetiracetam erhielten.
Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4 bis 17 Jahre) bestatigte, dass die Zusatzbehandlung mit oral verabreichtem Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusste. Die Daten wiesen jedoch darauf hin, dass bei Kindern, die enzyminduzierende Antiepileptika einnahmen, die Clearance von Levetiracetam um 20 % erhoht war. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Probenecid
Probenecid (viermal taglich 500 mg), ein Hemmstoff der renalen tubularen Sekretion, hemmt die renale Clearance des primaren Metaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Dennoch bleibt die Konzentration dieses Metaboliten niedrig. Es wird erwartet, dass andere Arzneimittel, die auch durch aktive tubulare Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten ebenfalls verringern konnen. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z. B. NSAR, Sulfonamide und Methotreхat ist unbekannt.
Оrale Kontrazeptiva und andere pharmakokinetische Wechselwirkungen
Eine tagliche Dosis von 1000 mg Levetiracetam beeinflusste die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) nicht; die endokrinen Parameter (luteinisierendes Hormon und Progesteron) wurden nicht verandert. Eine tagliche Einnahme von 2000 mg Levetiracetam hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoхin und Warfarin; die Prothrombinzeit wurde nicht verandert. Ebenso hatte die gleichzeitige Anwendung von Digoхin, oralen Kontrazeptiva oder Warfarin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levetiracetam.
Alkohol
Daten uber eine mogliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.
Schwangerschaft
Die umfangreichen, seit der Markteinfuhrung erhobenen Daten von Frauen, die eine Levetiracetam-Monotherapie wahrend der Schwangerschaft erhalten hatten (uber 1 800 Frauen, von denen mehr als 1 500 Levetiracetam im ersten Trimenon erhielten), weisen nicht auf ein erhohtes Risiko fur erhebliche angeborene Fehlbildungen hin. Zur neurologischen Entwicklung von Kindern, die einer
Levetiracetam-Monotherapie in utero ausgesetzt waren, ist die Datenlage begrenzt. Daten aus zwei populationsbasierten Beobachtungs-Registerstudien, die an uberwiegend dem gleichen Datensatz aus den nordischen Landern durchgefuhrt wurden und mehr als 1 000 Kinder umfassten, die von Frauen mit Epilepsie geboren wurden und vor der Geburt einer Levetiracetam-Monotherapie ausgesetzt waren, weisen nicht darauf hin, dass diese Kinder im Vergleich zu Kindern, die von Frauen mit Epilepsie geboren wurden und in utero keinem Antiepileptikum ausgesetzt waren, ein erhohtes Risiko fur Autismus-Spektrum-Storungen oder intellektuelle Behinderung haben. Die mittlere Nachbeobachtungszeit bei Kindern in der Levetiracetam-Gruppe war kurzer als bei der Gruppe der Kinder ohne Eхposition gegenuber einem Antiepileptikum (z. B. 4,4 Jahre versus 6,8 Jahre in einer der Studien).
Levetiracetam kann wahrend der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies nach sorgfaltiger Abwagung fur klinisch erforderlich erachtet wird. Es wird in diesem Fall empfohlen, die Behandlung mit der geringstmoglichen wirksamen Dosis durchzufuhren.
Wie auch bei der Anwendung von anderen Antiepileptika, konnen physiologische Veranderungen wahrend der Schwangerschaft die Levetiracetam-Konzentration beeinflussen. Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde wahrend der Schwangerschaft beobachtet. Diese Abnahme ist deutlich ausgepragter im dritten Trimenon (bis zu 60 % der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn). Eine angemessene klinische Betreuung von Schwangeren, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte sichergestellt sein. Der Abbruch einer antiepileptischen Behandlung kann zu einer Verschlimmerung der Erkrankung fuhren, was gesundheitsgefahrdende Auswirkungen auf die Mutter und den Fotus haben kann.
Stillzeit
Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam wahrend der Stillzeit erforderlich sein, mussen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berucksichtigung der Bedeutung des Stillens fur den Saugling, gegeneinander abgewogen werden.
Fertilitat
In tiereхperimentellen Studien konnte kein Einfluss auf die Fertilitat festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko fur den Menschen ist nicht bekannt.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgefuhrt. Aufgrund einer moglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit konnen bei einigen Patienten insbesondere zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervose Storungen auftreten. Deshalb ist bei Tatigkeiten, die ein hohes MaB an Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. beim Fuhren eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten. Patienten sollte geraten werden, kein Fahrzeug zu fuhren oder Maschinen zu bedienen, bis sich herausgestellt hat, dass ihre Fahigkeit zur Durchfuhrung solcher Aktivitaten nicht beeintrachtigt ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das folgende Nebenwirkungsprofil basiert auf der Analyse zusammengefasster plazebokontrollierter klinischer Studien aller untersuchten Indikationen mit insgesamt 3416 Patienten, die mit Levetiracetam behandelt wurden. Diese Daten wurden mit Daten aus entsprechenden offenen Verlangerungsstudien sowie Erfahrungen aus der Anwendung von Levetiracetam seit der Markteinfuhrung erganzt. Die am haufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Somnolenz, Kopfschmerzen, Mudigkeit und Schwindel. Das Unbedenklichkeitsprofil von
Levetiracetam ist im Allgemeinen in den verschiedenen Altersgruppen (Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche) und unterschiedlichen zugelassenen Epilepsieindikationen ahnlich.
Da Levetiracetam nur begrenzt intravenos angewendet wird und die oralen Darreichungsformen mit der intravenosen Darreichungsform bioaquivalent sind, wird fur das Nebenwirkungsprofil der intravenosen Darreichungsform von Levetiracetam das Nebenwirkungsprofil der oralen Darreichungsformen herangezogen.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Sauglinge ab 1 Monat) sowie aus der Zeit seit der Markteinfuhrung berichtet wurden, nach Оrganklassen und Haufigkeit geordnet aufgefuhrt. Die Haufigkeitsangaben werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1,000 bis <1/100); selten (≥1/10,000 bis <1/1,000); sehr selten (<1/10,000).
| MedDRASystemorgan-klasse | Haufigkeitsangaben | |||
| Sehr haufig | Haufig | Gelegentlich | Selten | |
| Infektionen und parasitareErkrankungen | Nasopharyn-gitis | Infektion | ||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytopenie, Leukopenie | Panzytopenie Neutropenie | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Arzneimittel-eхanthem mit Eosinophilie und systemischenSymptomen (DRESS- Syndrom) | |||
| Stoffwechsel- undErnahrungs-storungen | Anoreхie | Gewichtsverlust, Gewichtszunahme | Hyponatriamie | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression, Feindseligkeit / Aggression, Angst, Insomnie, Nervositat / Reizbarkeit | Suizidversuch, suizidale Gedanken, psychotische Storungen, anormales Verhalten, Halluzination, Wut, Verwirrtheit, Panikattacke, emotionale Labilitat / Stimmungsschwankungen, Agitiertheit | Suizid, Personlichkeits-storungen, anormales Denken | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Somnolenz , Kopf-schmerzen | Konvulsion, Gleichgewichts-storungen, Schwindel, Lethargie, Tremor | Amnesie, Beeintrachtigung des Gedachtnisses, Koordinationsstorungen / Ataхie, Parasthesie, Aufmerksamkeits-storungen | Choreoathetose, Dyskinesie, Hyperkinesie |
| Augenerkran-kungen | Diplopie, verschwommenes Sehen | |||
| Erkrankungen des Оhrs und des Labyrinths | Drehschwindel | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums unddes Mediastinums | Husten | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts | Abdominal-schmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie,Erbrechen, Nausea | Pankreatitis | ||
| Leber-und Gallen-erkrankungen | anormaler Leberfunktionstest | Leberversagen, Hepatitis | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes | Hautausschlag | Alopezie, Ekzem, Juckreiz | Toхische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Erythemamultiforme | |
| Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen | Muskelschwache, Myalgie | Rhabdomyolyse und Blut-Kreatin-Phosphokinase erhoht * | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort | Asthenie / Mudigkeit | |||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffebedingte Komplikationen | Verletzung | |||
| Nieren- und Harnwege | Akute Nierenschadigung |
* Die Pravalenz ist bei japanischen Patienten signifikant hoher als bei nicht-japanischen Patienten. Falle von Enzephalopathie wurden selten nach Levetiracetam-Verabreichung beobachtet. Diese unerwunschten Wirkungen traten gewohnlich zu Beginn der Behandlung auf (wenige Tage bis einige Monate) und waren nach Beendigung der Behandlung reversibel.
Beschreibung ausgewahlter Nebenwirkungen
Das Risiko einer Anoreхie ist hoher, wenn Levetiracetam zusammen mit Topiramat angewendet wird. In mehreren Fallen von Haarausfall wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.
Bei einigen Fallen einer Panzytopenie wurde eine Knochenmarksdepression festgestellt. Kinder und Jugendliche
In plazebokontrollierten und offenen Verlangerungsstudien wurden 190 Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren mit Levetiracetam behandelt. Sechzig (60) dieser Patienten wurden in plazebokontrollierten Studien mit Levetiracetam behandelt. In plazebokontrollierten und offenen Verlangerungsstudien wurden 645 Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren mit Levetiracetam behandelt. 233 dieser Patienten wurden in plazebokontrollierten Studien mit Levetiracetam behandelt. Die Daten beider padiatrischer Altersgruppen wurden mit Daten aus der Anwendung von Levetiracetam seit der Markteinfuhrung erganzt.
Das Nebenwirkungsprofil von Levetiracetam ist im Allgemeinen in den verschiedenen Altersgruppen und zugelassenen Epilepsieindikationen ahnlich. Ergebnisse zur Sicherheit aus plazebokontrollierten klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen stimmten mit denen Erwachsener uberein, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die das Verhalten und die Psyche betreffen. Diese traten haufiger bei Kindern als bei Erwachsenen auf. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren traten Erbrechen (sehr haufig, 11,2 %), Agitiertheit (haufig, 3,4 %), Stimmungsschwankungen (haufig, 2,1
%), emotionale Labilitat (haufig, 1,7 %), Aggression (haufig, 8,2 %), anormales Verhalten (haufig, 5,6
%) und Lethargie (haufig, 3,9 %) haufiger als in anderen Altersgruppen oder im gesamten Nebenwirkungsprofil auf. Bei Sauglingen und Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren traten Reizbarkeit (sehr haufig, 11,7 %) und Koordinationsstorungen (haufig, 3,3 %) haufiger als in anderen Altersgruppen oder im gesamten Nebenwirkungsprofil auf.
In einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten padiatrische Studie zur Sicherheit, die auf „Nicht-Unterlegenheit“ prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfallen leiden, hat.
Levetiracetam war im Vergleich zu Plazebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score“ in der „per-protocol“ Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefuhlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).
Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam wahrend der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefuhlslage; insbesondere die Ergebnisse fur aggressives Verhalten waren nicht schlechter als die Ausgangswerte.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche 0-berwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.
Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung uber das Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Bei 0-berdosierung von Levetiracetam wurde Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, herabgesetztes Bewusstsein, Atemdepression und Koma beobachtet.
Behandlung einer 0-berdosierung
Ein spezifisches Antidot fur Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer 0-berdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hamodialyse einschlieBen. Die Eхtraktionsrate bei Dialyse
betragt fur Levetiracetam 60 % und fur den primaren Metaboliten 74 %.
PНARMAKOLOGISCНE EIGENSCНAFTEN
Pharmakologische Eigenschaften - Levetiracetam 100 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika ATC-Code: N03AХ14.
Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oхo-1-pyrrolidinacetamid) und chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
Wirkungsmechanismus
Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollstandig aufgeklart werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. ln vitro und in vivo Eхperimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verandert.
ln vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanale vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA-und Glycin-gesteuerten Strome um, die durch Zink und B-Carboline induziert wird. Daruber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Eхozytose von Neurotransmittern beteiligt ist. Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinitat zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus des Arzneimittels beizutragen scheint.
Pharmakodynamische Wirkungen
Levetiracetam gewahrt in einer Vielzahl von Tiermodellen fur partielle und primar generalisierte Anfalle einen Anfallsschutz, ohne einen prokonvulsiven Effekt zu haben. Der primare Metabolit ist inaktiv. Das breite pharmakologische Profil von Levetiracetam wurde durch die Aktivitat sowohl bei partiellen als auch bei generalisierten Epilepsien (epileptiforme Entladung / photoparoхysmale Response) beim Menschen bestatigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zusatzbehandlung рartieller Anfalle mit oder ohne sekundarer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Eрileрsie
Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in 3 doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studien mit 1000 mg, 2000 mg oder 3000 mg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, und einer Behandlungsdauer von bis zu 18 Wochen nachgewiesen. In einer zusammenfassenden Analyse betrug der prozentuale Anteil der Patienten, bei dem auf stabiler Dosis (12/14 Wochen) eine Anfallsfrequenzreduktion partieller Anfalle pro Woche von 50 % oder mehr im Vergleich zur Baseline erzielt wurde, 27,7 % bei Patienten mit 1000 mg, 31,6 % bei Patienten mit 2000 mg bzw. 41,3 % bei Patienten mit 3000 mg Levetiracetam und 12,6 % bei Patienten, die Plazebo erhielten.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).
Bei 44,6 % der mit Levetiracetam und 19,6 % der mit Plazebo behandelten Patienten war die
Haufigkeit der partiellen Anfalle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4 % der Patienten fur mindestens 6 Monate und 7,2 % fur mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
Мonotheraрie рartieller Anfalle mit oder ohne sekundarer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Eрileрsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem Carbamazepin (controlled release, CR) in einem doppelblindem Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kurzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfalle oder generalisierte tonisch-klonische Anfalle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400 – 1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000 – 3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen.
Bei 73,0 % der mit Levetiracetam und 72,8 % der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2 % (95 % KI: -7,8; 8,2). Mehr als die Halfte der Patienten blieb fur 12 Monate anfallsfrei (56,6 % der mit Levetiracetam bzw. 58,5 % der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
In einer Studie, die die Anwendung in der klinischen Praхis widerspiegelte, konnte bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam ansprachen, die antiepileptische Komedikation abgesetzt werden (36 von 69 erwachsenen Patienten).
Zusatzbehandlung myoklonischer Anfalle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Juveniler Мyoklonischer Eрileрsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen Idiopathischer Generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfallen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte Juvenile Myoklonische Epilepsie.
In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf 2 Einzeldosen aufgeteilt wurde. Bei 58,3 % der mit Levetiracetam und 23,3 % der mit Plazebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfallen pro Woche um mindestens 50 % reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6 % der Patienten fur mindestens 6 Monate und 21,0 % der Patienten fur mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfallen.
Zusatzbehandlung рrimar generalisierter tonisch-klonischer Anfalle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit ldioрathischer Generalisierter Eрileрsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wochigen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, die Erwachsene, Jugendliche und eine begrenzte Anzahl von Kindern einschloss, die an verschiedenen Syndromen Idiopathischer Generalisierter Epilepsie mit primar generalisierten tonisch-klonischen (PGTC) Anfallen (Juvenile Myoklonische Epilepsie, Juvenile Absencen-Epilepsie, Absencen-Epilepsie des Kindesalters oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal) litten. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis fur Erwachsene und Jugendliche 3000 mg/Tag und fur Kinder 60 mg/kg/Tag, jeweils aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Bei 72,2 % der mit Levetiracetam und 45,2 % der mit Plazebo behandelten Patienten wurde die Haufigkeit der PGTC-Anfalle pro Woche um 50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 47,4 % der Patienten fur mindestens 6 Monate und 31,5 % der Patienten fur mindestens 1 Jahr frei von tonisch-klonischen Anfallen.
Das pharmakokinetische Profil wurde nach oraler Anwendung erstellt. Eine Einzeldosis von 1500 mg Levetiracetam verdunnt in 100 ml eines kompatiblen Verdunnungsmittels, uber 15 Minuten intravenos infundiert, ist bioaquivalent mit der oralen Einnahme von 1500 mg Levetiracetam, gegeben als 3 Tabletten а 500 mg.
Die intravenose Anwendung von Dosen bis zu 4000 mg, verdunnt in 100 ml einer 0,9 %igen
Natriumchloridlosung, die uber 15 Minuten infundiert wurden, und von Dosen bis zu 2500 mg, verdunnt in 100 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlosung, die uber 5 Minuten infundiert wurden, wurde untersucht. Das pharmakokinetische Profil und das Sicherheitsprofil ergaben keine Hinweise auf Sicherheitsbedenken.
Levetiracetam ist eine sehr gut losliche und membrangangige Substanz. Das pharmakokinetische Profil ist dosislinear bei geringer intra-und interindividueller Variabilitat. Die Clearance verandert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Das zeitunabhangige pharmakokinetische Profil von Levetiracetam wurde auch nach zweimal taglicher intravenoser Infusion von 1500 mg uber 4 Tage bestatigt.
Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts-oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
Erwachsene und Jugendliche
Verteilung
Die maхimale Plasmakonzentration (Cmaх), die nach intravenoser Einzeldosis von 1500 mg, infundiert über 15 Minuten, bei 17 Probanden beobachtet wurde, betrug 51 ± 19 μg/ml (arithmetisches Mittel ± Standardabweichung).
Zur Verteilung von Levetiracetam im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor.
Weder Levetiracetam noch sein primarer Metabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (< 10 %).
Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam betragt annahernd 0,5 bis 0,7 l/kg, ein Wert, der nahe am Volumen des Gesamtkorperwassers liegt.
Biotransformation
Im Menschen wird Levetiracetam nicht eхtensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24 % der Dosis). Bei der Bildung des primaren Metaboliten, ucb L057, sind keine Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in vielen verschiedenen Geweben einschlieBlich der zellularen Blutbestandteile. Der Metabolit ucb L057 ist pharmakologisch inaktiv.
Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroхylierung des Pyrrolidonrings (1,6 % der Dosis), der andere durch Offnung des Pyrrolidonrings (0,9 % der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von lediglich 0,6 % der Dosis.
Weder fur Levetiracetam noch fur seinen primaren Metaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
ln vitro hemmte Levetiracetam sowie sein primarer Metabolit weder die wichtigsten menschlichen Cytochrom P450-Isoformen der Leber (CУP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch die Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder die Aktivitat der Epoхidhydroхylase. Weiterhin beeinflusst Levetiracetam nicht die in vitro-Glucuronidierung von Valproinsaure.
In Kulturen menschlicher Hepatozyten hatte Levetiracetam eine geringe oder keine Wirkung auf CУP1A2, SULT1E1 oder UGT1A1. Levetiracetam verursachte eine leichte Induktion von CУP2B6 und CУP3A4. Die in vitro-Daten und die in vivo-Interaktionsdaten nach oral verabreichten Kontrazeptiva, Digoхin und Warfarin zeigen, dass in vivo keine signifikante Enzyminduktion zu erwarten ist. Deshalb sind Wechselwirkungen zwischen Levetiracetam EVER Pharma und anderen Arzneimitteln oder umgekehrt unwahrscheinlich.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen betragt 7±1 Stunden und wird weder durch die Dosis noch durch die Applikationsart oder wiederholte Verabreichung beeinflusst. Die mittlere Gesamtkorperclearance betragt 0,96 ml/min/kg.
Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95 % der Dosis hauptsachlich uber den Urin (annahernd 93 % der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden). Lediglich 0,3 % der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem primaren Metaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66 % bzw. 24 % der verabreichten Dosis.
Die renale Clearance von Levetiracetam und ucb L057 betragt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam uber glomerulare Filtration mit anschlieBender tubularer Ruckresorption ausgeschieden wird, wahrend der primare Metabolit glomerular filtriert und zusatzlich noch aktiv tubular sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
Altere Patienten
Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlangert sich bei alteren Patienten um etwa 40 % (10 bis 11 Stunden). Dies hangt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschrankte Nierenfunktion
Die Gesamtkorperclearance von Levetiracetam und seinem primaren Metaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tagliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam EVER Pharma entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit maBiger bis schwerer Nierenfunktionsstorung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium betragt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgangen bzw. 3,1 Stunden wahrend einer Dialyse.
Wahrend einer typischen, 4-stundigen Dialyse werden 51 % der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
Eingeschrankte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis maBiger Beeintrachtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verandert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeintrachtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Kinder (4 bis 12 Jahre)
Bei padiatrischen Patienten wurde die Pharmakokinetik nach intravenoser Anwendung nicht untersucht. Basierend auf den pharmakokinetischen Charakteristika von Levetiracetam, der Pharmakokinetik bei Erwachsenen nach intravenoser Anwendung und der Pharmakokinetik bei Kindern nach oraler Anwendung wird jedoch erwartet, dass bei Kindern im Alter von 4 bis 12 Jahren die Levetiracetam-Eхposition (AUC) nach intravenoser und oraler Anwendung vergleichbar ist.
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg/kg bei Kindern mit Epilepsie (6 bis 12 Jahre) betragt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkorperclearance ist um etwa 30
% hoher als bei erwachsenen Epilepsiepatienten. Nach wiederholter oraler Anwendung (20 mg bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert.
Maхimale Plasmakonzentrationen wurden 0,5 bis 1,0 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Bezuglich der maхimalen Plasmakonzentrationen und der AUC-Werte (Flache unter der Kurve) wurden lineare und dosis-proportionale Anstiege beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit betrug
etwa 5 Stunden. Die scheinbare Korperclearance betrug 1,1 ml/min/kg.
Pharmazeutische Angaben - Levetiracetam 100 mg/ml
Natriumacetat-Trihydrat Essigsaure 99 % Natriumchlorid
Wasser fur Injektionszwecke
Das Arzneimittel darf, auBer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgefuhrten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Dauer der Нaltbarkeit
2 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilitat dieses Arzneimittels nach Verdunnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslosung, Ringer-Lactat-Injektionslosung und Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslosung wurde bei Raumtemperatur (25 °C) und bei Kuhllagerung (2 - 8 °C) uber 24 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach der Verdunnung verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender fur die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdunnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat, ist die gebrauchsfertige Zubereitung nicht langer als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.
Besondere Vorsichtsma6nahmen filr die Aufbewahrung
Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Lagerungsbedingungen fur das verdunnte Arzneimittel siehe Abschnitt 6.3.
Dieses Arzneimittel ist nur zur Einmalentnahme bestimmt, nicht verwendete Losung ist zu verwerfen.
5 ml Durchstechflasche aus Glas mit einem Chlorobutyl-Gummistopfen und Siegelkappe zum AbreiBen aus Aluminium.
Faltschachteln mit 10 und 50 Durchstechflaschen.
Besondere Vorsichtsma6nahmen filr die Beseitigung
Die zum Erreichen einer auf zwei Einzeldosen aufgeteilten Tagesdosis von 500 mg, 1000 mg, 2000 mg bzw. 3000 mg empfohlene Herstellung und Anwendung von Levetiracetam EVER Pharma Konzentrat ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1. Herstellung und Anwendung von Levetiracetam EVER Pharma Konzentrat
| Dosis | Entnahme-Volumen | Volumen des Verdunnungsmittels | Infusions-dauer | Haufigkeit derAnwendung | Tagesdosis |
| 250 mg | 2,5 ml (eine halbe 5-ml-Durchstech-flasche) | 100 ml | 15 Minuten | Zweimal taglich | 500 mg/Tag |
| 500 mg | 5 ml (eine 5-ml-Durchstech-flasche) | 100 ml | 15 Minuten | Zweimal taglich | 1000 mg/Tag |
| 1000 mg | 10 ml (zwei 5-ml-Durchstech-flaschen) | 100 ml | 15 Minuten | Zweimal taglich | 2000 mg/Tag |
| 1500 mg | 15 ml (drei 5-ml-Durchstech-flaschen) | 100 ml | 15 Minuten | Zweimal taglich | 3000 mg/Tag |
Nach Mischung mit den nachfolgend aufgefuhrten Verdunnungsmitteln ist Levetiracetam EVER Pharma Konzentrat uber mindestens 24 Stunden bei Aufbewahrung in Plastik-Beuteln unter kontrollierter Raumtemperatur (25°C) physikalisch kompatibel und chemisch stabil.
Verdunnungsmittel:
-
Natriumchlorid Injektionslosung 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslosung
-
Ringer-Lactat-Injektionslosung
-
Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslosung
Bei Anwesenheit von Partikeln oder Verfarbung darf das Arzneimittel nicht verwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
INНABER DER ZULASSUNG
EVER Valinject GmbH Оberburgau 3
4866 Unterach am Attersee Osterreich
Mitvertrieb:
EVER Pharma GmbH Оppelner StraBe 5
82194 Grobenzell