FibCLOT® 1,5 g Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung
Laktose: Nein
Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit kongeni- taler Hypo- oder Afibrinogenämie mit Blu- tungsneigung. FibCLOT ist in allen Alters- gruppen indiziert.
Die Behandlung sollte unter der Überwa- chung eines Arztes erfolgen, der über Er- fahrung in der Behandlung von Blutgerin- nungsstörungen verfügt.
Dosierung
Dosierung und Dauer der Substitutionsthe- rapie hängen von der Schwere der Erkran- kung, der Lokalisation und dem Umfang der Blutung sowie vom Gesundheitszu- stand des Patienten ab.
September 2020
Die individuelle Dosierung sollte auf Grund- lage des (funktionalen) Fibrinogenspiegels berechnet werden. Menge und Häufigkeit der Anwendung sollten individuell für den einzelnen Patienten durch regelmäßige Messung des Fibrinogenspiegels im Plas- ma und durch kontinuierliche Überwachung des klinischen Zustands des Patienten und anderer verwendeter Substitutionsthera- pien bestimmt werden.
Der normale Fibrinogenspiegel im Plasma liegt zwischen 1,5 – 4,5 g/l. Bei kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie liegt der kriti- sche Fibrinogenspiegel im Plasma, unter- halb dessen es zu Blutungen kommen kann, bei circa 0,5 – 1,0 g/l.
Bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine präzise Überwachung der Substituti- onstherapie durch Gerinnungstests unbe- dingt erforderlich.
Behandlung von Blutungen und Prophylaxe bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie und bekannter Blutungs- neigung.
Zur Behandlung nicht-chirurgischer Blu- tungsepisoden wird empfohlen, den Fibri- nogenspiegel auf 1 g/l anzuheben und das Fibrinogen auf diesem Wert zu halten, bis die Hämostase unter Kontrolle ist, und auf über 0,5 g/l zu halten, bis eine vollständige Heilung erreicht ist.
Um übermäßige Blutungen während chirur- gischer Eingriffe zu verhindern, wird eine prophylaktische Behandlung empfohlen. Der Fibrinogenspiegel ist auf 1 g/l anzuhe- ben und auf diesem Wert zu halten, bis die Hämostase unter Kontrolle ist, und auf über 0,5 g/l zu halten, bis die Wundheilung ab- geschlossen ist.
Für einen chirurgischen Eingriff oder zur Behandlung einer nicht-chirurgischen Blu- tung sollte die Dosis wie folgt berechnet werden:
Dosis (g) = [Zielspiegel (g/l) – Basisspiegel (g/l)] × 1/Recovery (g/l)/(g/kg) × Körperge- wicht (kg)
Der Quotient „1/Recovery“ ist definiert durch die Recovery des Patienten* (siehe Ab- schnitt 5.2), oder falls die Recovery unbe- kannt ist:
-
0,053 (g/kg)/(g/l) für Kinder und Jugend- liche < 40 kg Körpergewicht
-
0,043 (g/kg)/(g/l) für Erwachsene und Jugendliche ≥ 40 kg Körpergewicht.
* Beispiel für die Recovery des Patienten und die Dosisberechnung
Für einen Patienten mit 60 kg, nicht nach- weisbarem Fibrinogen- Basisspiegel und einem Fibrinogen-Anstieg auf 1,20 g/l 1 Stunde nach Infusion von 0,060 g Fib- CLOT pro kg:
-
Berechnung der Patienten-Recovery: 1,20 (g/l)/0,060 (g/kg) = 20,0 (g/l)/(g/kg)
-
Dosisberechnung für einen Anstieg auf 1,0 g/l:
1,0 g/l × 1/20,0 (g/l)/(g/kg)
[oder 0,050 (g/kg)/(g/l)] × 60 kg = 3 g
In Notfällen, in denen der Fibrinogen-Basis- spiegel nicht bekannt ist, wird bei Erwach- senen und Jugendlichen mit einem Körper- gewicht ≥ 40 kg und bei Kindern mit einem Körpergewicht < 40 kg die intravenöse Ver- abreichung einer initialen Dosis von 0,05 g bzw. 0,06 g pro kg Körpergewicht emp- fohlen.
Die nachfolgende Dosierung (Injektionsdo- sen und -häufigkeit) sollte auf Grundlage des klinischen Zustands des Patienten und der Laborergebnisse erfolgen.
Die biologische Halbwertszeit von Fibrino- gen beträgt 3 – 4 Tage. Daher ist bei fehlen- dem Verbrauch eine wiederholte Behand- lung mit humanem Fibrinogen in der Regel nicht erforderlich. Aufgrund der Akkumula- tion bei wiederholter Verabreichung zur Prophylaxe sollten die Dosis und Häufigkeit auf Grundlage der therapeutischen Ziele
des Arztes für den jeweiligen Patienten be- stimmt werden.
Kinder und Jugendliche
Daten zeigen, dass die in-vivo-Recovery und die Halbwertszeit bei Kindern und Ju- gendlichen mit einem Körpergewicht < 40 kg geringer sind als bei Erwachsenen und Ju- gendlichen mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg (siehe Abschnitt 5.2). Daher muss für die jeweiligen Gewichtsgruppen eine ange- passte Recovery zur Berechnung der Fib- CLOT-Dosis verwendet werden, wenn die Recovery des jeweiligen Patienten unbe- kannt ist. Es ist zu erwarten, dass ein Kör- pergewicht von < 40 kg den Altersbereich von 0 bis zu etwa 12 Jahren abdeckt. Das Verabreichungsschema (Dosen und Häu- figkeit der Injektionen) muss auf der Basis des individuellen klinischen Ansprechens angepasst werden.
Art der Anwendung
Intravenöse Infusion oder Injektion. FibCLOT soll als langsame intravenöse In- fusion mit einer maximalen Injektionsrate von 4 ml/min.verabreicht werden.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit- tels vor der Anwendung, siehe Abschnit- te 6.2 und 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Thromboembolie
Es besteht ein Thromboserisiko, wenn Pa- tienten mit einer besonders hohen Dosis humanen Fibrinogens oder mit wiederhol- ten Dosen behandelt werden. Patienten, die humanes Fibrinogen erhalten, sollten engmaschig auf Anzeichen oder Sympto- me einer Thrombose überwacht werden.
Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Myokardinfarkt in der Anamnese, Patienten mit Lebererkrankung, peri- oder postoperativen Patienten, Neugeborenen oder Patienten mit einem Risiko thrombo- embolischer Ereignisse oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung muss der poten- zielle Nutzen einer Behandlung mit Fibrino- gen aus humanem Blutplasma gegen das Risiko thromboembolischer Komplikationen abgewogen werden. Vorsicht und eine engmaschige Überwachung sind geboten.
Allergische Reaktion oder anaphylaktoide Reaktionen
Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muss die Injektion/ Infusion sofort gestoppt werden. Im Falle eines anaphylaktischen Schocks muss die standardmäßige medizinische Behandlung durchgeführt werden.
Übertragbare Erreger Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schließen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie ef- fektive Schritte zur Inaktivierung/Entfer-
nung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Über- tragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu auf- getretene Viren oder andere Pathogene.
Die durchgeführten Maßnahmen werden für behüllte Viren wie das Human-Immuno- deficiency-Virus (HIV), Hepatitis B (HBV)- und Hepatitis C (HCV)-Virus und das unbe- hüllte Hepatitis A (HAV)-Virus als wirksam erachtet. Die durchgeführten Maßnahmen sind bei unbehüllten Viren wie dem Parvovi- rus B19 möglicherweise von begrenztem Wert. Parvovirus B19-Infektionen können für schwangere Frauen (Infektion des Fe- ten) und für Personen mit Immundefekt oder verstärkter Erythropoese (z. B. hämo- lytische Anämie) schwerwiegend sein.
Bei Patienten, die regelmäßig/wiederholt mit aus humanem Plasma gewonnenem Fibrinogen behandelt werden, sollte eine entsprechende Impfung (Hepatitis A und B) erwogen werden.
Es wird dringend empfohlen, bei jeder Ver- abreichung von FibCLOT Name und Char- gennummer des Produktes zu dokumentie- ren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.
Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei Kindern, Jugendlichen und Er- wachsenen mit kongenitalem Fibrinogenmangel
| Standardsystemorganklasse (SOC) gemäß MedDRA | Nebenwirkungen | Häufigkeit pro Infusion |
| Erkrankungen des Immunsystems | Allergische/anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock, Blässe, Erbrechen, Husten, niedriger Blutdruck, Schüttelfrost, Urtikaria) | Gelegentlich* |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerz Schwindelgefühl | Häufig Gelegentlich |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | Gelegentlich |
| Gefäßerkrankungen | Thromboembolische Episoden (ein- schließlich tiefe Beinvenenthrombose, oberflächliche Thrombophlebitis) (siehe Abschnitt 4.4) | Gelegentlich |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Asthma | Gelegentlich |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Erbrechen** | Gelegentlich |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Erythematöser Hautausschlag | Gelegentlich |
| Erythem | Gelegentlich | |
| Hautreizung | Gelegentlich | |
| Nachtschweiß | Gelegentlich | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ver- abreichungsort | Wärmegefühl | Gelegentlich |
* bei pädiatrischen Patienten „häufig“
** Erbrechen in Verbindung mit Kopfschmerzen
Immunogenität
Bei Substitutionstherapien mit Gerinnungs- faktoren bei anderen kongenitalen Mangel- erscheinungen wurden Antikörperreaktio- nen beobachtet, für Fibrinogen liegen aber derzeit keine Daten vor.
Natriumspiegel
Das Produkt enthält maximal 3 mmol (oder 69 mg) Natrium/Durchstechflasche. Dies sollte bei Patienten beachtet werden, die eine strenge salzarme Diät einhalten.
Kinder und Jugendliche
Die gleichenWarnhinweise und Vorsichts- maßnahmen beziehen sich auf Kinder und Jugendliche.
Es sind keine Wechselwirkungen zwischen Produkten mit humanem Fibrinogen und anderen Arzneimitteln bekannt.
Die Sicherheit von Fibrinogenprodukten aus humanem Blutplasma bei Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.
Die klinische Erfahrung mit Fibrinogenpro- dukten bei der Behandlung geburtshilflicher Komplikationen lässt keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwanger- schaft oder die Gesundheit des Fötus oder Neugeborenen erwarten.
FibCLOT hat keinen Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Die in der nachstehenden Tabelle aufge- führten Nebenwirkungen wurden aus den Daten von 47 Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel ermittelt, die in drei klini- schen interventionellen Studien und in einer nicht-interventionellen Unbedenklichkeits- studie eingeschlossen waren. Im Verlauf dieser Studien wurden 39 Nebenwirkungen bei 14/47 (29,8 %) Patienten gemeldet, die insgesamt 631 Infusionen FibCLOT erhal- ten hatten.
Die nach der Verabreichung von FibCLOT am häufigsten beobachtete Reaktion war Kopfschmerz, der bei 1,4 % der Infusionen (9/631 Infusionen) auftrat. Er war in allen Fällen von leichter bis mittelschwerer Inten- sität, trat innerhalb von 48 Stunden nach der Infusion auf und klang ohne Folgen ab.
Die wichtigsten Nebenwirkungen sind ent- sprechend der MedDRA-Systemorgan- klassifizierung (SOC und bevorzugter Be- griff) aufgeführt. Die Häufigkeit wurde pro Infusion entsprechend der folgenden Krite- rien angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000,
< 1/100); selten (≥1/10.000, < 1/1.000);
sehr selten (< 1/10.000). Siehe Tabelle 1.
Hinweise zur Sicherheit auf übertragbare Erreger, siehe Abschnitt 4.4.
Das allgemeine Sicherheitsprofil unter- scheidet sich nicht bei Patienten, die mit FibCLOT in anderen klinischen Situationen behandelt wurden, die eine Fibrinogenthe- rapie erforderten.
Kinder und Jugendliche
26 der 47 Patienten, die an der Unbedenk- lichkeitsstudie bei kongenitalem Fibrinogen- mangel teilnahmen, waren < 18 Jahre. Da- von waren 3 zwischen 13 – 17 Jahren, 12
zwischen 7 – 12 Jahren und 11 ≤ 6 Jahre. Häufigkeit, Art und Schweregrad der Neben- wirkungen sind bei erwachsenen und pä- diatrischen Patienten ähnlich, mit Aus- nahme von allergischen/anaphylaktoiden Reaktionen, die bei Kindern (bei 2 Klein- kindern im Alter von 1 und 5 Jahren) häufig auftraten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bun- desinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehr- lich-Straße 51-59, 63225 Langen, Telefon:
+49 6103 77 0, Telefax: +49 6103 77 1234,
Website: www.pei.de anzuzeigen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihä- morrhagika, humanes Fibrinogen, ATC- Code: B02BB01
Humanes Fibrinogen (Gerinnungsfaktor I) wird in Anwesenheit von Thrombin, aktivier- tem Gerinnungsfaktor XIII (FXIIIa) und Calci- umionen in ein stabiles und elastisches dreidimensionales Fibrinnetz umgewandelt.
Die Verabreichung humanen Fibrinogens erhöht den Fibrinogenspiegel im Blutplas- ma und kann den Blutgerinnungsdefekt bei Patienten mit Fibrinogenmangel vorüber- gehend korrigieren.
In 3 multizentrischen, offenen, nicht-rando- misierten klinischen Studien bei kongenita- lem Fibrinogenmangel (eine bei Erwachse-
Tabelle 2. Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von FibCLOT für Aktivitätsdaten nach Infusion von 0,06 g/kg auf der Basis von Schätzwerten von PK-Populationsparametern und inkrementeller Recovery nach Körper- gewicht und Altersgruppe: Geometrischer Mittelwert (geometrischer CV (%))
| Patienten< 40 kg | Patienten≥ 40 kg | Kinder≤ 6 Jahre | Kinder7 – 12 Jahre | Jugendliche 13 bis< 18 Jahre | Erwachsene≥ 18 Jahre | |
| Patientenzahl | 12 | 19 | 6 | 8 | 3 | 14 |
| AUC0 – ∞ (g.h/l) | 81 (23) | 133 (26) | 74 (15) | 93 (23) | 144 (30) | 136 (26) |
| Cl (ml/h/kg) | 0,74 (23) | 0,45 (25) | 0,81 (15) | 0,65 (23) | 0,43 (27) | 0,44 (25) |
| t1/2 (h) | 49,0 (12) | 66,7 (19) | 46,6 (10) | 52,1 (10) | 64,2 (10) | 69,3 (20) |
| MRT (h) | 70,7 (12) | 96,2 (13) | 67,3 (10) | 75,2 (10) | 92,6 (10) | 100,0 (20) |
| Vss (ml/kg) | 52,2 (16) | 43,2 (17) | 54,4 (10) | 48,6 (19) | 39,5 (19) | 43,8 (18) |
| Fibrinogen- Konzentration nach 1 h (g/l) | 1,15 (20) | 1,40 (22) | 1,12 (14) | 1,21 (24) | 1,56 (27) | 1,38 (23) |
| Inkrementelle Recovery nach 1 h(g/l per g/kg) | 19,1 (20) | 23,3 (21) | 18,7 (14) | 20,1 (24) | 25,4 (24) | 23,1 (22) |
AUC0 – ∞: Fläche unter der Kurve von 0 bis unendlich, Cl: Clearance, t1/2: terminale Eliminations- Halbwertszeit, MRT: Mittlere Verweilzeit (Mean Residence Time), Vss: Verteilungsvolumen im Gleichgewicht
nen, eine bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern und eine bei Kindern) wurden die klinische Pharmakologie, die Unbedenk- lichkeit und die Wirksamkeit von FibCLOT untersucht. Darüber hinaus wurden in einer nicht-interventionellen Unbedenklichkeits- studie Erwachsene und Kinder/Jugendliche aufgenommen.
In die klinischen pharmakologischen Unter- suchungen der jeweiligen klinischen Stu- dien (siehe Abschnitt 5.2) wurden insge- samt 31 Patienten mit Afibrinogenämie ein- geschlossen, die eine festgelegte FibCLOT- Einmaldosis von 0,06 g/kg erhielten. Es wurde eine Normalisierung globaler Gerin- nungstests (z. B. aktivierte partielle Throm- boplastinzeit [aPTT] und Prothrombinzeit [PT]) bei einem Fibrinogenspiegel von oder über 0,5 g/l erreicht. Der Medianwert der Veränderung der maximalen Festigkeit des Gerinnsels (Maximum clot firmness; MCF) zwischen dem Zeitpunkt vor und 1 Stunde nach der Infusion lag für Patienten mit einem Körpergewicht von < 40 kg bzw. ≥ 40 kg bei 6,3 mm bzw. 10,0 mm.
Erwachsene
September 2020
Bei allen Studien zu kongenitalem Fibrino- genmangel wurden 19 Patienten ≥ 18 Jahre (Medianwert: 30 Jahr; Spanne: 19 – 78 Jah- re) in Wirksamkeitsstudien mit Bedarfsbe- handlung oder Operation aufgenommen, davon 18 mit Afibrinogenämie und 1 mit Dysfibrinogenämie. FibCLOT wurde verab- reicht für:
-
74 nicht-chirurgische Blutungsepisoden bei 12 Patienten (einschließlich 6 schwe- ren Episoden bei 3 Patienten),
-
24 chirurgische Eingriffe bei 8 Patienten (einschließlich 8 schweren Episoden bei 5 Patienten).
Die Mehrzahl (94,9 %) der Ereignisse
(93/98) wurde mit einer einzelnen FibCLOT- Dosis (0,050 g/kg für Blutungsepisoden und 0,055 g/kg für chirurgische Eingriffe) kontrolliert.
Kinder und Jugendliche
Die Auswertung der klinischen Wirksamkeit in interventionellen Studien basierte auf 20 pädiatrischen Patienten < 18 Jahren mit Afibrinogenämie (im Alter von 1 – 17 Jah- ren), die FibCLOT in 80 Fällen entweder als Bedarfsbehandlung bei Blutungen oder zur Prävention übermäßiger Blutungen bei Ope- rationen erhielten. Vierzehn Patienten wur- den mit FibCLOT im Rahmen von 55 Blu- tungsepisoden behandelt und 15 Patienten zur chirurgischen Prophylaxe bei 25 Ein- griffen. Der Medianwert der Dosis pro Infu- sion lag bei Blutungsepisoden in einer Po- pulation mit einem mittleren Körpergewicht von 30 kg bei 0,064 g/kg und bei chirurgi- schen Eingriffen in einer Population mit einem mittleren Körpergewicht von 26 kg bei 0,069 g/kg. Die Mehrzahl (90,0 %) der Ereignisse (72/80) wurde mit einer einzel- nen FibCLOT-Dosis kontrolliert.
In einer weiteren Studie wurden 9 Patienten (einschließlich 4 Kinder) zur Langzeitprophy- laxe mindestens 12 Monate lang einmal pro Woche mit einer Dosis von 0,059 g/kg (Medianwert) behandelt. Davon erhielten 3 jüngere Patienten höhere Dosen (Me- dianwert: 0,082 g/kg bei Säuglingen und 0,075 g/kg bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren).
Die biologische Halbwertszeit von Fibrino- gen im Blutplasma beträgt 3 – 4 Tage.
Das Produkt wird intravenös verabreicht und ist sofort im Blutplasma in der Konzentra- tion der verabreichten Dosis verfügbar, bei einer nahezu vollständigen Recovery im Bereich von 79 bis 110 % (geometrischer
Mittelwert: 93,6 % (geometrischer CV-Wert:
21 %)). Dies wurde in einer klinischen phar- makologischen Studie mit 14 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Afibrinogen- ämie festgestellt.
Ein pharmakokinetisches Populationsmodell mit allometrischer Skalierung (Körperge- wicht) wurde mit Daten von 31 Patienten im Alter von 1 – 48 Jahren mit Afibrinogenämie entwickelt: die berechneten Parameter sind in der Tabelle 2 aufgeführt. Kinder und Ju- gendliche mit einem Körpergewicht < 40 kg wiesen eine Stunde nach der Infusion eine höhere Clearance, eine kürzere Halbwerts- zeit und eine geringere Recovery auf als Jugendliche und Erwachsene ≥ 40 kg. Es ist zu erwarten, dass ein Körpergewicht von < 40 kg den Altersbereich von 0 bis zu etwa 12 Jahren abdeckt.