Rekambys 900 mg Orifarm Depot-Injektionssuspension

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AG05

Wirkmechanismus

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Aktivität von Rilpivirin wird durch eine nicht-kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ.

Antivirale Aktivität in vitro

Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-Zell-Linien mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl

Rilpivirin in vitro eine begrenzte Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2 510 bis 10 830 nM (920 bis 3 970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirin aufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen.

Des Weiteren hat Rilpivirin antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml) gezeigt.

Resistenz

Unter Berücksichtigung aller verfügbaren in-vitro-Daten und der bei nicht vorbehandelten Patienten unter oralem Rilpivirin erhobenen in-vivo-Daten könnten folgende Resistenz-assoziierten Mutationen, wenn sie bei Baseline vorliegen, die Aktivität von Rilpivirin beeinflussen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I,

M230L und die Kombination von L100I und K103N.

In Zellkultur

Ausgehend von Viren vom HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlichen Subtyps sowie von NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die am häufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, waren L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

Virussupprimierte Erwachsene

Die Zahl der Studienteilnehmer, die die Kriterien für ein bestätigtes virologisches Versagen (confirmed virologic failure, CVF) erfüllten, war in den gepoolten Phase-III-Studien ATLAS und FLAIR gering. Hier wiesen nach 48 Wochen 7 Patienten, die Rilpivirin plus Cabotegravir erhalten hatten (7/591; 1,2 %) und 7 Patienten, die auf ihrem aktuellen antiretroviralen Therapieschema verblieben waren (7/591; 1,2 %) ein CVF auf. In der Gruppe unter Rilpivirin plus Cabotegravir wiesen in der gepoolten Analyse 5/591 Patienten (0,8 %) eine Resistenzentwicklung auf: 5/591 (0,8 %) und 4/591 (0,7 %) mit Resistenz-assoziierten Mutationen gegen Rilpivirin (K101E [n = 1], E138A/E/K/T [n = 1], E138A [n = 1] oder E138K [n = 2]) und/oder Cabotegravir (G140R [n = 1], Q148R [n = 2] oder N155H [n = 1]). Die 4 Patienten mit CVF bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der Studie FLAIR hatten HIV-1-Subtyp A1 (n = 3) oder AG (n = 1). Ein Patient mit CVF in der Studie FLAIR hat nie eine Injektion erhalten. Die 3 Patienten mit CVF bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der Studie ATLAS wiesen den HIV-1-Subtyp A, A1 oder AG auf. Bei 2 dieser 3 Patienten mit CVF wurden die bei Versagen beobachteten mit Rilpivirin-Resistenz assoziierten Mutationen auch bei Baseline in

HIV-1-DNA in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) nachgewiesen.

In der Studie ATLAS-2M erfüllten 10 Patienten die Kriterien für ein CVF bis Woche 48: 8/522 (1,5 %) im Q8W-Arm und 2/523 (0,4 %) im Q4W-Arm. In der Q8W-Gruppe entwickelten 5/522

(1,0 %) eine Resistenz: 4/522 (0,8 %) und 5/522 (1,0 %) jeweils mit Resistenz-assoziierten Mutationen gegen Rilpivirin (E138A [n = 1], E138K [n = 1], K101E [n = 2] oder Y188L [n = 1]) bzw.

Cabotegravir (Q148R [n = 3] oder N155H [n = 4]). In der Q4W-Gruppe entwickelten 2/523 (0,4 %) eine Resistenz: 1/523 (0,2 %) und 2/523 (0,4 %) jeweils mit Resistenz-assoziierten Mutationen gegen Rilpivirin (K101E [n = 1], M230L [n = 1]) und/oder Cabotegravir (E138K [n = 1], Q148R [n = 1] oder N155H [n = 1]). Bei Baseline wiesen im Q8W-Arm 5 Patienten Resistenz-assoziierte Mutationen gegen Rilpivirin und 1 dieser Patienten eine Resistenz-assoziierte Mutation gegen Cabotegravir auf.

Keiner der Patienten im Q4W-Arm wies bei Baseline eine mit Resistenz-assoziierte Mutation gegen Rilpivirin oder Cabotegravir auf. Die 10 Patienten mit CVF bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der ATLAS-2M-Studie wiesen den HIV-1 Subtyp A (n = 1), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 2) oder Komplex (n = 1) auf.

Kreuzresistenz

Viren mit zielgerichteten NNRTI-Mutationen

In einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Mutation an den mit NNRTI-Resistenz assoziierten RT-Positionen, darunter die am häufigsten gefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin antivirale Aktivität gegen 64 (96 %) dieser Stämme. Die einzigen mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbundenen Resistenz-assoziierten Mutationen waren: K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Mutation allein führte nicht zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die Kombination von K103N und L100I zu einer 7-fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.

Rekombinante klinische Isolate

Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC ≤ BCO) gegenüber 62 % der 4 786 rekombinanten klinischen HIV-1-Isolate mit einer Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.

Virussupprimierte Erwachsene

In der Analyse nach Woche 48 der Phase-III-Studien ATLAS und FLAIR hatte sich bei 5/7 Patienten mit virologischem Versagen eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin entwickelt. Bei diesen

5 Patienten wurde eine phänotypische Kreuzresistenz gegen Efavirenz (n = 4), Etravirin (n = 3) und Nevirapin (n = 4) beobachtet.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, Placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie an 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im Steady-State ergaben sich keine Auswirkungen von oralem Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall. Die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin nach REKAMBYS- Injektionen sind vergleichbar mit denen, die mit oralem Rilpivirin in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erreicht werden. REKAMBYS ist bei der empfohlenen Dosis von 600 mg einmal monatlich oder 900 mg alle 2 Monate nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert.

Bei der Untersuchung supratherapeutischer oraler Rilpivirin-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich bei gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der

Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95 %) Differenzen gegenüber Placebo beim QTcF- Intervall nach Bereinigung der Baseline-Werte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-State- Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg oralem Rilpivirin führte zu einer mittleren Cmax, die jeweils ungefähr um das 4,4- bzw. 11,6-Fache höher war als die mittlere Steady-State-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal monatlich 600 mg REKAMBYS beobachtet wurde. Eine Steady-State-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg oralem Rilpivirin führte zu einer mittleren Cmax, die jeweils ungefähr um das 4,1- bzw. 10,7-Fache höher war, als die mittlere

Steady-State-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von 900 mg REKAMBYS alle zwei Monate beobachtet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene

Monatliche Injektionen

Die Wirksamkeit von REKAMBYS in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, aktiv-kontrollierten, parallelarmigen, offenen Nichtunterlegenheitsstudien der Phase III, FLAIR (201584) und ATLAS (201585), untersucht. Die Analyse des primären Endpunkts wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten den Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.

Virologisch supprimierte Patienten (nach einer Vortherapie mit Dolutegravir-basierter Behandlung für 20 Wochen)

In der Studie FLAIR erhielten 629 HIV-1-infizierte Patienten, die zuvor noch keine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten hatten, 20 Wochen lang ein Behandlungsschema, das den INI Dolutegravir enthielt (entweder Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin oder Dolutegravir + 2 andere nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wenn die Patienten HLA-B*5701-positiv waren). Patienten, die virussupprimiert waren (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, n = 566), wurden dann randomisiert (1:1) und erhielten entweder Rilpivirin plus Cabotegravir oder weiterhin das aktuelle antiretrovirale Therapieschema (CAR). Die Patienten, die zum Behandlungsschema mit Rilpivirin plus Cabotegravir randomisiert worden waren, begannen die Behandlung mit einer oralen Einleitungsdosis mit einer Cabotegravir-Tablette (30 mg) plus einer Rilpivirin-Tablette (25 mg) einmal täglich über mindestens 4 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit einer monatlichen Cabotegravir-Injektion (Monat 1: 600 mg, ab Monat 2: 400 mg) plus einer monatlichen Rilpivirin-Injektion (Monat 1: 900 mg, ab

Monat 2: 600 mg) über bis zu 96 Wochen.

Virologisch supprimierte Patienten (bei antiretroviraler Vortherapie (ART) seit mindestens 6 Monaten stabil)

In der Studie ATLAS wurden 616 HIV-1-infizierte Patienten, die bereits mit einer antiretroviralen ART vorbehandelt worden waren und (mindestens 6 Monate lang) virussupprimiert waren

(HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), randomisiert (1:1) und erhielten daraufhin entweder Rilpivirin plus Cabotegravir oder weiterhin das aktuelle antiretrovirale Therapieschema (CAR). Die Patienten, die zum Behandlungsschema mit Rilpivirin plus Cabotegravir randomisiert worden waren, begannen die Behandlung mit einer oralen Einleitungsdosis mit einer Cabotegravir-Tablette (30 mg) plus einer Rilpivirin-Tablette (25 mg) einmal täglich über mindestens 4 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit einer monatlichen Cabotegravir-Injektion (Monat 1: 600 mg, ab Monat 2: 400 mg) plus einer monatlichen Rilpivirin-Injektion (Monat 1: 900 mg, ab Monat 2: 600 mg) über 44 weitere Wochen. In der Studie ATLAS erhielten 50 %, 17 % und 33 % der Patienten bei Baseline vor der Randomisierung entweder eine NNRTI-, PI- oder INI-Behandlung als dritte Wirkstoffklasse; dies war in allen Behandlungsarmen vergleichbar.

Gepoolte Phase-III-Studien

In der gepoolten Analyse betrug das mediane Baseline-Alter der Patienten im Behandlungsarm, der Rilpivirin plus Cabotegravir erhielt, 38 Jahre, 27 % der Patienten waren weiblich, 27 % waren nicht- weiß, 1 % war ≥ 65 Jahre alt und 7 % hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen/mm³; diese Merkmale waren in allen Behandlungsarmen vergleichbar.

Der primäre Endpunkt beider Studien war der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

In einer gepoolten Analyse der beiden Phase-III-Studien war das Behandlungsschema mit Rilpivirin plus Cabotegravir in Bezug auf den Anteil der Patienten, die in Woche 48 eine Plasmaviruslast von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (1,9 % bzw. 1,7 %) aufwiesen, der CAR nicht unterlegen. Die adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir und CAR (0,2; 95 %-KI: -1,4; 1,7) erfüllte das Kriterium für Nichtunterlegenheit (obere Grenze des 95 %-KI unter 4 %) [siehe Tabelle 8].

Der primäre Endpunkt und andere Ergebnisse der Woche 48, einschließlich der Ergebnisse nach wichtigen Basisfaktoren für FLAIR, ATLAS und gepoolte Daten sind in Tabelle 8 und Tabelle 9 dargestellt.

* Adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

† Umfasst Patienten, die die Studie wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und die abgebrochen haben, aber nicht virussupprimiert waren.

N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall, CAR = aktuelle antiretrovirale Therapie,

RPV = Rilpivirin, CAB = Cabotegravir.

BMI = Body-Mass-Index, PI = Protease-Inhibitor, INI = Integrase-Inhibitor, NNRTI = nichtnukleosidischer Reverse- Transkriptase-Inhibitor, RPV = Rilpivirin, CAB = Cabotegravir, CAR = aktuelle antiretrovirale Therapie

In den Studien FLAIR und ATLAS waren die Behandlungsdifferenzen bei allen Merkmalen bei Baseline (CD4+-Zellzahl, Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, BMI, dritte Wirkstoffklasse bei Baseline) vergleichbar.

Woche 96 FLAIR

In der Studie FLAIR blieben die Ergebnisse nach 96 Wochen konsistent mit den Ergebnissen nach 48 Wochen. Der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in der Behandlungsgruppe, die Rilpivirin plus Cabotegravir (n = 283) und CAR (n = 283) erhielt, betrug 3,2 % bzw. 3,2 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir und CAR [0,0; 95 %-KI: -2,9; 2,9]). Der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml in der Behandlungsgruppe, die Rilpivirin plus Cabotegravir und CAR erhielt, betrug 87 % bzw. 89 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir und CAR [-2,8; 95 %-KI: -8,2; 2,5]).

Woche 124 FLAIR Direkte Einleitung mit Injektion im Vergleich zu Oraler Einleitungsphase

In der Studie FLAIR wurde in Woche 124 eine Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten durchgeführt, die sich in Woche 100 für eine Umstellung von Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Rilpivirin plus Cabotegravir mit oder ohne orale Einleitungsphase in der Verlängerungsphase entschieden hatten, wobei eine Gruppe mit oraler Einleitungsphase und eine Gruppe mit direkter Einleitung mit Injektion gebildet wurde.

In Woche 124 betrug der Anteil der Teilnehmer mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in der Gruppe mit oraler Einleitungsphase 1/121 (0,8 %) und in der Gruppe mit direkter Einleitung mit Injektion 1/111 (0,9 %). Die virologischen Suppressionsraten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) waren in der Gruppe mit oraler Einleitungsphase (113/121 [93,4 %]) und in der Gruppe mit direkter Einleitung mit Injektion (110/111 [99,1 %]) vergleichbar.

Zweimonatliche Injektionen

Virologisch supprimierte Patienten (bei antiretroviraler Vortherapie (ART) seit mindestens 6 Monaten stabil)

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Rilpivirin-Injektion, die alle 2 Monate angewendet wird, wurde in der randomisierten, multizentrischen, parallelarmigen, offenen Phase-IIIb-Studie, ATLAS-2M

(207966), zum Nachweis der Nichtunterlegenheit untersucht. Die Analyse des primären Endpunkts wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten den Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.

In der Studie ATLAS-2M wurden 1 045 HIV-1-infizierte, mit ART vorbehandelte, virussupprimierte Patienten randomisiert (1:1) und erhielten ein Behandlungsschema mit einer Rilpivirin-Injektion in Kombination mit einer Cabotegravir-Injektion, das entweder alle 2 Monate oder monatlich angewendet wurde. Patienten, die anfänglich nicht mit Cabotegravir/Rilpivirin behandelt wurden, erhielten eine orale Einleitungsbehandlung, bestehend aus einer Rilpivirin-Tablette (25 mg) plus einer Cabotegravir-Tablette (30 mg) täglich, über mindestens 4 Wochen. Patienten, die zu monatlichen Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg, ab Monat 2: 600 mg) und Cabotegravir-Injektionen

(Monat 1: 600 mg, ab Monat 2: 400 mg) randomisiert worden waren, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen. Patienten, die zu zweimonatlichen Rilpivirin-Injektionen (900 mg in den Monaten 1, 2, 4 und danach alle 2 Monate) und Cabotegravir-Injektionen (600 mg in den Monaten 1, 2, 4 und danach alle 2 Monate) randomisiert worden waren, erhielten die Behandlung für weitere

44 Wochen. Vor der Randomisierung erhielten 63 %, 13 % und 24 % der Patienten Rilpivirin plus Cabotegravir für 0 Wochen, 1 bis 24 Wochen bzw. > 24 Wochen.

Bei Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 42 Jahre, 27 % waren weiblich, 27 % waren nicht-weiß, 4 % waren ≥ 65 Jahre alt und 6 % hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als

350 Zellen/mm³; diese Merkmale waren in allen Behandlungsarmen vergleichbar.

Der primäre Endpunkt in der Studie ATLAS-2M war der Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

In der Studie ATLAS-2M war zweimonatliches Rilpivirin plus Cabotegravir monatlichem Cabotegravir und Rilpivirin in Bezug auf den Anteil der Patienten mit einer Plasmaviruslast von HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (1,7 % bzw. 1,0 %) in Woche 48 nicht unterlegen. Die adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen zweimonatlichem und monatlichem Cabotegravir plus Rilpivirin (0,8; 95 %-KI: -0,6; 2,2) erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (obere Grenze des 95 %-KI

unter 4 %).

* Adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

† Umfasst Patienten, die die Studie wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und die abgebrochen haben, während sie nicht virussupprimiert waren.

N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall, CAR = aktuelle antiretrovirale Therapie.

BMI = Body-Mass-Index, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirin

In der Studie ATLAS-2M waren die Behandlungsdifferenzen hinsichtlich des primären Endpunkts nach Baseline-Kriterien (CD4+-Lymphozytenzahl, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI, Alter und vorherige Exposition gegenüber Cabotegravir/Rilpivirin) klinisch nicht bedeutend.

Die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 96 waren vergleichbar mit den Ergebnissen des primären Endpunkts in Woche 48. Rilpivirin- plus Cabotegravir-Injektionen, die zweimonatlich angewendet werden, sind gegenüber Rilpivirin und Cabotegravir, die monatlich angewendet werden, nicht unterlegen. Der Anteil der Teilnehmer mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 96 unter Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich (n = 522) und Rilpivirin plus Cabotegravir monatlich (n = 523) betrug 2,1 % bzw. 1,1 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich und monatlich [1,0; 95 %-KI: -0,6; 2,5]). Der Anteil der Teilnehmer mit einer Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 unter Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich und Rilpivirin plus Cabotegravir monatlich betrug 91 % bzw. 90,2 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich und monatlich [0,8;

95 %-KI: -2,8; 4,3]).

Die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 152 waren vergleichbar mit den Ergebnissen des primären Endpunkts in Woche 48 und in Woche 96. Rilpivirin- plus Cabotegravir-Injektionen, die zweimonatlich angewendet werden, sind gegenüber Rilpivirin und Cabotegravir, die monatlich angewendet werden, nicht unterlegen. In einer ITT-Analyse betrug der Anteil der Teilnehmer mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 152 unter Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich (n = 522) und Rilpivirin plus Cabotegravir monatlich (n = 523) 2,7 % bzw. 1,0 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich und monatlich [1,7;

95 %-KI: 0,1; 3,3]). In einer ITT-Analyse betrug der Anteil der Teilnehmer mit einer Plasma- HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 152 unter Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich und

Rilpivirin plus Cabotegravir monatlich 87 % bzw. 86 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Rilpivirin plus Cabotegravir zweimonatlich und monatlich [1,5; 95 %-KI: -2,6; 5,6]).

Posthoc-Analysen

Multivariable Analysen der gepoolten Phase-III-Studien (ATLAS über 96 Wochen, FLAIR über 124 Wochen, ATLAS-2M über 152 Wochen) untersuchten den Einfluss verschiedener Faktoren auf

das CVF-Risiko. Die Analyse der Ausgangsfaktoren (Baseline Factors Analysis, BFA) untersuchte die Baseline-Merkmale des Virus und der Studienteilnehmer und das Dosierungsschema; die multivariable Analyse (MVA) umfasste die Faktoren bei Baseline und beinhaltete die prognostizierten Plasmakonzentrationen nach Baseline für das bestätigte virologische Versagen (CVF) unter Verwendung eines Regressionsmodells mit einem variablen Auswahlverfahren. Nach insgesamt

4 291 Personenjahren betrug die nicht adjustierte CVF-Inzidenzrate 0,54 pro 100 Personenjahre; es wurden 23 Fälle von CVF berichtet (1,4 % von 1 651 Personen in diesen Studien).

Die BFA zeigte, dass Rilpivirin-Resistenzmutationen (Inzidenzratenverhältnis IRR = 21,65;

p < 0,0001), HIV-1-Subtyp A6/A1 (IRR = 12,87; p < 0,0001) und Body-Mass-Index (IRR = 1,09 pro Einheitsanstieg; p = 0,04; IRR = 3,97 von ≥ 30 kg/m²; p = 0,01) mit CVF assoziiert waren. Andere Variablen einschließlich Q4W- oder Q8W-Dosierung, weibliches Geschlecht oder CAB/INI- Resistenzmutationen wiesen keine signifikante Assoziation mit CVF auf. Eine Kombination von mindestens 2 der folgenden Schlüsselfaktoren bei Baseline war mit einem erhöhten Risiko für ein CVF verbunden: Rilpivirin-Resistenz assoziierte Mutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI ≥ 30 kg/m² (Tabelle 12).

1 HIV-1-Subtyp A1- oder A6-Klassifikation basierend auf der Los Alamos HIV-Sequenzdatenbank (Juni 2020).

2 Basierend auf dem FDA-Snapshot-Algorithmus von RNA < 50 Kopien/ml in Woche 48 für ATLAS, in Woche 124 für FLAIR, in Woche 152 für ATLAS-2M.

3 Definiert als zwei aufeinanderfolgende Messungen von HIV-RNA ≥ 200 Kopien/ml.

4 Positiver prädiktiver Wert (PPV) < 1 %; Negativer prädiktiver Wert (NPV) 98,5 %; Sensitivität 34,8 %; Spezifität 71,9 %.

5 PPV 19,3 %; NPV 99,1 %; Sensitivität 47,8 %; Spezifität 96,7 %.

6 Analyse-Datensatz mit allen nicht fehlenden Kovariaten für die Ausgangsfaktoren (von insgesamt 1 651 Personen).

Bei Patienten mit mindestens zwei dieser Risikofaktoren war der Anteil der Patienten, die eine CVF aufwiesen, höher als bei Patienten ohne oder mit nur einem Risikofaktor, wobei CVF bei

6/24 Patienten [25,0 %; 95 % KI (9,8 %; 46,7 %)], die mit dem zweimonatigen Dosierungsschema behandelt wurden, und bei 5/33 Patienten [15,2 %; 95 % KI (5,1 %; 31,9 %)], die mit dem monatlichen Dosierungsschema behandelt wurden, festgestellt wurde.

Orale Therapie mit anderen ART zur Überbrückung

In einer retrospektiven Analyse gepoolter Daten aus 3 klinischen Studien (FLAIR, ATLAS-2M und LATTE-2/Studie 200056) wurden 29 Studienteilnehmer eingeschlossen, die eine orale Therapie zur Überbrückung für eine mediane Dauer von 59 Tagen (25. und 75. Perzentil 53-135) mit anderen ART als Rilpivirin plus Cabotegravir (alternative orale Therapie zur Überbrückung) während der Behandlung mit Rilpivirin plus langwirkenden (long-acting, LA) intramuskulären (IM) Cabotegravir- Injektionen erhielten. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 32 Jahre, 14 % waren weiblich, 31 % waren nicht-weiß, 97 % erhielten ein INI-basiertes Regime für eine alternative orale Therapie zur Überbrückung, 41 % erhielten einen NNRTI als Teil ihres alternativen oralen Überbrückungsregimes (einschließlich Rilpivirin in 11/12 Fällen) und 62 % erhielten einen NRTI. Drei Studienteilnehmer setzten die Therapie während oder kurz nach der Therapie zur oralen Überbrückung aus nicht-sicherheitsrelevanten Gründen ab. Die Mehrheit (≥ 96 %) der Studienteilnehmer hielt eine virologische Suppression aufrecht (Plasma HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml).

Während der Überbrückung mit alternativen oralen Therapien und während des Zeitraums nach alternativer oraler Therapie zur Überbrückung (bis zu 2 Rilpivirin- plus Cabotegravir-Injektionen nach oraler Überbrückung) wurden keine Fälle von CVF (bestätigte Plasma-HIV 1 RNA ≥ 200 Kopien/ml) beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit, Akzeptanz, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Rilpivirin plus Cabotegravir wurden in der laufenden, multizentrischen, offenen, nicht vergleichenden Phase-1/2-Studie MOCHA (IMPAACT 2017) untersucht.

In Kohorte 2 dieser Studie setzten 144 virologisch supprimierte Jugendliche ihr cART-Regime vor der Studie ab und erhielten eine 25 mg Rilpivirin-Tablette plus eine 30 mg Cabotegravir-Tablette täglich für mindestens 4 Wochen, gefolgt von zweimonatlichen Rilpivirin i.m.-Injektionen (Monat 1 und 2: 900 mg Injektion, dann 900 mg Injektion alle 2 Monate) und Cabotegravir i.m.-Injektionen (Monate 1 und 2: 600 mg Injektion, dann 600 mg Injektion alle 2 Monate).

Bei Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 15,0 Jahre alt, hatten ein medianes Gewicht von 48,5 kg (Spanne: 35,2 bis 100,9), einen medianen BMI von 19,5 kg/m² (Spanne: 16,0 bis 34,3),

51,4 % waren weiblich, 98,6 % waren nicht-weiß, und 4 Teilnehmer hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm³.

Die antivirale Aktivität wurde als sekundäres Ziel bewertet, wobei 139 der 144 Teilnehmer (96,5 % [Snapshot-Algorithmus]) zu Woche 24 virologisch supprimiert blieben (HIV-1-RNA-Plasma Wert

< 50 Kopien/ml).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rilpivirin zur Injektion eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von HIV-1-Infektionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die populationspharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden an gesunden und HIV-1- infizierten erwachsenen Studienteilnehmern untersucht.

1. Basierend auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus dem pharmakokinetischen Modell der Rilpivirin-i.m.- Population (gepoolte Daten der Studien FLAIR, ATLAS und ATLAS-2M).

2. tau ist das Dosierungsintervall: 24 Stunden für orale; 1 oder 2 Monate für monatliche oder zweimonatliche i.m.- Injektionen.

3. Für orales Rilpivirin repräsentiert Ctau die beobachteten gepoolten Daten der Studien FLAIR, ATLAS und ATLAS- 2M, AUC(0-tau) und Cmax repräsentieren pharmakokinetische Daten aus Phase-III-Studien mit oralem Rilpivirin.

4. Bei Anwendung mit oraler Einleitung spiegelt die Cmax der Initiierungsinjektion in erster Linie die orale Dosierung wider, da die erste Injektion am selben Tag wie die letzte orale Dosis angewendet wurde. Bei Anwendung ohne orale

   Einleitung (direkt mit Injektion, n = 110) betrug der beobachtete geometrische Mittelwert (5.; 95. Perzentil) der Cmax von Rilpivirin (1 Woche nach der Initiierungsinjektion) 68 ng/ml (28; 220) und die Ctau 49 ng/ml (18; 138).

5. Daten der Woche 48.

   Resorption

   Die Depot-Injektion von Rilpivirin zeigt eine Resorptionsraten-begrenzte Kinetik (d. h. Flip-Flop- Pharmakokinetik), die aus der langsamen Resorption aus dem Gluteus-Muskel in den systemischen Kreislauf resultiert und zu anhaltenden Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führt.

   Nach einer einzigen intramuskulären Dosis sind die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin am ersten Tag nachweisbar und steigen allmählich an, die maximale Plasmakonzentration wird nach einem Median von 3–4 Tagen erreicht. Rilpivirin wurde nach Anwendung einer Einzeldosis Rilpivirin bis zu 52 Wochen oder länger im Plasma nachgewiesen. Nach 1 Jahr monatlicher oder zweimonatlicher Injektionen werden etwa 80 % der pharmakokinetischen Verfügbarkeit im Steady-State von Rilpivirin erreicht.

   Die Verfügbarkeit von Rilpivirin im Plasma steigt im Verhältnis oder etwas weniger als im Verhältnis zur Dosis nach einmaligen und wiederholten intramuskulären Injektionen mit Dosen zwischen 300 mg und 1 200 mg.

   Verteilung

   Rilpivirin wird in vitro zu etwa 99,7 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das typische scheinbare Volumen des zentralen Kompartiments (Vc/F) für Rilpivirin nach intramuskulärer Anwendung auf 132 l geschätzt, was eine mäßige Verteilung im peripheren Gewebe widerspiegelt.

   Rilpivirin ist im Liquor (cerebrospinal fluid, CSF) nachweisbar. Bei HIV-1-infizierten Studienteilnehmern, die ein Behandlungsschema bestehend aus Rilpivirin- und Cabotegravir- Injektionen erhielten, betrug das mediane Rilpivirin-Konzentrationsverhältnis von Liquor zu Plasma (n = 16) 1,07 bis 1,32 % (Bereich: nicht quantifizierbar bis 1,69 %). In Übereinstimmung mit den therapeutischen Rilpivirin-Konzentrationen im Liquor betrug die HIV-1-RNA im Liquor (n = 16)

   < 50 Kopien/ml bei 100 % und < 2 Kopien/ml bei 15/16 (94 %) der Patienten. Zum selben Zeitpunkt betrug die HIV-1-RNA im Plasma (n = 18) < 50 Kopien/ml bei 100 % und < 2 Kopien/ml bei 12/18 (66,7 %) der Patienten.

   Biotransformation

   In-vitro-Experimente weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich oxidativ über das Cytochrom- P450-(CYP)3A-System metabolisiert wird.

   Elimination

   Die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Rilpivirin nach der Anwendung von Rilpivirin ist durch die Resorptionsrate begrenzt und wurde auf 13–28 Wochen geschätzt.

   Die scheinbare Plasma-Clearance (CL/F) von Rilpivirin wurde auf 5,08 l/Std. geschätzt.

   Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von ¹⁴C-Rilpivirin konnten durchschnittlich 85 % der Radioaktivität in den Fäzes und 6,1 % im Urin gefunden werden. In den Fäzes lag der Anteil des unveränderten Rilpivirin bei durchschnittlich 25 % der angewendeten Dosis. Im Urin wurden lediglich Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 % der Dosis) festgestellt.

   Besondere Patientengruppen

   Geschlecht

   Es wurden in Hinblick auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin keine klinisch relevanten Unterschiede nach intramuskulärer (i.m.) Anwendung zwischen Männern und Frauen beobachtet.

   Ethnische Zugehörigkeit

   Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Anwendung beobachtet.

   BMI

   Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des BMI auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Anwendung beobachtet.

   Ältere Patienten

   Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach intramuskulärer Anwendung beobachtet. Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten für Rilpivirin vor.

   Nierenfunktionsstörung

   Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Ausscheidung von Rilpivirin über die Nieren ist vernachlässigbar. Für Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Rilpivirin mit Vorsicht angewendet werden, da die Plasmakonzentrationen aufgrund der veränderten Resorption, Verteilung und/oder Metabolisierung des Wirkstoffes, die sich aus der Nierendysfunktion ergeben, erhöht sein können. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von Rilpivirin mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Da Rilpivirin in hohem Maße plasmaproteingebunden vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse erheblich eliminiert wird (siehe Abschnitt 4.2).

   Leberfunktionsstörung

   Rilpivirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der

   8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) mit 8 passenden Kontrollen und 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) mit 8 passenden Kontrollen verglichen wurden, war die Verfügbarkeit von oralem Rilpivirin bei mehrfacher Gabe bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung 47 % und bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung 5 % höher. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei mäßiger Leberfunktionsstörung die Verfügbarkeit von pharmakologisch aktivem, ungebundenen Rilpivirin signifikant erhöht ist. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen, es wird jedoch zur Vorsicht geraten. Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht. Deshalb wird Rilpivirin für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

   Patienten mit Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Koinfektion

   Eine populationsspezifische pharmakokinetische Analyse ergab, dass eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus keine klinisch relevante Auswirkung auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin nach oraler Anwendung hat.

   Kinder und Jugendliche

   Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen mit weniger als 35 kg Körpergewicht wurde mit Rilpivirin nicht untersucht.

   Jugendliche

   Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen jugendlichen Teilnehmern (ab 12 Jahre und mit mindestens 35 kg Körpergewicht) und HIV-1-infizierten und nicht-infizierten erwachsenen Teilnehmern. Daher ist bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg keine Dosisanpassung erforderlich.

   Tabelle 14 Pharmakokinetische Parameter von Rilpivirin nach einmal täglicher oraler Einnahme und nach initialen, monatlich oder zweimonatlich fortgesetzten intramuskulären Injektionen von Rilpivirin bei Jugendlichen (von 12 bis unter 18 Jahre und mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg)

   Population	Dosierungs- phase	Dosierungs- schema	Geometrisches Mittel (5.; 95. Perzentil)
   			AUC(0-tau)b (ng•h/ml)	Cmax (ng/ml)	bCtau(ng/ml)
   Jugendliche	Orale Einleitungsphase(Lead-in)c	25 mg p.o. einmal täglich	2 389(1 259; 4 414)	144(81; 234)	76(28; 184)
   	Initiierungs- injektiona,d	900 mg i.m. Anfangsdosis	35 259(20 301; 63 047)	135(86; 211)	37(22; 59)
   	MonatlicheInjektiona,e	600 mg i.m.monatlich	84 280(49 444; 156 987)	146(85; 269)	109(65; 202)
   	Zweimonatliche Injektiona,f	900 mg i.m. alle zwei Monate	110 686(78 480; 151 744)	108(68; 164)	62(45; 88)

   1. Basierend auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus dem pharmakokinetischen Modell der Rilpivirin-i.m.- Population (MOCHA, IMPAACT 2017).

   2. tau ist das Dosierungsintervall: 24 Stunden für orale; 1 oder 2 Monate für monatliche oder zweimonatliche i.m.- Injektionen.

   3. Die PK-Werte der oralen Einleitungsphase stellen den Steady State dar.

   4. Bei Anwendung mit oraler Einleitung spiegelt die Cmax der Initiierungsinjektion in erster Linie die orale Dosierung wider, da die erste Injektion am selben Tag wie die letzte orale Dosis angewendet wurde; die AUCtau und der Ctau-Wert in Woche 4 spiegeln jedoch die erste Injektion wider.

   5. monatliche Injektion: 11. i.m. Injektion von langwirksamem Rilpivirin (40 – 44 Wochen nach der Initiierungsinjektion).

   6. zweimonatliche Injektion: 6. i.m. Injektion von langwirksamem Rilpivirin (36 – 44 Wochen nach der Initiierungsinjektion).

Poloxamer 338

Citronensäure-Monohydrat (E330) Glucose-Monohydrat Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Natriumhydroxid (E524) (zur Einstellung des pH-Werts und Sicherstellung der Isotonie) Wasser für Injektionszwecke.

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Nachdem die Suspension in die Spritze aufgezogen wurde, sollte die Injektion so schnell wie möglich angewendet werden, kann aber bis zu 2 Stunden in der Spritze verbleiben. Wenn 2 Stunden überschritten werden, müssen das Arzneimittel, die Spritze und die Nadel entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche sollte vor der Anwendung auf Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gebracht werden. Die Durchstechflasche kann bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur im Umkarton bleiben; nicht wieder in den Kühlschrank stellen. Wird die Durchstechflasche nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet, muss sie entsorgt werden (siehe Abschnitt 6.3).

Glas-Durchstechflasche, Typ I. 600 mg-Packung

Jede Packung enthält eine klare 4-ml-Durchstechflasche aus Glas mit einem Stopfen aus Butyl- Elastomer und einem Aluminium-Deckel mit Kunststoff-Flip-Off-Verschluss, 1 Spritze (0,2 ml- Graduierung), 1 Adapter für die Durchstechflasche und 1 Injektionsnadel (23 Gauge, 1½ Zoll).

900 mg-Packung

Jede Packung enthält eine klare 4-ml-Durchstechflasche aus Glas mit einem Stopfen aus Butyl- Elastomer und einem Aluminium-Deckel mit Kunststoff-Flip-Off-Verschluss, 1 Spritze (0,2 ml- Graduierung), 1 Adapter für die Durchstechflasche und 1 Injektionsnadel (23 Gauge, 1½ Zoll).

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die vollständige Anweisung für die Anwendung und die Handhabung von REKAMBYS finden Sie in der Gebrauchsinformation (siehe Hinweise zur Handhabung).