Colobreathe 1.662.500 I.E. Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation
Laktose: Nein
Colobreathe ist bei Patienten mit zystischer Fibrose im Alter von 6 Jahren oder darüber zur Behandlung chronischer pulmonaler Infekte indiziert, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Die offiziellen Richtlinien zur richtigen Verwendung antibakterieller Wirkstoffe sollte berücksichtigt werden.
Dosierung
Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren
1 Kapsel zur Inhalation zweimal täglich.
Das Dosisintervall sollte so nah wie möglich an 12 Stunden liegen.
Die Wirksamkeit von Colobreathe wurde in einer Studie mit einer Dauer von 24 Wochen nachgewiesen. . Die Therapie kann solange fortgeführt werden, wie der Patient nach Einschätzung des Arztes einen therapeutischen Nutzen davon hat.
Nierenfunktionsstörung
Es wird keine Dosisanpassung als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Es wird keine Dosisanpassung als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Colobreathe bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Nur zur Inhalation.
Colobreathe-Kapseln dürfen nur mit dem Turbospin Pulverinhalator angewendet werden. Die Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.
Um die korrekte Anwendung des Arzneimittels zu gewährleisten, sollte ein Arzt oder eine andere medizinische Fachkraft dem Patienten zeigen, wie der Inhalator benutzt wird. Die erste Dosis sollte dabei unter ärztlicher Aufsicht angewendet werden.
Wenn andere Behandlungen angewendet werden, sollte dies in folgender Reihenfolge geschehen: Inhalative Bronchodilatatoren
Thorakale Physiotherapie Andere inhalative Arzneimittel Colobreathe
InhalationBronchospasmus und Husten
Wie bei anderen Inhalationen kann es bei der Inhalation zu Bronchospasmus oder Husten kommen. Für gewöhnlich verschwinden diese Reaktionen bei fortgesetzter Anwendung wieder oder gehen deutlich zurück und können durch entsprechende Vorbehandlung mit Beta -Agonisten vor oder
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nach der Inhalation von trockenem Colistimethat-Natrium-Pulver abgeschwächt werden. Wenn Bronchospasmus oder Husten problematisch bleiben,
sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.
Hämoptyse
Hämoptyse ist eine Komplikation bei zystischer Fibrose, die bei Erwachsenen häufiger auftritt. Die Verwendung von Colistimethat-Natrium bei Patienten mit klinisch signifikanter Hämoptyse sollte nur erfolgen oder fortgesetzt werden, wenn davon ausgegangen wird, dass die Vorteile der Therapie die Risiken weiterer Blutungen überwiegen.
Akute respiratorische Verschlechterung
Wenn sich eine akute respiratorische Verschlechterung entwickelt, muss eine zusätzliche intravenöse oder orale Therapie mit einem antibakteriellen Wirkstoff erwogen werden.
Orale fungale Superinfektion
Nach jeder Colobreathe-Inhalation muss der Mund mit Wasser gespült werden. Die Flüssigkeit darf nicht geschluckt werden. Die Spülung kann das Risiko für die Entwicklung einer oralen fungalen Superinfektion während der Behandlung reduzieren und kann außerdem den unangenehmen Geschmack in Verbindung mit Colistimethat-Natrium vermindern.
Nephrotoxizität/Neurotoxizität
Nach der Inhalation von Colobreathe (siehe Abschnitt 5.2) besteht eine sehr geringe transpulmonale Resorption von Colistimethat. Dennoch sollte Colobreathe bei Patienten mit einer bekannten Disposition für nephrotoxische oder neurotoxische Ereignisse mit Vorsicht angewendet werden.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Colobreathe und parenteral oder über Verneblung angewendetem Colistimethat-Natrium ist Vorsicht geboten.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Colistimethat-Natrium und potenziell nephrotoxischen oder neurotoxischen Arzneimitteln, einschließlich nicht- depolarisierender Muskelrelaxanzien, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Sonstiges
Colobreathe sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis wegen der Möglichkeit einer Arzneimittel-induzierten neuromuskulären Blockade mit äußerster Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten mit Porphyrie sollte Colistimethat-Natrium mit extremer Vorsicht angewendet werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde in kontrollierten Studien bis zu 24 Wochen lang beurteilt (siehe Abschnitt 5.1).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Es gibt keine Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Colobreathe und anderen inhalativen antibakteriellen Wirkstoffen.
Aufgrund fehlender Erfahrungen und des potenziellen Risikos einer kumulierten Toxizität ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Colistimethat- Natrium in anderen Arzneiformen Vorsicht geboten.
Es wurden keine in-vivo-Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Colistimethat-Natrium und Colistin wurden in-vitro untersucht, um die Wirkungen auf die Expression von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen auf die Behandlung von primären Kulturen frischer humaner Hepatozyten zu bestimmen. Die Behandlung mit Colistimethat-Natrium oder Colistin induzierte nicht die Aktivität eines untersuchten Enzyms (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4/5).
Zusammen mit anderen Arzneimitteln, die potenziell nephrotoxisch oder neurotoxisch wirken (z. B. Aminoglycoside) oder neuromuskuläre Blockaden verursachen (z.B. Curare-artige Mittel), sollte Colistimethat-Natrium als Inhalation nur mit Vorsicht angewendet werden.
InhalationDie gleichzeitige Behandlung mit Colistimethat-Natrium und Makroliden wie Azithromycin und Clarithromycin, oder Fluoroquinolonen wie Norfloxacin und Ciprofloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von inhalativem Colistimethat-Natrium bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Studien mit intravenöser Einzeldosis bei schwangeren Frauen zeigen, dass Colistimethat-Natrium die Plazentaschranke überschreitet, folglich besteht ein Potenzial für fetale Toxizität bei Anwendung während der Schwangerschaft.
Die Anwendung von Colistimethat-Natrium während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Physiko-chemische Daten deuten auf eine Ausscheidung von Colistimethat-Natrium in die Muttermilch hin. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.Colistimethat-Natrium Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Colistimethat-Natrium verzichtet werden soll/die Behandlung mit Colistimethat-Natrium zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Colistimethat-Natrium besitzt keine nennenswerten Wirkungen auf die Fruchtbarkeit bei männlichen oder weiblichen Ratten oder Mäusen.
Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Colistimethat-Natrium kann es zu Neurotoxizität mit der Möglichkeit von Schwindel, Verwirrtheit oder Sehstörungen kommen. Die Patienten müssen gewarnt werden, in diesem Fall nicht am Verkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Colobreathe wurde bei insgesamt 237 Probanden beurteilt (225 Patienten mit zystischer Fibrose und 12 gesunde Freiwillige). Davon wurden 187 Patienten im Alter von mindestens 6 Jahren im Rahmen einer 24-wöchigen Vergleichsstudie der Phase 3 mit zweimal täglich einer Kapsel Colobreathe behandelt. 32 Patienten waren 6-12 Jahre alt, 41 Patienten waren 13-17 Jahre alt und 114 Patienten waren 18 Jahre alt und älter. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, ausgedrückt als Prozent aller mit Colobreathe behandelten Patienten, waren: Unangenehmer Geschmack (62 %), Husten (59,4 %), Rachenreizung (43,9 %), Dyspnoe (16,6 %) und Dysphonie (10,7 %). Die Inhalation kann zu Husten und Bronchospasmus führen, diese können durch Vorbehandlung mit inhalativen beta -Agonisten kontrolliert werden.
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Entzündungen von Hals oder Mund wurden mit vernebeltem Colistimethat-Natrium berichtet und können mit Colobreathe auftreten. Dies kann mit einer Candida albicans-Infektion oder mit einer Überempfindlichkeit im Zusammenhang stehen. Ein Hautausschlag kann ebenfalls auf eine Überempfindlichkeit hindeuten, in diesem Fall muss die Behandlung abgesetzt werden.
Tabellarisierte Liste unerwünschter Reaktionen
In der 24-wöchigen klinischen Studie wurden die folgenden über alle Altersgruppen hinweg beobachtet:
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit absteigendem Schweregrad angegeben.
Inhalation| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich |
| Erkrankungen des Immunsystems | Arzneimittel-Überempfindlich- keitsreaktion | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Gewichtsschwankung, verminderter Appetit | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Angst | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Gleichgewichtsstörung, Kopfschmerzen | Konvulsionen, Somnolenz | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | Verstopfte Ohren | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe, Husten, Dysphonie, Rachenreizung | Hämoptyse, Bronchospasmus, Asthma, Keuchen, thorakale Beschwerden, Infektion der unteren Atemwege, produktiver Husten, Lungenknistern | Brustschmerzen, Verschlimme- rung einer Dyspnoe, pharyngo- laryngeale Schmerzen, Epistaxis, purulentes Sputum, auffällige Thoraxgeräusche, vermehrte Sekretion in den oberen Atemwegen |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Dysgeusie | Erbrechen, Übelkeit | Diarrhoe, Zahnschmerzen, Speichelhypersekretion, Flatulenz |
| Skelettmuskulatur- und Bindegewebs- und Knochen- erkrankungen | Arthralgie | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Proteinurie | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Pyrexie, Asthenie, Müdigkeit | Durst | |
| Untersuchungen | Verminderung des forcierten expiratorischen Volumens | ||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Medikationsfehler |
Kinder und Jugendliche
In der 24-wöchigen klinischen Studie, in der Colobreathe bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 6 - 17 Jahren angewendet wurde, waren die bei der pädiatrischen Population identifizierten Nebenwirkungen mit denen für die Gesamtpopulation vergleichbar. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, ausgedrückt als Prozent, der mit Colobreathe behandelten Patienten, waren: Husten (55 %), unangenehmer Geschmack (51 %), Rachenreizung (34 %), Dyspnoe (10 %) und Dysphonie (10 %).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Derzeit gibt es keine Erfahrungen einer Überdosierung bei der Anwendung von Colobreathe. Eine Überdosierung kann jedoch möglicherweise zu einer höheren systemischen Aufnahme führen.
Eine Überdosis über den Inhalationsweg ist unwahrscheinlich, wurde jedoch nach der systemischen Anwendung festgestellt. Häufigere Zeichen und Symptome einer intravenösen Überdosierung umfassen Unsicherheit, Parästhesie und Schwindel. Sie kann zu einer neuromuskulären Blockade mit
Inhalationder Folge von Muskelschwäche, Apnoe und eventuell Atemstillstand führen. Eine Überdosierung kann außerdem ein akutes Nierenversagen verursachen, dass durch eine verminderte Urinausscheidung und eine erhöhte Serumkonzentration für BUN und Kreatinin charakterisiert ist.
Behandlung
Es gibt kein spezielles Antidot, daher sollte die Behandlung durch unterstützende Therapie erfolgen. Maßnahmen zur Erhöhung der Eliminationsrate von Colistimethat-Natrium, z. B. Mannitoldiurese, prolongierte Hämodialyse oder Peritonealdialyse können versucht werden, die Wirksamkeit ist jedoch unbekannt.
Pharmakotherapeutische Gruppe: antibakterielle Wirkstoffe zur systemischen Verwendung, andere antibakterielle Wirkstoffe. ATC-Code: J01XB01
Wirkmechanismus
Colistimethat-Natrium (CMS) ist ein zyklischer antibakterieller Polypeptid-Wirkstoff, der vom Bacillus polymyxa var. colistinus abstammt und zur Polymyxin-Gruppe gehört. Polymyxine wirken über eine Schädigung der Zellmembran, und die resultierenden physiologischen Wirkungen sind für das Bakterium letal. Polymyxine sind für Gram-negative Bakterien mit hydrophober Außenmembran selektiv.
Resistenz
Resistente Bakterien sind durch eine Modifikation der Phosphatgruppen des Lipopolysaccharids gekennzeichnet, die durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt werden. Natürlich resistente Gram-negative Bakterien wie Proteus mirabilis und Burkholderia cepacia zeigen einen vollständigen Austausch ihres Lipidphosphats durch Ethanolamin oder Aminoarabinose.
Kreuzresistenz
Zwischen Colistimethat-Natrium und Polymyxin B wäre eine Kreuzresistenz zu erwarten. Da sich der Wirkmechanismus der Polymyxine von dem anderer antibakterieller Wirkstoffe unterscheidet, wäre nicht zu erwarten, dass eine Resistenz gegen Colistin und Polymyxin allein durch den o.g. Mechanismus zu einer Resistenz gegen andere Arzneimittelklassen führt.
Der epidemiologische Cut-Off-Wert (ECOFF) für Colistimethat-Natrium für Pseudomonas aeruginosa, der die Wildtyppopulation von Isolaten mit erworbenen Resistenz-Merkmalen beträgt 4 mg/l.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Studie der Phase 3 war eine randomisierte, aktive Open-Label-Vergleichsstudie zum Vergleich der Wirksamkeit von Colistimethat- Natrium 1.662.500 IE Trockenpulver zur Inhalation mit Tobramycin Verneblerlösung zur Inhalation, 300 mg/5 ml, an 380 Probanden mit dokumentierter zystischer Fibrose mit Komplikation durch eine chronische pulmonale Infektion mit Pseudomonas aeruginosa. Die Probanden waren 6 Jahre und älter und wiesen einen vorhergesagten prozentualen FEV1-Wert von 25-75 % auf. Alle Probanden mussten außerdem vor der Randomisierung mindestens 2 Zyklen mit vernebelter Tobramycinlösung als Anfangsmedikation erfolgreich abgeschlossen haben. Die Probanden wurden randomisiert und erhielten entweder 1 Kapsel Colistimethat-Natrium 1.662.500 IE zweimal täglich oder 300 mg Tobramycin zweimal täglich. Anzumerken ist, dass die Behandlung nicht unterbrochen wurde, wenn Patienten gleichzeitig parenterale antibakterielle Wirkstoffe erhielten.
Die Wirksamkeit wurde anhand der Veränderung des vorhergesagten prozentualen FEV -Wertes in Prozent gegenüber der Baseline nach einem
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24-wöchigen Behandlungszeitraum gemessen.
Die Ergebnisse der Intent-To-Treat (ITT)-Population für das primäre Wirksamkeitsergebnis sind nachfolgend dargestellt:Veränderung des FEV1- Wertes (% vorhergesagt) gegenüber Baseline in Woche 24 (ITT-Population)
| Patientengruppe | Colobreathe (Mittel) | Tobramycin (Mittel) | Adjustierter Behandlungsunterschied | 95-%-KI |
| Alle Patienten mit LOCF | -0,90 (n=183) | 0,35 (n=190) | -0,97 | -2,74, 0,86 |
| Abgeschlossene Patienten | 0,39 (n=153) | 0,78 (n=171) | -0,29 | -2,21, 1,71 |
Die Daten des primären Ergebnisparameters, des vorhergesagten prozentualen FEV1-Wertes sind nicht normal verteilt. Der bereinigte Behandlungsunterschied und das 95 % Konfidenzintervall wurden von log-transformierten Daten zurück transformiert. Die ITT-Population schloss Patienten aus, die behandelt worden waren, jedoch keine Nachweise einer chronischen Infektion
demonstrierten.
InhalationDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Colobreathe eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in pulmonaler Pseudomonas aeruginosa-Infection/Kolonisierung bei Patienten mit zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Colistimethat wird nach der Inhalation von Colobreathe nur in unerheblichem Umfang von der Lunge resorbiert. Nach Anwendung von 1.662.500 IE zweimal täglich über 7 Tage an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit zystischer Fibrose wurden bei der Colistimethat-Gesamtkonzentration durchschnittliche Cmax-Werte bis 455 ng/ml (Durchschnitt bei Erwachsenen) beobachtet. Der Tmax-Wert für Gesamt-Colistimethat wurde 30 Minuten bis 1 Stunde nach der Dosis erreicht. Auch wenn die Populations-PK-Analyse gezeigt hat, dass das Alter eine statistisch signifikante Kovariate ist, waren die Werte für die AUC und die dosisangepasste AUC (AUC /Dosis) für CMS insgesamt und freies Colistin insgesamt bei
0-6 0-6 0-6
Kindern und Jugendlichen gleich, während in der Erwachsenengruppe ein höherer AUC -Wert beobachtet wurde. Bei einer Anpassung der AUC
0-6 0-6
nach Dosis und Körpergewicht wurde bei Kindern ein geringfügig höherer Wert für AUC /Dosis/Körpergewicht für CMS insgesamt und freies
0-6
Colistin insgesamt beobachtet. In allen drei Gruppen wurde eine hohe Variabilität der PK beobachtet. Aus diesem Grund wird eine Dosisanpassung in
den Gruppen niedrigen Alters nicht für notwendig erachtet.
In allen Altersgruppen wurden am Tag 8 nach zweimal täglicher Dosierung über 7 Tage 1 Stunde nach der Dosis hohe Gesamtkonzentrationen von freiem Colistin (durchschnittlich 23,5 mg/l) und Colistimethat (durchschnittlich 178 mg/l) im Sputum beobachtet.
Die Resorption von Colistimethat aus dem Magen-Darm-Trakt tritt bei normalen Menschen nicht in erheblichem Umfang auf.
Verteilung
Die Proteinbindung ist niedrig. Polymyxine persistieren in Leber, Nieren, Gehirn, Herz und Muskulatur. Eine Studie mit Patienten mit zystischer Fibrose gibt das Steady-State-Verteilungsvolumen mit 0,09 l/kg an.
Biotransformation
Colistimethat-Natrium wird in-vivo zur Base umgewandelt. Da 80 % der parenteralen Dosis unverändert im Urin nachgewiesen werden können und keine Ausscheidung über die Galle stattfindet, kann angenommen werden, dass das verbliebene Arzneimittel in den Geweben inaktiviert wird. Der Mechanismus ist nicht bekannt.
Elimination
In einer Studie zur systemischen Resorption wurde eine minimale Ausscheidung über den Urin beobachtet, wobei weniger als 3 % der Colobreathe- Dosis als Colistimethat-Natrium und Colistin über den Urin ausgeschieden wurden. Daher wird eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht für notwendig erachtet. Die geschätzte durchschnittliche terminale Halbwertszeit für CMS insgesamt bzw. freies Colistin insgesamt betrug 3,0 bzw. 6,4 Stunden.