Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen; Sympathomimetika in Kombination mit Anticholinergika

ATC-Code: R03AL06

Wirkmechanismus

Spiolto Respimat

Spiolto Respimat ist eine Lösung zur Inhalation mit einer Fixdosiskombination aus Tiotropium, einem lang- wirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten, und Olodaterol, einem lang-wirksamen β2-Adrenozeptor-Agonis- ten (LAMA/LABA). Diese Wirkstoffe werden mittels Spiolto Respimat Inhalator in Form einer feinen Sprüh- wolke abgegeben.

Die beiden Wirkstoffe sorgen aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen für eine zusätzliche Bron- chodilatation. Da Muskarinrezeptoren offenbar verstärkt in den zentralen Atemwegen, β2-Adrenozeptoren hin- gegen stärker in den peripheren Atemwegen exprimiert werden, dürfte die Kombination von Tiotropium und Olodaterol in allen Bereichen der Lungen für eine optimale Bronchodilatation sorgen.

Tiotropium

Tiotropiumbromid ist ein lang-wirksamer spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Die Substanz weist eine ähnliche Affinität zu den Muskarinrezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. In den Atemwegen bindet Tiotropiumbro- mid kompetitiv und reversibel an die M3-Rezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur und antagonisiert dadurch die cholinerge (bronchokonstriktive) Wirkung von Acetylcholin, was zu einer Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur führt. Diese Wirkung erwies sich als dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Als N-quartäres Anticholinergikum ist Tiotropiumbromid nach inhalativer Anwendung topisch (broncho-)selek- tiv und zeigt eine akzeptable therapeutische Breite, bevor es zu systemischen anticholinergen Effekten kommt.

Olodaterol

Olodaterol weist eine hohe Affinität und hohe Selektivität für den humanen β2-Adrenozeptor auf. In-vitro-Un- tersuchungen haben gezeigt, dass Olodaterol an β2-Adrenozeptoren eine 241-fach stärkere agonistische Wir- kung als an β1-Adrenozeptoren und eine 2.299-fach stärkere agonistische Wirkung als an β3-Adrenozeptoren ausübt.

Die pharmakologischen Wirkungen dieses Wirkstoffes beruhen auf der Bindung und Aktivierung von β2-Ad- renozeptoren nach topischer Verabreichung durch Inhalation.

Die Aktivierung dieser Rezeptoren in den Atemwegen führt zu einer Stimulierung der intrazellulären Ade- nylatzyklase, eines Enzyms, das die Synthese von zyklischem Adenosin-3´,5´-Monophosphat (cAMP) vermit- telt. Ein erhöhter cAMP-Spiegel löst über die Relaxation der glatten Muskulatur in den Atemwegen eine Bron- chodilatation aus.

Olodaterol verfügt über das präklinische Profil eines lang-wirksamen selektiven β2-Adrenozeptor-Agonisten (LABA) mit schnellem Wirkungseintritt und einer Wirkdauer von mindestens 24 Stunden. β-Adrenozeptoren werden in drei Subtypen eingeteilt, wobei β1-Adrenozeptoren vorwiegend in der Herzmuskulatur, β2-Ad- renozeptoren vorwiegend in der glatten Muskulatur der Atemwege und β3-Adrenozeptoren überwiegend im Fettgewebe exprimiert werden. β2-Agonisten führen zur Bronchodilatation. Der β2-Adrenozeptor ist zwar der vorherrschende adrenerge Rezeptor in der glatten Muskulatur der Atemwege, doch findet er sich auch auf der Oberfläche verschiedener anderer Zellen, z.B. auf Lungenepithel- und Endothelzellen und im Herzen. Die genaue Funktion der kardialen β2-Rezeptoren ist nicht bekannt, doch wirft ihr Vorhandensein die Möglichkeit auf, dass selbst hochselektive β2-Adrenozeptor-Agonisten kardiale Wirkungen ausüben könnten.

Wirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens Tiotropium

In einer entsprechenden QT-Studie, die 53 gesunde Probanden einschloss, verlängerte über 12 Tage verab- reichtes Tiotropiumbromid-Inhalationspulver in Dosen von 18 Mikrogramm und 54 Mikrogramm (also das 3- Fache der therapeutischen Dosis), das QT-Intervall im EKG nicht signifikant.

Olodaterol

Die Auswirkungen von Olodaterol auf das QT/QTc-Intervall im EKG wurden in einer doppelblinden, randomi- sierten, Placebo- und aktiv-(Moxifloxacin-)kontrollierten Studie an 24 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht. Olodaterol in Einzeldosen von 10, 20, 30 und 50 Mikrogramm führte im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Verabreichung zu einer dosisabhängigen Zunahme der mittleren Veränderung des QT-Intervalls gegenüber Baseline: von 1,6 ms (10 Mikrogramm Olo- daterol) bis 6,5 ms (50 Mikrogramm Olodaterol). Nach individueller Korrektur der QT-Zeiten (QTcI) lag die Obergrenze des zweiseitigen 90 %-Konfidenzintervalls bei allen Dosisstufen bei weniger als 10 ms.

Die Effekte von 5 Mikrogramm und 10 Mikrogramm Olodaterol auf die Herzfrequenz und den Herzrhythmus wurden im Rahmen der 48-wöchigen Placebo-kontrollierten Phase III-Studien in einer Untergruppe von 772 Patienten mittels kontinuierlicher EKG-Aufzeichnung über 24 Stunden (Langzeit-EKG) beurteilt. Dabei wurden hinsichtlich der Größenordnungen der mittleren Veränderungen von Herzfrequenz oder Extrasystolen keine dosis- oder zeitbezogenen Tendenzen oder Muster beobachtet. Veränderungen der Extrasystolen von Base- line bis zum Behandlungsende zeigten keine bedeutsamen Unterschiede zwischen 5 Mikrogramm Olodaterol, 10 Mikrogramm Olodaterol und Placebo.

Spiolto Respimat

Zwei 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde Studien mit Spiolto Respimat schlossen 5.162 COPD-Patienten ein. In einer gepoolten Analyse lagen die Anteile von Patienten mit Veränderungen vom Baseline-korrigierten QTcF-Intervall (Frequenzkorrektur nach Fridericia) von > 30 msec 40 Minuten nach der Anwendung an Tag 85, 169 und 365 in einem Bereich von 3,1 %, 4,7 % und 3,6 % für die Spiolto Respimat-Gruppe, verglichen mit 4,1 %, 4,4 % und 3,6 % für die Olodaterol 5 Mikrogramm-Gruppe und 3,4 %, 2,3 % und 4,6 % für die

Tiotropium 5 Mikrogramm-Gruppe.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm für Spiolto Respimat umfasste drei randomisierte, doppel- blinde Studien:

1. zwei replizierte Parallelgruppenstudien über 52 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Ti- otropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm (1.029 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Stu- dien 1 und 2]

2. eine Crossover-Studie über 6 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 Mikrogramm, Olodaterol 5 Mikrogramm und Placebo (139 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studie 3]

In diesen Studien wurden die Vergleichspräparate Tiotropium 5 Mikrogramm, Olodaterol 5 Mikrogramm und Placebo mittels Respimat Inhalator verabreicht.

Patientencharakteristika

Die Mehrzahl der 5.162 Patienten, die für die weltweit durchgeführten 52-wöchigen Studien (Studien 1 und 2) rekrutiert wurden, war männlich (73 %) sowie „weiß“ (71 %) oder „asiatisch“ (25 %); das mittlere Lebensalter betrug 64,0 Jahre. Das mittlere FEV1 nach Bronchodilatation betrug 1,37 l (GOLD II [50 %], GOLD III [39 %], GOLD IV [11 %]). Die mittlere Ansprechbarkeit auf β2-Agonisten lag bei 16,6 % des Ausgangswertes (0,171 l). Als Begleittherapie erlaubte pulmonale Medikamente umfassten inhalierte Steroide (47 %) und Xanthine (10 %).

Die 6-wöchige Studie (Studie 3) wurde in Europa und Nordamerika durchgeführt. Die Mehrzahl der 219 rekru- tierten Patienten war männlich (59 %) sowie „weiß“ (99 %); das mittlere Lebensalter betrug 61,1 Jahre. Das mittlere FEV1 nach Bronchodilatation betrug 1,55 l (GOLD II [64 %], GOLD III [34 %], GOLD IV [2 %]). Die mittlere Ansprechbarkeit auf β2-Agonisten lag bei 15,9 % des Ausgangswertes (0,193 l). Als Begleittherapie erlaubte pulmonale Medikamente umfassten inhalative Steroide (41 %) und Xanthine (4 %).

Auswirkungen auf die Lungenfunktion

In den 52-wöchigen Studien bewirkte Spiolto Respimat (verabreicht einmal täglich morgens) innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis eine deutliche Verbesserung der Lungenfunktion im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm (mittlere Zunahme des FEV1 um 0,137 l für Spiolto Respimat vs. 0,058 l für Tiotropium 5 Mikrogramm [p < 0,0001]) und zu Olodaterol 5 Mikrogramm (0,125 l [p = 0,16]).

In beiden Studien wurden für Spiolto Respimat verglichen mit Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm signifikante Verbesserungen von FEV1-AUC0-3h-Antwort und trough FEV1-Antwort nach 24 Wo- chen (primäre Lungenfunktionsendpunkte) beobachtet (Tabelle 1).

Tabelle 1: Unterschied der FEV1-AUC0-3h- und trough FEV1-Antwort zwischen Spiolto Respimat und Ti- otropium 5 Mikrogramm bzw. Olodaterol 5 Mikrogramm nach 24 Wochen (Studien 1 und 2)

FEV1-Ausgangswert vor Behandlung: Studie 1 = 1,16 l; Studie 2 = 1,15 l

p ≤ 0,0001 für alle Vergleiche

n = Anzahl Patienten

Patienten mit einem höheren Reversibilitätsgrad an Baseline zeigten im Allgemeinen eine bessere bronchodi- latatorische Antwort mit Spiolto Respimat als Patienten mit einem niedrigeren Reversibilitätsgrad an Baseline.

Die gegenüber Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm verbesserten bronchodilatatorischen Wirkungen von Spiolto Respimat blieben während der gesamten 52-wöchigen Behandlungsphase erhalten. Spiolto Respimat führte im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm außerdem zu einer Verbesserung der morgendlichen und abendlichen maximalen exspiratorischen Atemflussrate (PEFR), die anhand der täglichen Aufzeichnungen der Patienten ermittelt wurde.

In der 6-wöchigen Studie zeigte Spiolto Respimat während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls eine signifikant größere FEV1-Antwort als Tiotropium 5 Mikrogramm, Olodaterol 5 Mikrogramm und Placebo (p < 0,0001) (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlerer Unterschied des FEV1 (l) über 3 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden sowie Unterschied des trough FEV1 (l) für Spiolto Respimat im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm, Olodaterol 5 Mikrogramm und Placebo nach 6 Wochen (Studie 3)

1 primärer Endpunkt

FEV1-Ausgangswert vor Behandlung = 1,30 l p < 0,0001 für alle Vergleiche

n = Anzahl Patienten

Dyspnoe

Nach 24 Wochen (Studien 1 und 2) betrug der mittlere TDI-Focal-Score für Spiolto Respimat 1,98 Einheiten und war signifikant besser als für Tiotropium 5 Mikrogramm (mittlerer Unterschied 0,36, p = 0,008) und Olo- daterol 5 Mikrogramm (mittlerer Unterschied 0,42, p = 0,002).

Ein größerer Anteil der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten zeigte eine klinisch relevante Verbesse- rung des TDI-Focal-Scores (MCID, definiert als ein Unterschied von mindestens einer Einheit) verglichen mit Tiotropium 5 Mikrogramm (54,9 % vs. 50,6 %, p = 0,0546) und Olodaterol 5 Mikrogramm (54,9 % vs. 48,2 %,

p = 0,0026).

Anwendung von Notfallmedikation

Mit Spiolto Respimat behandelte Patienten wendeten tagsüber und nachts weniger Salbutamol als Notfall- medikation an als mit Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm behandelte Patienten (mittlere Anwendung von Notfallmedikation am Tag unter Spiolto Respimat 0,76 Mal pro Tag, verglichen mit 0,97 Mal pro Tag unter Tiotropium 5 Mikrogramm und 0,87 Mal pro Tag unter Olodaterol 5 Mikrogramm, p < 0,0001; mittlere Anwendung von Notfallmedikation in der Nacht unter Spiolto Respimat 1,24 Mal pro Tag, verglichen mit 1,69 Mal pro Tag unter Tiotropium 5 Mikrogramm und 1,52 Mal pro Tag unter Olodaterol 5 Mikrogramm,

p < 0,0001, Studien 1 und 2).

Allgemeine Bewertung durch den Patienten

Die mit Spiolto Respimat behandelten Patienten nahmen eine stärkere Verbesserung ihres respiratorischen Zustandes wahr als die Patienten, die Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm erhielten, wie anhand der PGR-Skala (Patient´s Global Rating) ermittelt wurde (Studien 1 und 2).

Exazerbationen

Tiotropium 5 Mikrogramm hat früher bereits eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für eine COPD- Exazerbation im Vergleich zu Placebo gezeigt. COPD-Exazerbationen wurden als ein zusätzlicher Endpunkt in die zulassungsrelevanten 52-wöchigen Studien (Studien 1 und 2) aufgenommen. Im kombinierten Daten- satz betrug der Anteil von Patienten, die mindestens eine mittelschwere / schwere COPD-Exazerbation erlit- ten, 27,7 % unter Spiolto Respimat und 28,8 % unter Tiotropium 5 Mikrogramm (p = 0,39). Diese Studien waren nicht speziell darauf ausgerichtet, die Wirkung der Behandlungen auf COPD-Exazerbationen zu unter- suchen.

In einer einjährigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie (Stu- die 9) wurde Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 Mikrogramm hinsichtlich Wirkung auf COPD-Exazerbationen verglichen. Alle respiratorischen Arzneimittel außer Anticholinergika, lang-wirksame β-Agonisten und deren Kombinationen waren als Begleittherapie erlaubt, d.h. schnell wirksame β-Agonisten, inhalative Kortikostero- ide und Xanthine. Primärer Endpunkt war die annualisierte bzw. auf das Jahr umgerechnete Rate mittelschwe- rer bis schwerer COPD-Exazerbationen (3.939 Patienten erhielten Spiolto Respimat und 3.941 Patienten er- hielten Tiotropium 5 Mikrogramm).

Die Mehrzahl der Patienten war männlich (71,4 %) und kaukasischer Herkunft (79,3 %). Das mittlere Alter der Patienten betrug 66,4 Jahre. Das mittlere post-bronchodilatatorische FEV1 lag bei 1,187 l (Standardabwei- chung 0,381) und 29,4 % der Patienten hatten anamnestisch eine klinisch bedeutsame kardiovaskuläre Er- krankung.

Mittelschwere bis schwere COPD-Exazerbationen waren definiert als „ein Komplex aus Ereignissen / Symp- tomen (Zunahme oder Neu-Auftreten) der unteren Atemwege die zugrunde liegende COPD betreffend mit einer Dauer von mindestens drei Tagen, der eine Verschreibung von Antibiotika und / oder systemischen Steroiden und / oder einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machte“.

Die Behandlung mit Spiolto Respimat führte im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm zu einer 7 %igen Re- duktion der annualisierten Rate mittelschwerer bis schwerer COPD-Exazerbationen (Rate Ratio [RR] 0,93, 99

%-Konfidenzintervall [KI] 0,85 - 1,02, p = 0,0498). Die Studie erreichte das für den primären Endpunkt vorab spezifizierte Signifikanzniveau von p < 0,01 nicht.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Spiolto Respimat führte zu einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, was sich in einer Reduktion des Gesamtscores im Fragebogen „St. George Respiratory Questionnaire“ (SGRQ) zeigte. Nach 24 Wochen (Studien 1 und 2) ergab sich für Spiolto Respimat eine statistisch signifikante Verbesserung im mittleren SGRQ-Gesamtscore im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm und Olodaterol 5 Mikrogramm (siehe Tabelle 3); Verbesserungen zeigten sich in allen Domänen des SGRQ. Ein größerer Anteil der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten zeigte eine klinisch relevante Verbesserung im SGRQ-Gesamtscore (MCID, definiert als Abnahme von mindestens 4 Einheiten von Baseline) verglichen mit Tiotropium 5 Mikrogramm (57,5 % vs. 48,7 %, p = 0,0001) und mit Olodaterol 5 Mikrogramm (57,5 % vs. 44,8 %, p < 0,0001).

Tabelle 3: Gesamtscore des SGRQ nach 24 Wochen Behandlung (Studien 1 und 2)

n = Anzahl Patienten

In zwei zusätzlichen 12-wöchigen placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 7 und 8) wurde der SGRQ-Gesamtscore nach 12 Wochen auch als primärer Endpunkt zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität aufgenommen.

In den 12-wöchigen Studien führte Spiolto Respimat in Woche 12 im Vergleich zu Placebo zu einer Verbes- serung im mittleren SGRQ-Gesamtscore (primärer Endpunkt) von -4,9 (95 %-KI: -6,9, -2,9; p < 0,0001) bzw. - 4,6 (95 %-KI: -6,5, -2,6; p < 0,0001). In einer gepoolten unterstützenden Analyse der 12-wöchigen Studien zeigte in Woche 12 ein größerer Anteil der mit Spiolto Respimat behandelten Patienten (52 % [206/393]) eine klinisch relevante Verbesserung im SGRQ-Gesamtscore (definiert als Verringerung um mindestens 4 Einhei- ten von Baseline) als der mit Tiotropium 5 Mikrogramm behandelten Patienten (41 % [159/384]; Odds Ratio: 1,56 (95 %-KI: 1,17, 2,07), p = 0,0022) und der mit Placebo behandelten Patienten (32 % [118/370]; Odds

Ratio: 2,35 (95 %-KI: 1,75, 3,16), p < 0,0001).

Inspiratorische Kapazität, Atembeschwerden und Belastungsausdauer

Die Wirkung von Spiolto Respimat auf inspiratorische Kapazität, Atembeschwerden und symptomlimitierte Belastungsausdauer wurde in drei randomisierten, doppelblinden Studien an COPD-Patienten untersucht:

1. zwei replizierte Crossover-Studien über 6 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Tiotropium 5 Mikrogramm, Olodaterol 5 Mikrogramm und Placebo während einer Fahrradergometrie unter konstanter Belastung (450 Patienten erhielten Spiolto Respimat) [Studien 4 und 5]

2. eine Parallelgruppenstudie über 12 Wochen zum Vergleich von Spiolto Respimat mit Placebo während einer Fahrradergometrie unter konstanter Belastung (139 Patienten erhielten Spiolto Respimat) und einer Laufbandergometrie unter konstanter Geschwindigkeit (Untergruppe von Patienten) [Studie 6]

Nach 6 Wochen zeigte sich für Spiolto Respimat zwei Stunden nach Anwendung eine signifikante Verbesse- rung der inspiratorischen Kapazität in Ruhe im Vergleich zu Tiotropium 5 Mikrogramm (0,114 l, p < 0,0001, Studie 4; 0,088 l, p = 0,0005, Studie 5), zu Olodaterol 5 Mikrogramm (0,119 l, p < 0,0001, Studie 4; 0,080 l, p

= 0,0015, Studie 5) und zu Placebo (0,244 l, p < 0,0001, Studie 4; 0,265 l, p < 0,0001, Studie 5).

In den Studien 4 und 5 fand sich für Spiolto Respimat nach 6 Wochen eine signifikante Verbesserung der Belastungsdauer während einer Fahrradergometrie unter konstanter Belastung im Vergleich zu Placebo (Stu- die 4: geometrische mittlere Belastungsdauer von 454 Sekunden unter Spiolto Respimat im Vergleich zu 375 Sekunden unter Placebo, Verbesserung um 20,9 %, p < 0,0001; Studie 5: geometrische mittlere Belastungs- dauer von 466 Sekunden unter Spiolto Respimat im Vergleich zu 411 Sekunden unter Placebo, Verbesserung um 13,4 %, p < 0,0001).

In Studie 6 zeigte sich für Spiolto Respimat nach 12 Wochen eine signifikante Verbesserung der Belastungs- dauer während einer Fahrradergometrie unter konstanter Belastung gegenüber Placebo (geometrische Be- lastungsdauer von 528 Sekunden unter Spiolto Respimat gegenüber 464 Sekunden unter Placebo, Verbes- serung um 13,8 %, p = 0,021).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Spiolto Respimat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei chronisch obstruktiver Lungener- krankung (COPD) im Rahmen einer Entscheidung über die Freistellung für Arzneimittelklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

1. Allgemeine Einführung

   Nach Inhalation von Tiotropium und Olodaterol in Kombination waren die pharmakokinetischen Parameter für beide Wirkstoffe ähnlich denen, die nach separater Anwendung der einzelnen Wirkstoffe beobachtet wurden. Tiotropium und Olodaterol zeigen im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik. Bei wiederholter einmal-täglicher Inhalation wurde nach 7 Tagen der Steady-State der Tiotropium-Plasmakonzentration bzw. nach 8 Tagen der Steady-State der Olodaterol-Plasmakonzentration erreicht. Die Akkumulation nahm im Ver- gleich zu einer Einzeldosis bis auf das 1,8-Fache zu.

2. Allgemeine Merkmale der Wirkstoffe nach Anwendung des Arzneimittels Resorption

   Tiotropium: Daten zur Ausscheidung mit dem Urin bei jungen gesunden Probanden deuten darauf hin, dass etwa 33 % der mittels Respimat Inhalator inhalierten Dosis den systemischen Kreislauf erreichen. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug nach Gabe einer oral verabreichten Lösung 2-3 %. Maximale Tiotropium-Plasmakon- zentrationen werden 5 bis 7 Minuten nach Inhalation mittels Respimat beobachtet.

   Olodaterol: Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf etwa 30 % geschätzt, wohingegen die absolute Bioverfügbarkeit bei Verabreichung als orale Lösung weniger

   als 1 % betrug. Maximale Olodaterol-Plasmakonzentrationen werden normalerweise innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation des Arzneimittels mittels Respimat erreicht.

   Verteilung

   Tiotropium weist eine Plasmaproteinbindung von 72 % und ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg auf. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium die Bluthirnschranke nicht in relevantem Ausmaß durchdringt.

   Olodaterol zeigt eine Plasmaproteinbindung von ungefähr 60 % und ein Verteilungsvolumen von 1110 l. Olo- daterol ist ein Substrat für die Transportproteine PGP, OAT1, OAT3 und OCT1. Für die folgenden Transport- proteine ist Olodaterol kein Substrat: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 und OCT3.

   Biotransformation

   Tiotropium: Das Ausmaß der Metabolisierung ist gering. Dies zeigt sich daran, dass 74 % einer intravenösen Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Der Ester Tiotropium wird nicht-enzymatisch zu sei- ner Alkohol- (N-Methylscopin) und Säureverbindung (Dithienylglycolsäure) aufgespalten, die beide nicht an Muskarinrezeptoren binden. In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten deu- ten darauf hin, dass ein weiterer Teil des Arzneimittels (< 20 % der Dosis nach intravenöser Anwendung) durch Cytochrom P450 (CYP) 2D6-und 3A4-abhängige Oxidation und anschließende Glutathion-Konjugation zu einer Reihe von Phase II-Metaboliten metabolisiert wird.

   Olodaterol wird im Wesentlichen durch direkte Glucuronidierung sowie durch O-Demethylierung an der Me- thoxygruppe und nachfolgende Konjugation metabolisiert. Von den sechs bekannten Metaboliten bindet nur das unkonjugierte Demethylierungsprodukt an β2-Rezeptoren. Dieser Metabolit ist jedoch nach chronischer Inhalation der empfohlenen therapeutischen Dosis oder in bis zu 4-fach höheren Dosen im Plasma nicht nach- weisbar. An der O-Demethylierung von Olodaterol sind die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C8 beteiligt, während CYP3A4 unbedeutend ist. An der Bildung von Olodaterol-Glucuroniden sind nach- weislich die Isoformen UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 und UGT1A9 der Uridindiphosphat-Glycosyltransferase beteiligt.

   Elimination

   Tiotropium: Die Gesamt-Clearance bei gesunden Probanden liegt bei 880 ml/min. Intravenös verabreichtes Tiotropium wird überwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden (74 %). Nach Inhalation durch COPD- Patienten bis zum Steady-State beträgt die Ausscheidung mit dem Urin 18,6 % der Dosis, wobei die restliche Dosis überwiegend als nicht-resorbierte Substanz im Darm vorliegt und über die Fäzes ausgeschieden wird. Die renale Clearance von Tiotropium übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate, was auf eine aktive Ausschei- dung in den Urin hinweist. Die effektive Halbwertszeit von Tiotropium nach Inhalation durch COPD-Patienten bewegt sich im Bereich von 27 bis 45 Stunden.

   Olodaterol: Die Gesamt-Clearance von Olodaterol bei gesunden Probanden liegt bei 872 ml/min und die renale Clearance bei 173 ml/min. Nach intravenöser Gabe von ¹⁴C-markiertem Olodaterol wurden 38 % der radioak- tiven Dosis im Urin und 53 % in den Fäzes nachgewiesen. Der im Urin nachgewiesene Anteil an unveränder- tem Olodaterol lag nach intravenöser Gabe bei 19 %. Nach oraler Anwendung wurden nur 9 % der Radioak- tivität (0,7 % unverändertes Olodaterol) im Urin nachgewiesen, der Hauptanteil (84 %) hingegen in den Fäzes gefunden. Über 90 % der Dosis wurden innerhalb von 6 Tagen nach intravenöser bzw. 5 Tagen nach oraler Verabreichung ausgeschieden. Nach Inhalation belief sich die Ausscheidung von unverändertem Olodaterol im Urin innerhalb des Dosierungsintervalls bei gesunden Probanden im Steady-State auf 5-7 % der Dosis. Nach Inhalation sinkt die Olodaterol-Plasmakonzentration in einem mehrphasigen Verlauf, die terminale Halb- wertszeit beträgt etwa 45 Stunden.

3. Patientencharakteristika

Tiotropium: Wie bei allen vorwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimitteln zu erwarten, war fortgeschrittenes Alter mit einer Abnahme der renalen Clearance von Tiotropium von 347 ml/min bei COPD-Patienten < 65 Jahren auf 275 ml/min bei COPD-Patienten ≥ 65 Jahren verbunden. Dies führte nicht zu einem entsprechen- den Anstieg der AUC0-6,ss- oder Cmax,ss-Werte.

Olodaterol: Unter Verwendung von Daten aus zwei kontrollierten klinischen Studien, an denen 405 Patienten mit COPD und 296 Patienten mit Asthma teilgenommen hatten, wurde eine pharmakokinetische Metaanalyse durchgeführt. Die Analyse zeigte, dass aufgrund von Effekten von Lebensalter, Geschlecht und Körpergewicht auf die systemische Exposition keine Dosisanpassung notwendig ist.

Rasse

Olodaterol: Der Vergleich pharmakokinetischer Daten innerhalb und zwischen Studien mit Olodaterol ergab eine Tendenz zu einer höheren systemischen Exposition für Japaner und „andere Asiaten“ im Vergleich zu

„Kaukasiern“.

In klinischen Studien mit Olodaterol mit einer Dauer von bis zu einem Jahr, an denen „Asiaten“ und „Kaukasier“ teilnahmen, die Olodaterol Respimat in Dosen bis zum 2-Fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis erhielten, ergaben sich keine Bedenken bezüglich der Sicherheit.

Niereninsuffizienz

Tiotropium: Eine einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady-State führte bei COPD-Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLKr 50-80 ml/min) gegenüber nierengesunden COPD-Patienten (CLKr > 80 ml/min) zu geringfügig erhöhten AUC0-6,ss-Werten (1,8 bis 30 % höher) und ähnlichen Cmax,ss-Werten. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKr < 50 ml/min) kam es nach intravenöser Gabe von Tiotropium, verglichen mit nierengesunden Patienten, zu einer Verdopplung der Gesamtexposition (82 % höhere AUC0-4h und 52 % höhere Cmax).

Dieser Befund bestätigte sich nach Inhalation des Trockenpulvers.

Olodaterol: Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung gab es keine klinisch relevante Erhöhung der sys- temischen Exposition.

Leberinsuffizienz

Tiotropium: Eine Leberinsuffizienz dürfte voraussichtlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tiotropium besitzen. Tiotropium wird vorwiegend renal eliminiert (74 % bei jungen gesunden Probanden) und durch einfache nicht-enzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.

Olodaterol: Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung zeigten weder bei der Olodaterol- Elimination noch bei der Proteinbindung Unterschiede im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Bei Patien- ten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde keine Studie durchgeführt.