Methoxsalen G.L. Pharma 20 Mikrogramm/ml Lösung zur Modifikation einer Blutfraktion

Methoxsalen G.L. Pharma wird angewendet bei Erwachsenen zur extrakorporalen Anwendung zur palliativen Therapie der fortgeschrittenen Phase von kutanem T-Zell-Lymphom bei Patienten, die auf andere Therapieformen nicht angesprochen haben.

Dosierung

Erwachsene

Bei jeder Photopherese-Therapie mit Methoxsalen wird die Dosierung, dem Therapievolumen entsprechend, mit Hilfe der folgenden Formel berechnet:

Behandlungsvolumen x 0,017 ml Methoxsalen G.L. Pharma für jede Behandlung

Zum Beispiel: Behandlungsvolumen = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml Methoxsalen G.L.

Pharma

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methoxsalen G.L. Pharma bei Kindern und Jugendlichen ist in dieser Indikation nicht erwiesen.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Methoxsalen G.L. Pharma wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht klinisch geprüft.

Regelmäßige Kontrollen der Leberenzyme vor und während der Therapie sind anzuraten (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung Extrakorporale Anwendung.

Den Inhalt der Ampulle niemals dem Patienten direkt injizieren, da dafür keine Studie beim Menschen vorliegen.

Beim Photopherese-Prozess werden die Bestandteile des Vollblutes getrennt. Die Erythrozyten sowie überschüssiges Blutplasma werden zum Patienten sofort zurückgeführt, während der Buffy-Coat (Leukozyten-angereichertes Blut) und etwas Plasma gesammelt, mit Methoxsalen G.L. Pharma versetzt, mit UV-Licht bestrahlt und dem Patienten anschließend wieder infundiert werden.

Folgende Grundregeln sind dabei zu beachten:

• Der Hämatokrit der separierten Blutfraktion darf nicht über 5% liegen, um die Einwirkung der UVA-Strahlung nicht abzuschirmen und die Wirksamkeit der Behandlung damit herabzusetzen.

• Die Leukozyten werden vor der Bestrahlung mit UVA-Licht (im Bestrahlungsbeutel) mit Heparin, isotoner Kochsalzlösung und der vorgeschriebenen Menge von Methoxsalen G.L. Pharma versetzt.

• Die zur Therapie gesammelten Volumina können abhängig von Körpergewicht, Blutvolumen und Behandlungsmethode (On- oder Off-line-Methode) differieren (von 120 bis 540 ml).

• Während der Photoaktivierung wird das Leukozyten-angereicherte Blut einer Bestrahlung mit UVA-Licht (1 bis 2 J/cm²) ausgesetzt.

• Am Ende des Photoaktivierungszyklus werden die photoaktivierten Zellen dem Patienten durch Tropfinfusion reinfundiert; die empfohlene Reinfusionsdauer beträgt 15 bis 20 Minuten.

• Der Vorgang zur Sammlung des Buffy-Coat wird bis zu 6-mal wiederholt und die gesamte Photopherese-Prozedur dauert insgesamt ungefähr 3 bis 4 Stunden.

• Während der Therapie sind der Blutdruck, die Herzfrequenz und die Körpertemperatur des Patienten zu kontrollieren.

Dauer der Anwendung

Während der ersten 3 Monate wird empfohlen, die Behandlungen an 2 aufeinanderfolgenden Tagen alle 2 bis 4 Wochen durchzuführen. Anschließend wird der 2-tägige Behandlungszyklus alle 3 bis 4 Wochen empfohlen. Kürzere Therapiefrequenzen führen nachweislich nicht zu einem höheren Erfolg. Zum Zeitpunkt des maximalen Ansprechens auf die Therapie sind durch langsames Ausschleichen die Intervalle auf 4 bis 8 Wochen zu verlängern, und als Erhaltungstherapie alle 8 Wochen fortzusetzen.

Die Photopherese-Therapie ist für mindestens 6 Monate durchzuführen. Bei Patienten, die auf die Therapie gut ansprechen, oder bei denen eine Stabilisierung der Erkrankung bei guter Lebensqualität erreicht werden kann, kann die Photopherese 2 Jahre oder länger andauern.

Hierbei handelt es sich um eine allgemeine Richtlinie. Der Therapiezyklus kann entsprechend dem jeweiligen Krankheitsbild und dem Ansprechen des Patienten individuell angepasst werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Psoralenverbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• gleichzeitig bestehender maligner Hauttumor (z.B. Melanom, Basaliom)

• Photosensibilitätserkrankung (z.B. Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes oder Albinismus)

• Anwendung bei sexuell aktiven Männern und Frauen im gebärfähigen Alter, sofern während der Behandlung keine adäquate Methode der Empfängnisverhütung angewendet wird (siehe Abschnitt 4.6)

• Aphakie

• Schwangerschaft und Stillzeit

  Gegenanzeigen für das Photopherese-Verfahren:

• Unfähigkeit, den transienten Volumenverlust zu tolerieren (z.B. aufgrund von schwerer Herzerkrankung, schwerer Anämie usw.)

• vorangegangene Splenektomie

• Gerinnungsstörung

• Leukozytenzahl über 25.000/mm³

Die extrakorporale Photochemotherapie darf nur von Personen und Institutionen durchgeführt werden, die eine Spezialausbildung und geeignete Einrichtungen auf diesem Gebiet besitzen.

Eine Psoralen- und Ultraviolett-Bestrahlungstherapie sollte unter der kontinuierlichen Aufsicht eines entsprechen geschulten Arztes erfolgen.

Da unter anderem irreversible Augenschäden als Nebenwirkungen auftreten können, sollte der Patient vollständig über die Risiken vom Arzt informiert werden, die bei einer solchen Therapie bestehen.

Methoxsalen G.L. Pharma darf ausschließlich ex vivo verwendet und muss direkt zu den separierten Leukozyten beigemengt werden. Für den Fall, dass während des Verfahrens Schädigungen des Blutes auftreten, darf das Blut dem Patienten nur dann reinfundiert werden, wenn keine Hämolyse aufgetreten ist.

Hypotonie

Während der Behandlungsphase kann bei einigen Patienten vorübergehend erniedrigter Blutdruck auftreten. Dieser ist bei den meisten Patienten asymptomatisch und verschwindet wieder nach Reinfusion des Blutes. Gelegentlich muss aber während der Photopherese eine Kochsalzlösung infundiert werden, um den Blutdruck zu stabilisieren. Patienten, die normalerweise Antihypertensiva einnehmen, sollten mit der Einnahme das Ende der Photopherese-Therapie abwarten (siehe Abschnitt 4.8).

Hypertriglyceridämie

Bei Patienten mit einem erhöhten Triglycerid-Spiegel im Blut ist die Wirkung des Verfahrens möglicherweise eingeschränkt, da die Photopherese-Geräte in diesem Fall die weißen Blutkörperchen nicht von dem fettreichen Blut trennen können. Daher sollten Patienten, bei denen eine Photopherese-Behandlung durchgeführt wird, vorher fasten, und der Triglycerid-Spiegel sollte zu Behandlungsbeginn niedriger als 300 mg/dl sein.

Kataraktogenizität

Hochdosierte UVA-Bestrahlung verursacht Katarakt bei Tieren, ein Effekt, der durch die orale Verabreichung von Methoxsalen verstärkt wird. Da die Konzentration von Methoxsalen in der menschlichen Linse proportional zum Serumspiegel ist, ist die Konzentration nach einer ex vivo Methoxsalen-Behandlung (mit Methoxsalen G.L. Pharma) im Vergleich zu der nach oraler Verabreichung beobachteten Konzentration wesentlich geringer. Nichtsdestotrotz kann die photochemische Wirkung zu einer irreversiblen Bindung von Methoxsalen an die Protein- und DNA-Komponenten der Linse führen, wenn die Linse einer UVA-Strahlung ausgesetzt und gleichzeitig Methoxsalen in der Linse vorhanden ist. Aus diesem Grund sollten die Augen der Patienten während des Behandlungszyklus und während der darauffolgenden 24 Stunden durch eine rundum abschließende, UVA-undurchlässige Sonnenbrille vor UVA-Einstrahlung geschützt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ungünstige Auswirkungen auf die Haut

Nach oraler Verabreichung von Psoralen (wobei die Serumkonzentrationen 200 ng/ml überschreiten können) können bei Einwirkung von Sonnenlicht oder ultravioletter Strahlung (selbst durch Fensterscheiben) ernsthafte Verbrennungen und langfristig eine "vorzeitige Alterung" der Haut auftreten.

Die extrakorporale Anwendung von Methoxsalen G.L. Pharma ist mit einer wesentlich geringeren systemischen Einwirkung von Methoxsalen verbunden (mehr als 80% der Blutproben, die 30 Minuten nach der Reinfusion des photoaktivierten Buffy-Coat genommen wurden, wiesen Methoxsalen-Spiegel

< 10 ng/ml auf, und die durchschnittliche Methoxsalen-Konzentration im Plasma betrug etwa 25 ng/ml). Der Grad der Phototoxiziät solcher Spiegel ist jedoch nicht systematisch untersucht worden. Daher sollen die Patienten sich vorsichtshalber während der ersten 24 Stunden nach der Photopherese-Behandlung nicht dem Sonnenlicht aussetzen.

Die Auswertung des Skin-Score kann davon beeinflusst werden, wenn der Patient kurz zuvor ein Sonnenbad genommen hat.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Da die hepatische Biotransformation für die Ausscheidung über den Urin notwendig ist, könnte eine Leberfunktionsstörung eine verlängerte Halbwertszeit von Methoxsalen bewirken. Das kann zu einer längeren Lichtempfindlichkeit führen. Vorsichtsmaßnahmen gegen Sonneneinstrahlung sind daher bei Patienten mit Lebererkrankungen gegebenenfalls zeitlich auszudehnen.

Über die Anwendung der Photopherese mit Methoxsalen G.L. Pharma bei Patienten mit Leberfunktions-störungen sind keine speziellen Informationen verfügbar.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Obwohl mehrere Empfänger von Nierentransplantaten mit geringer Nierenfunktion eine Photopherese-Behandlung unter Verwendung von Methoxsalen G.L. Pharma erhalten haben, sind nur wenig zusätzliche Informationen über die Verwendung von Methoxsalen G.L. Pharma bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verfügbar. Bei den wenigen Empfängern von Nierentransplantaten, die einer Photopherese-Behandlung unterzogen wurden, gab es keinerlei zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen, wie etwa eine Reduzierung der Dosis oder eine zeitliche Verlängerung des Schutzes vor UV-Licht, und die Behandlungen wurden gut vertragen und waren effektiv.

Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen an Ethanol (Alkohol): Bei einem angenommenen Behandlungsvolumen von 240 ml werden dem Patienten 4,1 ml Methoxsalen G.L. Pharma und damit 8,528 mg Alkohol (2,08 mg Alkohol/ml) zugeführt. Bei extrakorporaler Anwendung ist zu erwarten, dass die systemische Belastung gering ist, und eine klinische Auswirkung konnte noch nicht festgestellt werden. Der verschreibende Arzt sollte jedoch auf mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln achten. Besondere Vorsicht ist bei Lebererkrankung, Alkoholismus, Epilepsie, Gehirnverletzung oder Gehirnerkrankung angeraten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Milliliter, d.h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Phenytoin

Die Verstoffwechslung von Psoralenen kann durch Phenytoin beschleunigt werden. Ein Ausbleiben des Therapieerfolges mit Methoxsalen kann, bei gleichzeitiger Verabreichung, auf diese Interaktion zurückzuführen sein.

Tolbutamid

Im Blut ist Methoxsalen stark an Albumin gebunden, kann aber insbesondere durch Tolbutamid verdrängt werden. Die begleitende Verwendung von Methoxsalen und Tolbutamid kann zu einer verstärkten Photosensibilität führen.

Cytochrom P450

Methoxsalen wird über Cytochrom P450 (CYP1A2) metabolisiert. Daher ist bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP1A2 metabolisiert werden (Melatonin, Xanthine wie Koffein oder Theophylin), Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Einnahme kann zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Methoxsalen führen und in der Folge eine längere Lichtempfindlichkeit des Patienten verursachen.

Obwohl gezeigt wurde, dass Methoxsalen hinsichtlich der hepatischen Enzyme sowohl induzierend als auch inhibierend wirken kann, scheint es beim Menschen vorrangig stark inhibierend auf die mikrosomalen oxidativen Metabolismusprozesse zu wirken. Daher ist zu erwarten, dass Interaktionen zwischen Methoxsalen und anderen Arzneimitteln auftreten, in deren Metabolismus das Cytochrom P450-System (im Speziellen CYP1A2) involviert ist. Die Clearanceraten von Koffein waren nach einer Methoxsalen-Behandlung merklich reduziert. Es wurden sowohl konjugierte als auch unkonjugierte Metaboliten identifiziert, die aber keine pharmakologisch relevante Aktivität besitzen.

Photosensibilisierende Medikamente

Vorsicht ist auch bei gleichzeitiger Medikation mit zytotoxischen oder anderen photosensibilisierenden Substanzen geboten:

Fluorchinolone, Furosemid, Retinoide, Sulfonylharnstoffe, Anthralin, Steinkohlenteer, Griseofulvin, Nalidixinsäure, Sulfonamide, Tetrazykline, halogenierte Salicylanilinderivate, Thiazide, Phenothiazine, Methylenblau, Toluidinblau, Bengalrosa, Methylorange, orale Antikoagulantien der Cumarinreihe.

Sowohl Männer als auch Frauen, die mit Methoxsalen G.L. Pharma behandelt werden, müssen geeignete empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden, und zwar sowohl während als auch nach Beendigung der Photopherese-Therapie.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Methoxsalen bei Schwangeren vor, daher ist es während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Präklinische Daten weisen auf eine mögliche fötale Schädigung durch Methoxsalen hin, wenn das Arzneimittel bei trächtigen Tieren angewendet wird.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Methoxsalen in die Muttermilch übergeht, daher darf es während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Zur Fertilität liegen keine klinischen Daten vor.

Präklinische Daten weisen darauf hin, dass die Langzeitexposition hoher Dosen von oral zugeführten Psoralenen negative Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität haben kann.

Durch die besondere Technik der extrakorporalen Arzneimittel-Applikation ist ein vorübergehendes Auftreten von kardiovaskulärer Instabilität möglich. Außerdem haben die Patienten nach der Photopherese-Behandlung Sonnenbrillen zu tragen (siehe Abschnitt 4.4). Deshalb sollen die Patienten unmittelbar nach der Photopherese keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit extrakorporalem Methoxsalen behandelt wurden, waren phototoxische Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, kongestive Herzinsuffizienz und niedriger Blutdruck. Schweregrad und Häufigkeit von Nebenwirkungen können im Verlauf der Behandlung abnehmen und führen im Allgemeinen nicht zu einem Abbruch.

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Häufigkeit nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infekte

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Phototoxische Reaktionen wie Kataraktbildung und Chorioretinitis (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen

Häufig: Niedriger Blutdruck, Schwindel

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit und Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt: Phototoxische Reaktionen wie Pruritus oder Erythembildung (siehe Abschnitt 4.4)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Fieber (2 bis 12 Stunden nach der Behandlung kann leichtes Fieber auftreten)

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Komplikation des venösen Zugangs nach wiederholter Venenpunktion

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Gefährliche Überdosierungen von extrakorporal verabreichtem Methoxsalen sind extrem unwahrscheinlich – bislang sind keine Fälle bekannt.

Die wahrscheinlichsten Symptome bei oraler Überdosierung sind Übelkeit, heftiges Erbrechen und Schwindel.

Im Falle einer Überdosierung von Methoxsalen sollte der Patient mindestens 24 Stunden in einem abgedunkelten Raum verbringen.