Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme, ATC-Code: J01DH56

Wirkmechanismus

Die bakterizide Aktivität von Imipenem beruht auf der Inhibition von Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), was zur Hemmung der bakteriellen Peptidoglykan-Zellwandsynthese führt.

Cilastatin schränkt die renale Verstoffwechselung von Imipenem ein und hat keine antibakterielle Aktivität.

Relebactam ist ein Nicht-beta-Laktam-Inhibitor der Ambler-Klassen A- und Klassen C-beta-Laktamasen, inklusive der Klasse A-Klebsiella pneumoniae-Carbapenemase (KPC) und der Breitspektrum-beta-Laktamasen (extended-spectrum-beta-lactamases ESBLs), sowie Klasse C-(AmpC-Typ)-beta-Laktamasen, einschließlich von Pseudomonas induzierte Cephalosporinase (Pseudomonas derived Cephalosporinase, PDC). Relebactam hemmt nicht die Klasse B-Enzyme (Metallo-beta-Laktamasen) oder die Klasse D-Carbapenemasen. Relebactam hat keine antibakterielle Aktivität.

Resistenz

Die Resistenzmechanismen Gram-negativer Bakterien gegenüber Imipenem/Relebactam schließen die Produktion von Metallo-beta-Laktamasen oder Oxacillinasen mit Carbapenemasen-Aktivität ein.

Die Expression von bestimmten Allelen der Klasse A-beta-Laktamasen (Guiana-Breitband-beta-Laktamase, GES) und die Überexpression der Pseudomonas induzierten Cephalosporinase, gekoppelt mit dem Verlust des Eintrittsporins OprD für Imipenem, kann zu einer Resistenz gegenüber Imipenem/Relebactam bei P. aeruginosa führen. Die Expression von Effluxpumpen bei P. aeruginosa hat keinen Einfluss, weder auf die Aktivität von Imipenem noch auf die von Relebactam. Bakterielle Resistenzmechanismen, welche die antibakterielle Wirkung von Imipenem/Relebactam auf Enterobacterales-Stämme verringern, umfassen Porin-Mutationen mit Beeinträchtigung der Permeabilität der äußeren Zellmembran.

Antibakterielle Aktivität in Kombination mit anderen Antibiotika

In In-vitro-Studien wurde kein Antagonismus zwischen Imipenem/Relebactam und Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Colistin, Gentamicin, Levofloxacin, Linezolid, Tigecyclin, Tobramycin oder Vancomycin gezeigt.

Grenzwerte der Empfindlichkeitsprüfung

Die MHK-Interpretationskriterien (minimale Hemmkonzentration) für die Empfindlichkeitsprüfung wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Imipenem-Relebactam festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Zeitspanne, in der die Plasmakonzentration an ungebundenem Imipenem die MHK von Imipenem/Relebactam übersteigt (%fT > MHK), korreliert nachweislich am besten mit der Wirksamkeit. Der Quotient aus der 24 - Stunden-AUC der Plasmakonzentration an ungebundenem Relebactam und der Imipenem/Relebactam-MHK (fAUC / MHK) hat sich als der Index gezeigt, der die Aktivität von Relebactam am besten prognostiziert.

Klinische Wirksamkeit bei bestimmten Erregern

Die Wirksamkeit gegen die unter jeder Indikation aufgeführten Krankheitserreger, die in vitro

empfindlich gegen Imipenem und Relebactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen:

Gram-negative Mikroorganismen

• Escherichia coli

• Haemophilus influenzae

• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

  In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass die folgenden Pathogene empfindlich gegenüber Imipenem und Relebactam sind, sofern keine erworbenen Resistenzmechanismen vorliegen.

  Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

• Acinetobacter calcoaceticus-baumannii-Komplex

• Citrobacter spp. (einschließlich C. freundii und C. koseri)

• Enterobacter spp. (einschließlich E. asburiae und E. cloacae)

• Escherichia coli

• Klebsiella spp. (einschließlich K. aerogenes, K. oxytoca und K. pneumoniae)

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

  Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen

• Bacteroides spp. (einschließlich B. fragilis)

• Fusobacterium spp. (einschließlich F. nucleatum und F. necrophorum)

• Prevotella spp. (einschließlich P. melaninogenica, P. bivia und P. buccae)

  Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

• Enterococcus faecalis

• Staphylococcus aureus (nur Methicillin-sensible Isolate)

• Streptokokken der Viridans-Gruppe (einschließlich S. anginosus und S. constellatus)

  In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass die folgenden Arten nicht empfindlich gegenüber Imipenem und Relebactam sind:

  Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

• Legionella spp.

• Stenotrophomonas maltophilia

Kinder und Jugendliche

Recarbrio wurde in einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-II/III-Studie bei

115 pädiatrischen Teilnehmern ab Geburt (vollständige Schwangerschaftsdauer) bis unter 18 Jahren mit HAP/VAP (n=6), cUTI (n=55) oder cIAI (n=54) untersucht, darunter insgesamt 85 Patienten, die mit Imipenem/Cilastatin/Relebactam behandelt wurden, und 28 Patienten, die eine aktive Kontrolltherapie erhielten. Die minimale Dauer der Antibiotikabehandlung betrug 5 Tage für cIAI und

cUTI oder 7 Tage für HAP/VAP, bis zu einem Maximum von 14 Tagen. Für Teilnehmer mit cUTI oder cIAI im Imipenem/Cilastatin/Relebactam-Arm war ein Wechsel zu einer optionalen oralen Step-down-Therapie erlaubt, nachdem sie mindestens 3 Tage intravenöse Imipenem/Cilastatin/Relebactam-Therapie erhalten hatten. Das primäre Ziel war Sicherheit und Verträglichkeit, und alle statistischen Analysen waren deskriptiv. Die Wirksamkeit in der pädiatrischen Population wird aufgrund des Erreichens ähnlicher systemischer Expositionen wie bei Erwachsenen festgestellt.

Beim frühen Nachsorgetermin (early follow-up, EFU), 7 bis 14 Tage nach Therapieende, erreichten 70,6 % (60/85) der pädiatrischen Teilnehmer in der Imipenem/Cilastatin/Relebactam-Gruppe eine günstige klinische Reaktion (Heilung oder anhaltende Heilung), verglichen mit 75 % (21/28) in der Vergleichsgruppe (modifizierte Intention-To-Treat (ITT)-Population). Eine günstige klinische Reaktion beim späten Nachsorgetermin (LFU), 7 bis 14 Tage nach dem EFU-Termin, erreichten entsprechend 69,4 % (59/85) bzw. 75,0 % (21/28) der Teilnehmer.

Die pharmakokinetischen Parameter von Imipenem, Cilastatin und Relebactam im Steady State bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min), nach mehreren 30-

minütigen intravenösen Infusionen von 500 mg Imipenem/500 mg Cilastatin plus 250 mg Relebactam alle 6 Stunden, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter von Imipenem und Relebactam im Steady State bei Patienten mit cIAI oder cUTI und HAP oder VAP mit normaler

Nierenfunktion (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min), nach mehreren 30-minütigen intravenösen

Infusionen von 500 mg Imipenem/500 mg Cilastatin plus 250 mg Relebactam alle 6 Stunden, sind in den Tabellen 6 und 7 aufgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter der Einzel- und der Mehrfachdosisanwendung waren aufgrund der geringen Kumulation vergleichbar.

Die C max und AUC von Imipenem, Cilastatin und Relebactam steigen dosisproportional an. Die Eliminationshalbwertzeiten (t ½) von Imipenem, Cilastatin und Relebactam sind dosisunabhängig.

Verteilung

Die Bindung an humane Plasmaproteine beträgt bei Imipenem ca. 20 % und bei Cilastatin ca. 40 %. Bei Relebactam beträgt die Bindung an humane Plasmaproteine ca. 22 % und ist konzentrationsunabhängig.

Das Verteilungsvolumen von Imipenem, Cilastatin bzw. Relebactam im Steady State bei Prüfungsteilnehmern nach Mehrfachdosen, die alle 6 Stunden über 30 Minuten infundiert wurden, beträgt 24,3 l; 13,8 l bzw. 19,0 l.

Die Penetration in die pulmonale epitheliale Schleimhautflüssigkeit (epithelial lining fluid, ELF), die als Expositionsrate des gesamten ELF-zu-ungebundenen Plasma ausgedrückt wird, betrug 55 % für Imipenem bzw. 54 % für Relebactam.

Biotransformation

Bei alleiniger Anwendung wird Imipenem in der Niere durch die Dehydropeptidase I verstoffwechselt, weshalb Imipenem nur in niedrigen Konzentrationen (durchschnittlich 15-20 % der Dosis) aus dem humanen Urin zurückgewonnen werden kann. Cilastatin, ein Hemmer dieses Enzyms, verhindert effektiv die renale Verstoffwechselung, so dass bei zeitgleicher Anwendung von Imipenem und Cilastatin ausreichende Imipenem-Spiegel im Urin (ca. 70 % der Dosis) erreicht werden, um eine antibakterielle Aktivität zu ermöglichen.

Cilastatin wird hauptsächlich als unveränderte Muttersubstanz (ca. 70-80 % der Dosis) über den Harn eliminiert, wobei 10 % der Dosis als N-Acetyl-Metabolit, der eine mit der Muttersubstanz vergleichbare inhibitorische Aktivität gegen Dehydropeptidase I aufweist, zurückgewonnen werden können.

Relebactam wird hauptsächlich durch renale Exkretion als unveränderte Muttersubstanz eliminiert (> 90 % der Dosis) und minimal verstoffwechselt. Unverändertes Relebactam war der einzige wirkstoffbezogene Bestandteil, der in Humanplasma nachgewiesen wurde.

Elimination

Imipenem, Cilastatin und Relebactam werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach der Mehrfachdosisanwendung von 500 mg Imipenem, 500 mg Cilastatin und 250 mg

Relebactam bei gesunden männlichen Probanden werden ca. 63 % der Imipenem-Dosis und 77 % der Cilastatin-Dosis als unveränderte Muttersubstanz aus dem Harn zurückgewonnen. Die renale Exkretion von Imipenem und Cilastatin umfasst sowohl glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion. Mehr als 90 % der angewendeten Relebactam-Dosis wurde beim Menschen unverändert in den Harn ausgeschieden. Die mittlere renale Clearance von Relebactam beträgt 135 ml/min und liegt nahe an der Plasma-Clearance (148 ml/min), was darauf hindeutet, dass Relebactam nahezu vollständig renal eliminiert wird. Die ungebundene renale Clearance von Relebactam ist höher als die glomeruläre Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass neben der glomerulären Filtration auch die aktive tubuläre Sekretion an der renalen Elimination beteiligt ist und ca. 30 % der Gesamt-Clearance ausmacht.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Relebactam verhält sich linear im untersuchten Einzeldosisspektrum von 25 mg bis 1 150 mg i.v. und im untersuchten Mehrfachdosisspektrum von 50 mg bis 625 mg i.v. alle 6 Stunden über bis zu 7 Tage. Es wurde eine minimale Kumulation von Imipenem, Cilastatin bzw. Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von Relebactam (50 - 625 mg) zusammen mit 500 mg Imipenem/500 mg Cilastatin alle 6 Stunden über bis zu 7 Tage bei gesunden erwachsenen Männern mit normaler Nierenfunktion beobachtet.

Wirkstoff-metabolisierende Enzyme

Studien hinsichtlich des Interaktionspotentials für Imipenem oder Cilastatin mit CYP450-Enzymen, wurden nicht durchgeführt.

Relebactam hemmt in vitro bei humanen Lebermikrosomen in klinisch relevanten Konzentrationen nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4. Relebactam zeigte in vitro bei humanen Hepatozyten kein Potential für die Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Folglich ist es unwahrscheinlich, dass Relebactam klinische Arzneimittelwechselwirkungen über CYP-vermittelte Stoffwechselwege auslöst.

Imipenem, Cilastatin und Relebactam werden primär unverändert über die renale Exkretion ausgeschieden; die Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle bei der Elimination. Folglich ist es unwahrscheinlich, dass Recarbrio Arzneimittelwechselwirkungen unterliegt, wenn es mit CYP-Inhibitoren oder CYP-Induktoren gleichzeitig angewendet wird.

Membrantransporter

Relebactam hemmt in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen nicht die folgenden hepatischen und renalen Transporter: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K oder BSEP.

Relebactam wird aktiv in den Urin sezerniert. Es ist kein Substrat von OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 oder MRP4 Membrantransportern, jedoch ist es ein Substrat von OAT3, OAT4, MATE1 und MATE2K Transportern. Die aktive tubuläre Sekretion trägt nur zu annähernd 30 % der Gesamt-Clearance von Relebactam bei. Folglich wird erwartet, dass das Ausmaß der Arzneimittelwechselwirkung durch die Hemmung der tubulären Transporter von minimaler klinischer

Bedeutung ist, was in einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Probenecid und Recarbrio bestätigt wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

In einer klinischen Pharmakokinetik-Studie und einer Populationspharmakokinetik-Auswertung wurden auf dem Grad der Nierenfunktionsstörung beruhende, klinisch relevante Unterschiede bei der Exposition (AUC) gegenüber Imipenem, Cilastatin und Relebactam beobachtet.

In der klinischen Studie bei Erwachsenen waren die geometrischen Mittelwerte der AUC von Imipenem bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,4-, 1,5- bzw. 2,5- Fache erhöht. Die entsprechenden geometrischen Mittelwerte der AUC von Cilastatin waren um das 1,6-, 1,9- bzw. 5,6- Fache erhöht. Die geometrischen Mittelwerte der AUC von Relebactam bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung waren im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,6-, 2,2- bzw. 4,9- Fache erhöht. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden Imipenem, Cilastatin und Relebactam durch die Hämodialyse effizient eliminiert.

Um vergleichbare systemische Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu erhalten, wird für Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung empfohlen.

Hämodialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollten Recarbrio im Anschluss an die Hämodialyse erhalten (siehe Abschnitt 4.2.).

Leberfunktionsstörung

Imipenem, Cilastatin und Relebactam werden hauptsächlich renal eliminiert; daher ist es unwahrscheinlich, dass eine Einschränkung der Leberfunktion Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Recarbrio hat (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten/Geschlecht

In einer Studie zu geriatrischen Patienten/zum Geschlecht und einer Populationspharmakokinetik-Studie wurden keine klinisch relevanten alters- oder geschlechtsabhängigen Unterschiede bei der Imipenem-, Cilastatin- und Relebactam-Exposition (AUC), abgesehen von den Effekten der renalen Funktion, beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Hautfarbe/ethnische Abstammung

In den klinischen Studien war nur eine geringe Anzahl nicht weißer Patienten eingeschlossen, aber es werden keine größeren Auswirkungen aufgrund der Hautfarbe/ethnischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Imipenem, Cilastatin und Relebactam erwartet.

Pädiatrische Population

Die pharmakokinetischen Parameter im Steady-State von Imipenem und Relebactam bei pädiatrischen Patienten (ab Geburt bis unter 18 Jahre) mit HAP/VAP, cUTI oder cIAI nach den empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschemata sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Populationspharmakokinetische Analysen und Zielerreichungssimulationen bei pädiatrischen Patienten mit HAP/VAP, cUTI oder cIAI zeigten, dass die empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschemata für Patienten ab Geburt bis unter 18 Jahren mit normaler Nierenfunktion im Allgemeinen zu ähnlichen systemischen Expositionen führten wie bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, die 1,25 g Imipenem/Cilastatin/Relebactam erhielten. Diese Analysen, einschließlich der Annahme proportionaler Effekte einer Nierenfunktionsstörung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten, sagen auch voraus, dass die empfohlenen Dosisanpassungen für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg und einer eGFR von weniger als 90 ml/min/1,73 m² zu systemischen Expositionen führen, die denen bei erwachsenen Patienten ähnlich sind (siehe Abschnitt 4.2).

Dosisanpassungen werden für pädiatrische Patienten ab Geburt bis unter 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 30 kg und einer eGFR von weniger als 90 ml/min/1,73 m² empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen nicht genügend Informationen vor, um eine Dosisanpassung bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 30 kg und Nierenfunktionsstörung zu empfehlen.

Natriumhydrogencarbonat

Das Arzneimittel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Trockenes Pulver

30 Monate.

Nach Rekonstitution und Verdünnung

Verdünnte Lösungen sind unmittelbar zu verwenden. Die Zeitspanne zwischen dem Beginn der Rekonstitution und dem Ende der intravenösen Infusion sollte 2 Stunden nicht überschreiten.

Für dieses Arzneimittel sind hinsichtlich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe

Abschnitt 6.3.

20-ml-Durchstechflasche aus Glas, mit 20-mm-Gummistopfen und Aluminiumbördelkappe. Dieses Arzneimittel ist in Packungen mit 25 Durchstechflaschen erhältlich.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Recarbrio ist als trockenes Pulver in Durchstechflaschen als Einzeldosis erhältlich und muss vor der intravenösen Anwendung unter Einhaltung aseptischer Bedingungen, wie unten beschrieben, rekonstituiert und verdünnt werden:

Erwachsene Patienten

Zur Zubereitung der Infusionslösung ist der Inhalt der Durchstechflasche in 100 ml eines geeigneten Lösungsmittels in einen Infusionsbeutel zu überführen (siehe Abschnitte 6.2 und 6.3): 9 mg/ml

(0,9 %-ige) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke. In Ausnahmefällen, wenn die 9 mg/ml (0,9 %-ige) Natriumchlorid-Lösung aus medizinischen Gründen nicht geeignet ist, kann stattdessen 50 mg/ml (5 %-ige) Glucose-Lösung für Injektionszwecke angewendet werden. Bitte beachten Sie,

dass vorgefüllte Infusionsbeutel überfüllt sind und, um eine korrekte Konzentration zu erhalten, es wichtig ist, sicherzustellen, dass genau 100 ml des Verdünnungsmittels in diesem Schritt verwendet werden, wenn ein Teil des Inhalts des Infusionsbeutels angewendet wird (z. B. im Fall einer gewichtsabhängigen Dosierung bei Kindern).

• Es sind 20 ml (2 × 10 ml) Lösungsmittel aus dem geeigneten Infusionsbeutel zu entnehmen und der Inhalt der Durchstechflasche mit 10 ml des Lösungsmittels zu rekonstituieren. Die rekonstituierte Suspension darf nicht direkt als intravenöse Infusion angewendet werden.

• Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution gut schütteln und die hierdurch entstandene

  Suspension zu den übrigen 80 ml im Infusionsbeutel hinzugeben.

• Weitere 10 ml des Lösungsmittels in die Durchstechflasche geben und diese gut schütteln, um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche überführt wird; die hierdurch entstandene Suspension erneut in die Infusionslösung im Infusionsbeutel überführen, bevor diese angewendet wird. Die entstandene Mischung ist so lange zu schütteln, bis die Lösung klar ist.

  Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörung und pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 30 kg mit Nierenfunktionsstörung

  Eine reduzierte Dosis von Recarbrio wird entsprechend der CrCl oder eGFR des Patienten angewendet, wie in Tabelle 9 angegeben.

• Hierfür sind 100 ml Infusionslösung, wie oben beschrieben, für erwachsene Patienten

  zuzubereiten.

• Es ist das erforderliche Volumen (ml) der vorbereiteten Infusionslösung für die jeweils geeignete Dosis von Recarbrio, wie in Tabelle 9 beschrieben, auszuwählen.

  Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von 2 kg bis unter 30 kg und normaler Nierenfunktion

  • 100 ml Infusionslösung gemäß den obigen Anweisungen für erwachsene Patienten vorbereiten.

    • Das Volumen der endgültigen Infusionslösung (mit einer Konzentration von 12,5 mg/ml), das angewendet werden soll, wird basierend auf dem Patientengewicht wie folgt berechnet:

      • Infusionsvolumen (ml) = (Gewicht (kg) x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/ml

      • Hinweis: Das gesamte Volumen im Infusionsbeutel (100 ml) nicht benötigt.

    • Übertragen Sie das berechnete Infusionsvolumen aus der vorbereiteten 100-ml-Lösung in einen ausreichend großen Infusionsbeutel oder eine Infusionsspritze.

    • Das Infusionsvolumen wird über 60 Minuten mittels Infusion oder Infusionsspritzenpumpe

      angewendet.

      Tabelle 9: Zubereitung der Lösung von Recarbrio zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (mit einem Gewicht von mindestens 30 kg)

      Geschätzte Nierenfunktion (CrCl [ml/min]* oder eGFR [ml/min/1,73 m2] †)	Dosis von Recarbrio (Imipenem/Cilastatin/Relebactam) (mg)	Volumen (ml) der zubereiteten Lösung, das zu entnehmen und zu verwerfen ist	Volumen (ml) der Infusionslösung, das final für die Dosis benötigt wird
      ≥ 90	500/500/250	n. z.	100
      < 90 bis ≥ 60	400/400/200	20	80
      < 60 bis ≥ 30	300/300/150	40	60
      < 30 bis ≥ 15 oder bei dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz(ESRD)	200/200/100	60	40
      *CrCl, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel für erwachsene Patienten
      †eGFR, berechnet mit der Bedside Schwartz-Formel für pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von ≥ 30 kg

      Die Farbe der rekonstituierten Recarbrio-Lösungen reicht von farblos bis gelb. Farbabweichungen innerhalb dieses Bereichs beeinträchtigen nicht die Wirksamkeit des Produkts. Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen zu prüfen, sofern Lösung und Behältnis dies zulassen. Bei Verfärbungen oder sichtbaren Partikeln ist das Arzneimittel zu verwerfen.

      Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

      Kompatible Arzneimittel

      Die physikalische Kompatibilität von Recarbrio mit ausgewählten injizierbaren Arzneimitteln wurde für zwei häufig erhältliche Lösungsmittel bei einem Y-Infusionsbesteck untersucht. Die kompatiblen Arzneimittel sind zusammen mit dem zugehörigen kompatiblen Lösungsmittel (d. h. 5 %-ige Glucose-Lösung für Injektionszwecke oder 0,9 %-ige Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke) unten aufgelistet. Recarbrio ist nicht zusammen mit anderen als den unten aufgelisteten Arzneimitteln über denselben Infusionsschlauch (oder dieselbe Kanüle) anzuwenden, da keine Kompatibilitätsdaten zur Verfügung stehen. Zur Bestätigung der Kompatibilität der zeitgleichen gemeinsamen Anwendung beachten Sie bitte die jeweilige Fachinformation des/der zusammen angewendeten Arzneimittel(s).

      Dieses Arzneimittel darf nur mit den unten genannten Arzneimitteln kombiniert werden.

      Liste der kompatiblen injizierbaren Arzneimittel zur Anwendung mit 5 %-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke oder mit 0,9 %-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke als Lösungsmittel

    • Dexmedetomidin

    • Dopamin

    • Adrenalin (Epinephrin)

    • Fentanyl

    • Heparin

    • Midazolam

    • Noradrenalin (Norepinephrin)

    • Phenylephrin

  Kompatible Infusionsbeutel und kompatible Infusionsbesteckmaterialien

  Recarbrio ist kompatibel mit den folgenden Infusionsbeuteln und Infusionsbesteckmaterialien. Infusionsbeutel oder Infusionsbesteckmaterialien, die nicht unten aufgelistet sind, sind nicht zu verwenden.

  Infusionsbeutelmaterialien

  Polyvinylchlorid (PVC) und Polyolefin (Polypropylen und Polyethylen)

  Infusionsbesteckmaterialien (samt Schläuchen)

  PVC + Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) und polyethylenbeschichtetes (PE-beschichtetes) PVC Inkompatible Arzneimittel

  Recarbrio Infusionslösung ist physikalisch nicht kompatibel mit Propofol in 5 %-iger Dextrose- bzw. Glucose- oder 0,9 %-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke.