Buprenorphin PUREN 2 mg Sublingualtabletten

Substitutionstherapie bei Opiatabhängigkeit im Rahmen einer umfassenden therapeutischen Überwachung medizinischer, sozialer und psychologischer Maßnahmen.

Die Therapie ist für Erwachsene und Jugendliche über 15 Jahren bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

Es wird empfohlen, die Buprenorphin-Behandlung als Teil einer umfassenden Behandlung der Opioid-Drogenabhängigkeit zu verschreiben. Das Ergebnis der Behandlung hängt von der verordneten Dosis sowie von den kombinierten medizinischen, psychologischen, sozialen und pädagogischen Maßnahmen ab, die bei der Überwachung des Patienten ergriffen werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Therapie

Vor Behandlungsbeginn sollte der Typ der Opiatabhängigkeit (z. B. langsam oder schnell wirksames Opiat), die Zeit seit der letzten Opiateinnahme und der Grad der Opiatabhängigkeit berücksichtigt werden. Um einen Entzug zu vermeiden, sollte die Einstellung mit Buprenorphin erfolgen, sobald objektive und klare Zeichen eines Entzugs sichtbar werden (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) anzeigt, als Richtwert verwendet werden).

Opiatabhängige Patienten ohne vorherigen Entzug

Bei Behandlungsbeginn sollte die erste Dosis von Buprenorphin PUREN eingenommen werden, sobald Entzugserscheinungen auftreten, jedoch nicht früher als 6 Stunden nachdem der Patient zuletzt Opioide (z.B. bei Heroin; kurzwirksame Opioide) konsumiert hat.

Patienten unter Methadon

Vor Beginn der Therapie mit Buprenorphin PUREN sollte die Methadon-Dosis auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Behandlungsbeginn mit Buprenorphin ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen. Die erste Dosis Buprenorphin PUREN sollte beim Auftreten von Entzugssymptomen erfolgen, jedoch frühestens 24 Stunden nachdem der Patient Methadon genommen hat. Buprenorphin PUREN kann bei von Methadon abhängigen Patienten Entzugserscheinungen auslösen.

Dosierung

Therapiebeginn

Die Anfangsdosis für Erwachsene und Jugendliche über 15 Jahren beträgt 2 mg bis 4 mg Buprenorphin pro Tag als Einmaldosis. Um übermäßige Entzugserscheinungen und den

nachfolgenden Opioidkonsum zu minimieren und den Patienten in der Behandlung zu halten, kann diese Dosis am ersten Tag auf bis zu 12 mg erhöht werden. In einigen Fällen kann die Dosis am ersten Tag je nach Ansprechen des Patienten erhöht werden, jedoch nicht über 24 mg Buprenorphin hinaus.

Während des Therapiebeginns wird eine tägliche Überwachung der Dosierung empfohlen, um eine korrekte sublinguale Platzierung der Tablette zu gewährleisten und das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung als Anhaltspunkt für die effektive Dosistitration entsprechend der klinischen Wirkung zu überwachen.

Dosisanpassung und Erhaltungsdosis

Nach Behandlungsbeginn am ersten Tag muss der Patient schnell auf eine angemessene, individuell festgelegte Erhaltungstherapie stabilisiert werden. Die Buprenorphin-Titration ermöglicht die Stabilisierung des Patienten und Aufrechterhaltung der Therapie. Dabei werden der klinische und psychische Zustand des Patienten, wie

z. B. Opioidkonsum und -verlangen, andere assoziierte Suchterkrankungen, Angst- und Depressionssymptome aufgrund des Konsums oder psychiatrische Komorbiditäten, wiederholt beurteilt. Eine tägliche Erhaltungsdosis von mindestens 16 mg wird empfohlen, die 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten sollte.

Während der Erhaltungstherapie ist es wichtig, die Dosis regelmäßig an den klinischen und psychischen Zustand des Patienten anzupassen (Erhöhung oder Verringerung), wie oben beschrieben. Buprenorphin ist Bestandteil eines integrierten Behandlungsplans, der gemeinsam mit dem Patienten festgelegt wird (partizipative Entscheidungsfindung) gegebenenfalls unter Einbeziehung von Freunden, Familie und Angehörigen, und kombiniert medikamentöse Therapie, Schadensminderung und psychosoziale Unterstützung, die individuell festgelegt werden, wie z. B. Motivationsinterventionen, Psychoedukation, spezifische Psychotherapien, Verbesserung der Lebensbedingungen, Medikamente gegen psychiatrische Komorbiditäten usw. Dieser patientenzentrierte Ansatz soll eine Remission (Verschwinden des problematischen Substanzkonsums) und eine Genesung ermöglichen, indem er die Entwicklung neuer Lebensgewohnheiten und Verhaltensstrategien sowie die Reduzierung von Vulnerabilitäten fördert. Dies trägt dazu bei, die funktionelle Autonomie der Patienten für ihre Lebensprojekte und ihre Lebensqualität zu verbessern und einen Rückfall zu verhindern.

Insbesondere während der Einleitung der Therapie wird eine tägliche Ausgabe von Buprenorphin empfohlen. Nach der Stabilisierung kann vertrauenswürdigen Patienten ein Vorrat an Buprenorphin PUREN, der für mehrere Behandlungstage ausreicht, gegeben werden. Es wird jedoch empfohlen, die Menge von Buprenorphin PUREN auf maximal 7 Tage oder entsprechend der lokalen Bestimmungen zu begrenzen.

Eine geringere als die tägliche Dosierung

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Häufigkeit der Buprenorphin-Dosierung herabgesetzt werden. Es besteht dann die Möglichkeit, nur noch jeden zweiten Tag das Doppelte der individuellen Dosis zu verabreichen. Zum Beispiel kann ein stabilisierter Patient, der täglich 8 mg eingenommen hat, abwechselnd 16 mg an dem einen und keine Dosis an dem anderen Tag bekommen. Bei einigen Patienten kann die Dosis nach erfolgreicher Stabilisierung auf 3-mal wöchentlich (z. B. Montag, Mittwoch, Freitag) reduziert werden. Die Dosis am Montag und Mittwoch sollte der doppelten Dosis

entsprechen und die am Freitag der dreifachen. An den dazwischen liegenden Tagen wird keine Dosis verabreicht.

Dennoch sollte die Tagesdosis nie 24 mg überschreiten. Für Patienten, die eine tägliche Dosis von > 8 mg/Tag erhalten, könnte diese Behandlung unpassend sein.

Behandlungsziele, Dosisreduktion und Absetzen (medizinische Reduzierung)

Vor Beginn der Behandlung mit Buprenorphin PUREN sollte eine Behandlungsstrategie, einschließlich der Behandlungsdauer und der Behandlungsziele gemeinsam mit dem Patienten vereinbart werden. Opiatabhängigkeit ist eine chronische Erkrankung, die häufig mit psychiatrischen Komorbiditäten (d. h.

Doppeldiagnosen) und anderen Vulnerabilitäten einhergeht, welche das Rückfallrisiko erhöhen. Die Behandlung sollte so lange wie nötig (mehrere Monate bis mehrere Jahre) fortgesetzt werden, um eine Remission und Genesung zu ermöglichen. Die Dauer der Erhaltungstherapie sollte individuell festgelegt werden, bevor in Absprache mit dem Patienten eine Dosisreduktion und schließlich das Absetzen von Buprenorphin in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Therapie mit Buprenorphin PUREN nicht länger benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugserscheinungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosisreduktion sollte schrittweise, mindestens über einen Zeitraum von mehreren Monaten, erfolgen. Wie oben erwähnt, sind regelmäßige Neubewertungen erforderlich, um sicherzustellen, dass der Patient stabil bleibt und um einen Rückfall und/oder eine Übertragung der Sucht zu verhindern.

Wenn die klinische Bewertung und der Patient den Abbruch der Behandlung in Erwägung ziehen, muss dies mit Vorsicht geschehen. Die Entscheidung, die Therapie mit Buprenorphin nach einer Zeit der Erhaltung oder kurzen Stabilisierung abzubrechen, sollte im Rahmen eines umfassenden Behandlungsplans getroffen werden. Um Entzugssymptome und einen möglichen Rückfall in den illegalen Drogenkonsum zu vermeiden, kann die Buprenorphin-Dosis in günstigen Fällen im Laufe der Zeit schrittweise verringert werden, bis die Behandlung abgebrochen werden kann.

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Dosis nach Zustimmung des Patienten allmählich reduziert werden. Wenn es angemessen erscheint, kann die Behandlung beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Sublingualtabletten in Dosisstärken von 0,4 mg, 2 mg und 8 mg ermöglichen eine schrittweise Reduzierung der Dosis. Nach Beendigung der Buprenorphin-Therapie sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Ältere Patienten

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei älteren Patienten über 65 Jahre ist nicht nachgewiesen.

Es kann keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Vor Einleitung der Therapie sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden.

Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurden in einer Post-Marketing-Studie untersucht. Buprenorphin wird in der Leber weitgehend metabolisiert, und es wurde festgestellt, dass die Plasmaspiegel von Buprenorphin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen höher sind. Die systemische Exposition ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung geringfügig erhöht, und es wird keine Dosisanpassung für notwendig erachtet. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 2 mg ist die systemische Gesamtexposition bei mäßiger (1,6-fach) und schwerer (2,8-fach) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant erhöht. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität oder Überdosierung überwacht werden, die durch eine erhöhte Buprenorphinkonzentration verursacht werden.

Buprenorphin PUREN sollte bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden und eine Reduzierung der Anfangs- und Erhaltungsdosen sollte in Betracht gezogen werden.

In Anbetracht der deutlich höheren Exposition und der Möglichkeit einer stärkeren Akkumulation nach wiederholter Gabe bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, sollte Buprenorphin PUREN bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Patienten mit positivem Befund für Virushepatitis, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5), und/oder bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht das Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Vor Beginn der Therapie werden Leberfunktionstests und die Dokumentation des Virushepatitis-Status empfohlen. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Modifikation der Buprenorphin-Dosis ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin PUREN bei Kindern unter 15 Jahren ist nicht erwiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Aufgrund fehlender Daten bei Jugendlichen (15-17 Jahre), sollten Patienten dieser Altersgruppe während der Behandlung enger überwacht werden.

Art der Anwendung

Die Anwendung von Buprenorphin PUREN Sublingualtabletten erfolgt sublingual. Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung dieses Arzneimittels darstellt. Die Sublingualtablette wird bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten. Dies geschieht üblicherweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten. Die Patienten dürfen nicht schlucken und keine Speisen oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat.

Eine Dosis kann sich aus mehreren Buprenorphin PUREN Sublingualtabletten unterschiedlicher Stärke zusammensetzen. Die Tabletten können sublingual alle gleichzeitig oder in zwei geteilten Portionen verabreicht werden. Die zweite Portion wird dann sublingual direkt nach dem Auflösen der ersten Portion verabreicht.

Spezifische Dosierungsanweisungen während der Anfangs-, Stabilisierungs- und Erhaltungstherapie finden Sie in den folgenden Abschnitten "Therapiebeginn" und "Dosisanpassung und Erhaltungsdosis".

Die Tablette darf nicht geschluckt, zerkleinert oder gekaut werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Gelborange S (E110; nur bei 2 mg und 8 mg Tabletten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Schwere respiratorische Insuffizienz

• Schwere Leberinsuffizienz

• Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens

• Die gleichzeitige Verabreichung von Methadon, Opioid-Analgetika der Stufe III, Naltrexon, Nalmefen (siehe Abschnitt 4.5).

Buprenorphin PUREN ist nur zur Behandlung von Opiatabhängigkeit bestimmt.

Anwendung bei Jugendlichen: Aufgrund der fehlenden Daten bei Kindern und Jugendlichen (15 bis <17 Jahre), sollten Patienten in dieser Altersgruppe während der Behandlung enger überwacht werden.

Es wird außerdem empfohlen, dass die Behandlung von einem Arzt verschrieben wird, der eine umfassende Betreuung opioidabhängiger Patienten gewährleistet.

Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nicht bestimmungsgemäß angewandt werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung sind z. B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Verwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird.

In Fällen von intravenösem Drogenmissbrauch wurden lokale Reaktionen, manchmal septisch (Abszess, Zellulitis) und potenziell schwere akute Hepatitis und andere akute Infektionen wie Lungenentzündung und Endokarditis gemeldet.

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome und Verlangen weiterhin mit der Selbstbehandlung mit

Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, reagieren.

Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs und Missbrauchs zu minimieren, sollten die Ärzte bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmaßnahmen ergreifen. Daher sollten in der frühen Therapiephase nicht mehrere Dosen gleichzeitig verschrieben und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen Überwachung angesetzt werden.

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Es wurden einige Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fachinformation angewandt wurde.

Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, z. B. Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet.

Wenn Buprenorphin einigen nichtopioidabhängigen Personen verabreicht wird, die gegenüber den Wirkungen von Opioiden nicht tolerant sind, kann es zu einer potenziell tödlichen Atemdepression führen.

Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potenziell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.

Patienten mit den oben genannten physischen und/oder pharmakologischen Risikofaktoren sollten überwacht werden, und eine Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden.

Buprenorphin kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepressionen führen. Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung sicher aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, sie außerhalb der Reichweite von Kindern und anderen Haushaltsmitgliedern aufzubewahren und das Arzneimittel nicht vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

Buprenorphin kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln, wie Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika, eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin PUREN und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Buprenorphin PUREN zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin PUREN mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Studien an Tieren sowie klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass Buprenorphin, ein partieller Agonist am µ-Opiat-Rezeptor, bei chronischer Verabreichung eine Abhängigkeit hervorrufen kann, jedoch auf einem niedrigeren Niveau als ein voller Agonist (z. B. Morphin).

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Buprenorphin PUREN können sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Buprenorphin PUREN kann es zu einer Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Behandlung mit Buprenorphin PUREN und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Ein abrupter Abbruch der Behandlung kann zu einem Entzugssyndrom führen, dessen Beginn verzögert sein kann.

Schwerwiegende Fälle von akuten Leberschäden wurden bei opiatabhängigen Süchtigen sowohl in klinischen Studien dokumentiert als auch nach der Marktzulassung gemeldet. Das Spektrum der Auffälligkeiten reicht von vorübergehenden asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Fallberichten über Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und im Zusammenhang mit Missbrauch, insbesondere bei intravenöser Verabreichung (siehe Abschnitt 4.8). Diese Leberschäden wurden hauptsächlich bei hohen Dosen beobachtet und könnten auf eine mitochondriale Toxizität zurückzuführen sein. In vielen Fällen kann das Vorliegen einer bereits bestehenden mitochondrialen Störung (genetische Erkrankung), auffällige Abweichungen der Lebertransaminasen, Infektionen mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Viren, Alkoholmissbrauch, Anorexie, der gleichzeitige Gebrauch anderer potenziell hepatotoxischer Substanzen und die fortgesetzte Injektion von Drogen, diese Auffälligkeiten verursachen oder begünstigen. Patienten mit positivem Befund für Virushepatitis, die zusätzlich andere Medikamente einnehmen (siehe Abschnitt 4.5) und/oder an einer bestehenden Leberfunktionsstörung leiden, haben ein erhöhtes Risiko für Leberschäden. Diese zugrunde liegenden Faktoren müssen vor der Verordnung von und während der Behandlung mit Buprenorphin berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ursächliche Untersuchung erforderlich. Abhängig von den Ergebnissen kann es notwendig sein, die Einnahme des Arzneimittels vorsichtig zu beenden, um Entzugssymptome und/oder einen Rückfall in den illegalen Drogenkonsum zu verhindern. Wird die Behandlung fortgesetzt, sollte die Leberfunktion engmaschig überwacht werden.

Bei Beginn der Behandlung mit Buprenorphin muss der Arzt das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin berücksichtigen. Buprenorphin kann bei opiatabhängigen Patienten Entzugssymptome hervorrufen, insbesondere wenn es weniger als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder sonstigen kurz wirksamen Opiaten oder weniger als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis angewendet wird (entsprechend der langen Halbwertszeit von Methadon). Während der Umstellungsphase von Methadon auf Buprenorphin sollten Patienten engmaschig überwacht werden, da Entzugserscheinungen berichtet wurden. Um einen Entzug zu vermeiden, sollte eine Buprenorphin-Therapie nur bei Vorliegen objektiver Anzeichen eines mittelschweren Entzugs begonnen werden (siehe Abschnitt 4.2). Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein.

Fälle von akuter und chronischer Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin wurden sowohl in klinischen Studien als auch in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen gehören Hautausschläge, Urtikaria und Juckreiz. Es wurde über Fälle von Bronchospasmus, Angioödem und anaphylaktischem Schock berichtet. Bei Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin in der Anamnese ist die Einnahme von Buprenorphin kontraindiziert.

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurde in einer Einzeldosis-Studie nach Markteinführung untersucht. Da Buprenorphin überwiegend in der Leber metabolisiert wird, wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer durch erhöhte Buprenorphinkonzentrationen verursachte Toxizität oder Überdosierung überwacht werden. Buprenorphin PUREN sollte bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Buprenorphin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Bei der Verabreichung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Allgemeine Warnhinweise zur Opioidklasse

Opioide können eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann. Wie bei anderen Opioiden ist Vorsicht geboten bei Patienten, die Buprenorphin verwenden und Kopfverletzungen, intrakranielle Läsionen und einen erhöhten Hirndruck oder Krampfanfälle in der Anamnese haben.

Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethralstenose angewendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Bei der Verabreichung von Opioiden an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten.

Die folgenden Kombinationen mit Buprenorphin werden nicht empfohlen: Analgetika der Stufe II, Ethylmorphin und Alkohol (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung des Arzneimittels Buprenorphin PUREN kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sonstige Bestandteile

Buprenorphin PUREN enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Buprenorphin PUREN nicht einnehmen.

Buprenorphin PUREN enthält Natrium

Buprenorphin PUREN enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Sublingualtablette,

d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Buprenorphin PUREN 2 mg und 8 mg enthält Gelborange S (E110)

Gelborange S (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Kontraindizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3)

• Methadon: Verminderung der Wirkung von Methadon durch kompetitive Blockade der Rezeptoren mit dem Risiko, ein Entzugssyndrom zu verursachen.

• Opioid-Analgetika der Stufe III: Bei Patienten, die Analgetika der Stufe III verwenden, kann es zu einer Abnahme der analgetischen Wirkung des Morphinomimetikums durch kompetitive Blockade der Rezeptoren kommen, mit dem Risiko, ein Entzugssyndrom zu verursachen.

• Naltrexon und Nalmefen: Naltrexon und Nalmefen sind Opioidantagonisten, die die pharmakologische Wirkung von Buprenorphin blockieren können. Die gleichzeitige Gabe von Naltrexon und Nalmefen während der Behandlung mit Buprenorphin ist kontraindiziert aufgrund der potenziell gefährlichen Wechselwirkung, die zu einem plötzlichen Auftreten von langanhaltenden und intensiven Opioid-Entzugssymptomen führen kann.

  Nicht empfohlene Kombinationen

• Analgetika der Stufe II (Tramadol, Codein und Dihydrocodein): Verminderung der analgetischen Wirkung des Morphinomimetikums durch kompetitive Blockade der Rezeptoren mit dem Risiko, ein Entzugssyndrom zu verursachen.

• Ethylmorphin: Bei Patienten, die Ethylmorphin verwenden, kann es zu einer Abnahme der analgetischen Wirkung des Morphinomimetikums durch kompetitive Blockade der Rezeptoren kommen, mit dem Risiko, ein Entzugssyndrom zu verursachen.

  Alkohol

  Buprenorphin sollte nicht zusammen mit alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln eingenommen werden.

  Alkohol verstärkt die sedative Wirkung von Buprenorphin (siehe Abschnitt 4.7).

  Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Buprenorphin PUREN zusammen mit:

  • Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von starker Sedierung, Atemdepression, Hypotonie, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden. Es ist auch das Drogen-Missbrauchsrisiko zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die eigenständige Einnahme von nicht verschriebenen Benzodiazepinen während der Anwendung dieses Arzneimittels äußerst gefährlich ist. Sie sollten außerdem darauf hingewiesen werden, Benzodiazepine in Kombination mit diesem Arzneimittel nur nach ärztlicher Anweisung anzuwenden.

• Gabapentinoide: Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin zusammen mit Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin kann zu Atemdepression, niedrigem Blutdruck, starker Sedierung, Koma oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).

• anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opiatderivaten (z. B. Analgetika und Antitussiva (wie Methadon, Dextropropoxyphen, Codein, Dextromethorphan und Noscapin), bestimmten Antidepressiva, sedativen H¹-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, Anxiolytika außer Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen. Die Kombination mit diesen Arzneimitteln verstärkt die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

• Serotonerge Arzneimittel wie MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).
• CYP3A4-Inhibitoren: Eine Interaktionsstudie von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem potenten Inhibitor von CYP3A4) führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC (Fläche unter der Kurve) von Buprenorphin (um etwa 50 % bzw. 70 %) und, in geringerem Maße, von Norbuprenorphin. Patienten, die Buprenorphin erhalten, sollten engmaschig überwacht werden und benötigen möglicherweise eine Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Proteasehemmer wie Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol oder Posaconazol).
• CYP3A4-Induktoren: In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die Kombination von Buprenorphin mit Rifampicin bzw. Rifabutin zu einer Reduktion der Buprenorphin-Plasmaspiegel um 70 % bzw. 35 % und zum Auftreten von Entzugssymptomen bei 50 % der 12 Probanden.

  Daher wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin erhalten, engmaschig zu überwachen, wenn gleichzeitig Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) verabreicht werden. Gegebenenfalls muss die Dosis von Buprenorphin oder des CYP3A4-Induktors angepasst werden.

• Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin und Anticholinergika oder Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (z. B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Muskelrelaxantien, Antiparkinson-Arzneimitteln) kann zu verstärkten anticholinergen Nebenwirkungen führen.

Schwangerschaft

Unter Berücksichtigung der verfügbaren Daten und des mütterlichen/fötalen Nutzens kann Buprenorphin während der Schwangerschaft eingesetzt werden. Allerdings können tägliche Dosisanpassungen erforderlich sein, um die Wirksamkeit der Behandlung aufrechtzuerhalten. Die chronische Einnahme von Buprenorphin durch die Mutter am Ende der Schwangerschaft kann bei jeder Dosierung zu einem Entzugssyndrom (hoher Schrei, schlechte Fütterung, abnormaler Schlaf, Reizbarkeit, Tremor, Hypertonie, Myoklonus oder Krämpfe) beim Neugeborenen führen. Dieses Syndrom kann sich einige Stunden bis wenige Tage nach der Geburt verzögern. Es wurden auch Fälle von Atemstörungen bei Neugeborenen berichtet. Wenn die Mutter bis zum Ende der Schwangerschaft behandelt wird, sollte daher in den ersten postnatalen Tagen eine Überwachung des Neugeborenen in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Sehr geringe Mengen von Buprenorphin und seinem Metaboliten gelangen in die Muttermilch. Diese Mengen reichen nicht aus, um ein Entzugssyndrom zu verhindern, das bei gestillten Säuglingen verzögert auftreten kann. Nach Beurteilung der individuellen Risikofaktoren kann das Stillen bei buprenorphinbehandelten Patientinnen in Erwägung gezogen werden.

Fertilität

In einer Studie zu pharmakologischen Dosen an Mäusen wurden bei behandelten Tieren eine Atrophie und eine tubuläre Mineralisierung der Hoden nachgewiesen. In Studien an Ratten wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet; allerdings wurden Schwierigkeiten bei der Geburt festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Buprenorphin hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es opioidabhängigen Patienten verabreicht wird. Dieses Arzneimittel kann Benommenheit, Schwindel oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder Mitteln angewandt wird, die eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen zu bedienen. Nach Erreichen einer stabilen Dosis kann der Arzt darüber befinden, ob der Patient ein Fahrzeug führen oder eine Maschine bedienen kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studien beschrieben wurden, waren Symptome, die im Allgemeinen mit Entzugssymptomen assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis).

Liste der Nebenwirkung in Tabellenform

Tabelle 1 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die mit einer höheren Inzidenz bei Patienten berichtet wurden, die im Rahmen einer zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Buprenorphin (n=103) im Vergleich zu Placebo (n=107) behandelt wurden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); Selten (≥1/10 000, <1/1 000); Sehr selten (<1/10 000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In Tabelle 1 sind auch die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen erfasst, die von der globalen MAH-Sicherheitsdatenbank gemeldet und die bei allen anderen klinischen Erfahrungen und der Überwachung nach dem Inverkehrbringen ermittelt wurden. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt, wenn eine unerwünschte Arzneimittelwirkung durch die zulassungsrelevante klinische Studie nicht identifiziert wurde.

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Im Folgenden ist eine Zusammenfassung der Berichte über Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen aufgeführt, die als schwerwiegend oder aus anderem Grund nennenswert betrachtet werden:

1 Atemdepression ist aufgetreten. Es wurde über Todesfälle aufgrund von Atemdepression berichtet, insbesondere wenn Buprenorphin in Kombination mit Benzodiazepinen verwendet wurde (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn Buprenorphin nicht entsprechend den Verschreibungsinformationen eingesetzt wurde. Es wurde auch über Todesfälle in Verbindung mit der gleichzeitigen Verabreichung von Buprenorphin und anderen ZNS-Depressiva wie Alkohol oder anderen Opioiden berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

2 Das neonatale Entzugssyndrom wurde bei Neugeborenen von Frauen berichtet, die während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten haben. Das Syndrom kann milder und langwieriger sein als das von kurz wirkenden vollwertigen µ-Opioid-Agonisten. Die Art des Syndroms kann je nach der Drogenkonsum-Geschichte der Mutter variieren (siehe Abschnitt 4.6).

3 Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen einer Überempfindlichkeit gehören Hautausschläge, Urtikaria und Juckreiz. Es wurden Fälle von Bronchospasmus, Atemdepression, Angioödem und anaphylaktischem Schock berichtet.

4 Hepatische Transaminasen nehmen zu und Hepatitis mit Gelbsucht, die im Allgemeinen günstig verlaufen sind, sind aufgetreten (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittelabhängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Buprenorphin PUREN kann, auch in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Buprenorphin scheint aufgrund seiner teilweise opioid-agonistischen Eigenschaften einen theoretisch großen Sicherheitsspielraum zu haben.

Symptome

Atemdepression als Folge einer Depression des Zentralnervensystems ist das primäre Symptom, das im Falle einer Überdosierung ein Eingreifen erfordert, da es zu Atemstillstand und Tod führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Anzeichen einer Überdosierung können auch Sedierung, Miosis, Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen sein.

Behandlung

Bei einer versehentlichen Überdosierung müssen allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer engmaschigen Untersuchung des respiratorischen und kardialen Zustands des Patienten, eingeleitet werden.

Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmaßnahmen sind einzuleiten. Offene Atemwege und ggf. eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient sollte in eine Einrichtung gebracht werden, die mit einer kompletten Ausstattung zur Wiederbelebung ausgerüstet ist. Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.

Die Anwendung eines injizierbaren Opiat-Antagonisten (z. B. Naloxon) wird empfohlen, trotz des möglicherweise mäßigen Effekts zur Behebung der Atemdepression.

Buprenorphin ist stark an die Morphinrezeptoren gebunden.

Wird Naloxon verwendet, ist bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphin ausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann. Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Verabreichung erforderlich sein.