Lyvdelzi 10 mg Hartkapseln

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie; andere Mittel zur Gallentherapie ATC-Code: A05AX07

Wirkmechanismus

Seladelpar ist ein Agonist des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors delta (PPARδ) oder Delpar. PPARδ ist ein Kernrezeptor, der in der Leber und in anderen Geweben exprimiert wird. Die Aktivierung von PPARδ verringert die Gallensäuresynthese in der Leber durch die Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21(Fibroblast Growth Factor 21, FGF21)-abhängige Herunterregulierung von CYP7A1, dem wichtigsten Enzym für die Gallensäuresynthese aus Cholesterin, und durch die Verringerung der Cholesterinsynthese und -resorption. Diese Wirkungen führen zu einer niedrigeren Exposition gegenüber Gallensäure in der Leber und zu verminderten Konzentrationen der zirkulierenden Gallensäure.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien wurde innerhalb von einer Woche eine Reduktion der ALP-Spiegel (Spiegel der alkalischen Phosphatase) beobachtet, wobei die Spiegel bis Monat 3 weiter abnahmen und bis

Monat 24 aufrechterhalten wurden.

In der RESPONSE-Studie führte die Behandlung mit Seladelpar bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Pruritus nach 6 bzw. 12 Monaten zu einer Verringerung von Interleukin-31 (IL-31).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Seladelpar wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 12-monatigen Studie (RESPONSE) an PBC-Patienten untersucht. Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn ihr ALP-Spiegel ≥ 1,67 × ULN (Upper Limit of Normal – Obergrenze des Normalwerts) und ihr Gesamtbilirubin-Wert ≤ 2 × ULN betrug. Patienten mit anderen chronischen Lebererkrankungen, klinisch bedeutender hepatischer Dekompensation, einschließlich portaler Hypertonie mit Komplikationen, oder Zirrhose mit Komplikationen (z. B. Modell für Lebererkrankungen im Endstadium[MELD]-Score 12 oder höher, bekannte ösophageale Varizen oder Varizenblutungen in der Vorgeschichte, hepatorenales Syndrom in der Vorgeschichte) wurden von der Studie ausgeschlossen. Im Rahmen einer 14-tägigen Anlaufphase vor der Randomisierung wurde die Juckreizintensität zu Studienbeginn ermittelt, gemessen anhand der vom Patienten täglich berichteten Scores auf der numerischen Rating-Skala für Pruritus (Pruritus Numerical Rating Scale, Pruritus-NRS) über 24 Stunden (0 „kein Juckreiz“ bis 10 „schlimmster vorstellbarer Juckreiz“).

Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten 12 Monate lang entweder Seladelpar (n = 128) 10 mg einmal täglich oder Placebo (n = 65). Während der Studie erhielten 181 (94 %) Patienten Seladelpar oder Placebo in Kombination mit UDCA, und 12 (6 %) Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber UDCA erhielten Seladelpar oder Placebo als Monotherapie.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Merkmale und der Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn im Allgemeinen ausgeglichen. Bei den 193 randomisierten Patienten betrug das mittlere Alter 56,7 Jahre (Spanne: 28 – 75 Jahre); 41 (21 %) waren 65 Jahre oder

älter, 183 (95 %) waren weiblich, 170 (88 %) waren Weiß, 11 (6 %) waren asiatischer Abstammung, 4 (2 %) waren Schwarz oder Afroamerikaner, 6 (3 %) waren indigener Abstammung (Amerika oder Alaska). Insgesamt 56 (29 %) Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung.

Die mittlere ALP-Konzentration zu Studienbeginn betrug 314,3 U/l, entsprechend 2,7 × ULN. Die mittlere Konzentration an Gesamtbilirubin zu Studienbeginn betrug 0,758 mg/dl und war bei 87 % der eingeschlossenen Patienten ≤ ULN. Zu Studienbeginn waren bei den Patienten der Studienpopulation folgende weitere biochemische Leberwerte erhöht: Alanin-Aminotransferase (ALT) 1,2 × ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) 1,2 × ULN und Gamma-Glutamyltransferase (GGT) 1,7 × ULN. Der mittlere Score der Pruritus-NRS (SD) zu Studienbeginn betrug 3,0 (2,85). Von den eingeschlossenen Patienten hatten 49 (38 %, mittlerer NRS-Score 6,1) Patienten im Arm mit Seladelpar 10 mg und 23 (35 %, mittlerer NRS-Score 6,6) Patienten im Placebo-Arm zu Studienbeginn mittelschweren bis schweren Pruritus (NRS-Score ≥ 4) (mittlerer NRS-Score zu Studienbeginn 6,3).

Zirrhose (Child-Pugh-Klasse A) lag zu Studienbeginn bei 18 Patienten (14 %) im Arm mit Seladelpar 10 mg und bei 9 Patienten (14 %) im Placebo-Arm vor.

Der primäre Endpunkt in der RESPONSE-Studie war eine Responder-Analyse im Monat 12, bei der das Ansprechen als eine Kombination aus drei Kriterien definiert wurde: ALP < 1,67 × ULN, Gesamtbilirubin ≤ ULN und ALP-Abnahme ≥ 15 %. Die ULN für ALP war bei Frauen und Männern definiert als 116 U/l. Die ULN für Gesamtbilirubin war bei Frauen und Männern definiert als

1,1 mg/dl. Eine ALP-Normalisierung war definiert als das Erreichen eines ALP-Werts von

≤ 1,0 × ULN. Die Verbesserung des Pruritus wurde anhand der Veränderung des wöchentlich

gemittelten Pruritus-NRS-Score in Monat 6 im Vergleich zum Studienbeginn bei Patienten mit einem NRS-Score ≥ 4 zu Studienbeginn bewertet.

Die Ergebnisse des primären kombinierten Endpunkts und der ALP-Normalisierung sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: RESPONSE-Studie: Kombinierter biochemischer Endpunkt und ALP-

Normalisierung mit Seladelpar mit oder ohne UDCA^a

n = Anzahl

KI = Konfidenzintervall

1. 12 Patienten (6 %) in der Studie hatten eine Unverträglichkeit gegenüber UDCA und erhielten die Behandlung als Monotherapie: 8 Teilnehmer (6 %) im Arm mit Seladelpar 10 mg und 4 Patienten (6 %) im Placebo-Arm.

2. Prozentsatz an Patienten mit Ansprechen, definiert als ALP-Wert < 1,67 × ULN, ALP-Abnahme ≥ 15 % und

   Gesamtbilirubin ≤ ULN. Patienten mit fehlenden Werten wurden als Non-Responder eingestuft.

3. p < 0,0001 für Seladelpar 10 mg versus Placebo. Berechnung des p-Werts anhand des Cochran–Mantel–Haenszel-Tests, stratifiziert nach ALP-Spiegel zu Studienbeginn < 350 U/l versus ALP-Spiegel ≥ 350 U/l und Pruritus-NRS-Score zu Studienbeginn < 4 versus ≥ 4.

4. Der mittlere Gesamtbilirubinwert zu Studienbeginn betrug 0,758 mg/dl und war bei 87 % der eingeschlossenen Patienten

   ≤ ULN.

5. Die 95 %-Konfidenzintervalle (KI) wurden basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen ohne Stratifizierung angegeben.

Alkalische Phosphatase (ALP)

Abbildung 1 zeigt die mittleren ALP-Verringerungen bei mit Seladelpar behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Verringerungen wurden in Monat 1 beobachtet, setzten sich bis Monat 6 fort und hielten bis Monat 12 an.

Abbildung 1: ALP-Veränderung ab Studienbeginn über 12 Monate in der RESPONSE-Studie nach Behandlungsarm mit oder ohne UDCA^a

1. 12 Patienten (6 %) in der Studie hatten eine Unverträglichkeit gegenüber UDCA und erhielten die Behandlung als Monotherapie: 8 Patienten (6 %) im Arm mit Seladelpar 10 mg und 4 Patienten (6 %) im Placebo-Arm.

In der Subgruppe von Patienten mit ALP < 350 U/l (< etwa dem 3-Fachen der ULN) zu Studienbeginn erreichten 76 % (71/93) bzw. 23 % (11/47) Patienten im Arm mit Seladelpar 10 mg bzw. im Placebo-Arm in Monat 12 ein Ansprechen. Von den Patienten mit ALP ≥ 350 U/l zu Studienbeginn erreichten 23 % (8/35) bzw. 11 % (2/18) im Arm mit Seladelpar 10 mg bzw. im Placebo-Arm in Monat 12 ein Ansprechen.

Lipidparameter

Die Differenz der LS-Mittelwerte zu Placebo der prozentualen Veränderung gegenüber Studienbeginn betrug bei Gesamtcholesterin, LDL-C bzw. Triglyzeride -4,4 (95 %-KI: -8,5; -0,3) mg/dl, -9,0 (95 %-

KI: -15,0; -2,9) mg/dl bzw. -15,1 (95 %-KI: -22,1; -8,1) in Monat 12. Das High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) blieb während der Behandlung mit Seladelpar stabil.

Pruritus

Bei Patienten mit durchschnittlichen Pruritus-Scores von ≥ 4 zu Studienbeginn, gemessen anhand des Pruritus-NRS-Scores, führte Seladelpar im Vergleich zu Placebo in Monat 6 zu einer signifikanten Verringerung des Pruritus, einem wichtigen sekundären Endpunkt in der RESPONSE-Studie (Tabelle 3). Die von den Patienten berichtete Verringerung der Pruritus-Intensität unter Seladelpar setzte in Monat 1 ein und setzte sich bis Monat 6 weiter fort.

Tabelle 3: Veränderung des Pruritus-Score von Studienbeginn bis Monat 6 bei PBC-Patienten der RESPONSE-Studie mit mittelschwerem bis schwerem Pruritus zu Studienbeginn^a

1. Bewertet anhand der Pruritus-NRS, mit der die Intensität des täglichen Juckreizes der Patienten in seiner schlimmsten Ausprägung auf einer 11-Punkte-Skala von 0 („Kein Juckreiz“) bis 10 („Schlimmster vorstellbarer Juckreiz“) beurteilt

   wird. Die Pruritus-NRS wurde im Rahmen einer ≥ 14-tägigen Anlaufphase vor der Randomisierung bis Monat 6 täglich ermittelt. Mittelschwerer bis schwerer Pruritus war definiert als Pruritus-NRS-Score ≥ 4.

2. Der Wert zu Studienbeginn schloss den Mittelwert aller während der Anlaufphase und an Tag 1 täglich berichteten

   Scores ein. Die Pruritus-Scores wurden für jeden Patienten für die Monate nach Studienbeginn durch Mittelung der Pruritus-NRS-Scores innerhalb der für jeden Monat vorgesehenen Woche berechnet.

3. Basierend auf den LS-Mittelwerten aus einem gemischten Modell mit Messwiederholungen (Mixed-Effect Model for

   Repeated Measures, MMRM) für die Veränderung gegenüber Studienbeginn in den Monaten 1 (Woche 4), 3 (Woche 12) und 6 (Woche 26) unter Berücksichtigung des durchschnittlichen Pruritus-Score zu Studienbeginn, des ALP-Spiegels zu Studienbeginn (< 350 U/l versus ALP-Spiegel ≥ 350 U/l), des Behandlungsarms, der Zeit (in Monaten) und der Interaktion zwischen Behandlung und Zeit.

4. p < 0,005 für Seladelpar 10 mg gegenüber Placebo

Die Wirkung von Seladelpar auf den Pruritus wurde außerdem anhand zusätzlicher patientenberichteter Ergebnismessungen in der RESPONSE-Studie beurteilt. In Monat 6 zeigte sich unter Seladelpar eine Besserung des Pruritus anhand einer Reduzierung der Gesamtscores der Domäne Juckreiz des PBC-40 und der Juckreiz-Skala mit 5 Dimensionen (5-D Itch) (Tabelle 4).

Tabelle 4: Veränderung der Gesamtscores der Domäne Juckreiz des PBC-40 und der 5-D Itch-Skala von Studienbeginn bis Monat 6 bei PBC-Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Pruritus zu Studienbeginn in der RESPONSE-Studie

a Die LS-Mittelwerte wurden unter Verwendung des MMRM für die Veränderung gegenüber Studienbeginn in Monat 6 unter Berücksichtigung des Score für die Domäne Lebensqualität in Bezug auf Juckreiz des PBC-40 zu Studienbeginn, des ALP-Spiegels zu Studienbeginn (< 350 U/l versus ALP-Spiegel ≥ 350 U/l), des Behandlungsarms, der Zeit (in Monaten) und der Interaktion zwischen Behandlung und Zeit ermittelt.

b Die LS-Mittelwerte wurden unter Verwendung des MMRM für die Veränderung gegenüber Studienbeginn in Monat 6 unter Berücksichtigung des Score auf der 5-D Itch-Skala zu Studienbeginn, des ALP-Spiegels zu Studienbeginn

(< 350 U/l versus ALP-Spiegel ≥ 350 U/l), der Zeit (in Monaten), des Behandlungsarms und der Interaktion zwischen Behandlung und Zeit ermittelt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Seladelpar eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der primären biliären Cholangitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Resorption

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg Seladelpar wurde Seladelpar rasch resorbiert, mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (t^max) von etwa 1,5 Stunden.

Nach Anwendung von Einzeldosen von 2 mg bis 15 mg stieg die Seladelpar-Exposition etwa dosisproportional an, anschließend war der Anstieg der C^max größer als dosisproportional.

Nach mehrfacher täglicher Anwendung von Seladelpar wurde keine bedeutsame Akkumulation des Arzneimittels beobachtet, und der Steady-State wurde bei täglicher Anwendung ab Tag 4 erreicht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Seladelpar zusammen mit einer Mahlzeit verzögerte sich die t^max um 2,5 Stunden im Vergleich zu nüchternen Bedingungen, und die C^max von Seladelpar reduzierte sich um etwa 32 %. Da die Gesamtexposition (AUC) ähnlich ist, wird der Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Seladelpar nicht als klinisch relevant angesehen.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen von Seladelpar im Steady-State bei PBC-Patienten liegt bei etwa 110,3 l. Die Plasmaproteinbindung von Seladelpar ist größer als 99 %.

Biotransformation

Seladelpar wird vorwiegend über CYP2C9 metabolisiert und in geringerem Maße über CYP2C8 und CYP3A4. M2 ist ein Hauptmetabolit in menschlichem Plasma, auf den in der Massenbilanz-Studie 17,6 % der Gesamtradioaktivität im Plasma entfielen und dessen Plasmaexposition im Vergleich zu Seladelpar etwa doppelt so hoch ist. Es ist nicht davon auszugehen, dass M2 klinisch relevante pharmakologische Auswirkungen hat.

Elimination

Die apparente orale Clearance von Seladelpar bei PBC-Patienten beträgt 12,6 l/h. Nach Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg Seladelpar an gesunde Probanden betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit für Seladelpar 6 Stunden. Die Halbwertszeit für Seladelpar lag bei PBC-Patienten im Bereich von 3,8 bis 6,7 Stunden.

Nach oraler Anwendung einer Dosis von radioaktiv markiertem Seladelpar wurden 92,9 % der Radioaktivität wiedergefunden: 73,4 % im Urin und 19,5 % in den Fäzes. Die Ausscheidung von unverändertem Seladelpar im Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 %).

Charakteristika bestimmter Gruppen oder besonderer Patientengruppen

CYP2C9-Genotyp

Seladelpar wird in vitro vorwiegend über das polymorphe Enzym CYP2C9 metabolisiert. Nach einer Einzeldosis von 1 mg bis 15 mg Seladelpar war die Plasmaexposition von Seladelpar (Dosis-normalisierte AUC^0-inf) bei intermediären CYP2C9-Metabolisierern (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2,

n = 28) um 18 % höher als bei normalen CYP2C9-Metabolisierern (*1/*1, n = 84). Für langsame Metabolisierer konnte keine Schlussfolgerung gezogen werden, da nur ein Teilnehmer mit *2/*3 und kein Teilnehmer mit *3/*3 identifiziert wurde.

Alter, Gewicht, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

In der populationspharmakokinetischen Analyse wurden bezüglich Alter (19 bis 79 Jahre), Gewicht (45,8 bis 127,5 kg), Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit (Weiß, Schwarz, asiatische Abstammung, Sonstige) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Seladelpar festgestellt. Basierend auf diesen Faktoren sind keine Dosisanpassungen indiziert.

Nierenfunktionsstörung

In einer speziellen klinischen Studie an Patienten mit leichter (eGFR ≥ 60 bis < 90 ml/min), mittelschwerer (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min) bzw. schwerer (< 30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung lag die AUC^0-inf von Seladelpar nach Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg Seladelpar um 48 %, 33 % bzw. 3 % über der von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung war die C^max von Seladelpar ähnlich der von Patienten mit

normaler Nierenfunktion. Diese Unterschiede in der AUC^0-inf von Seladelpar werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Seladelpar erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Seladelpar bei hämodialysepflichtigen Patienten wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

In einer klinischen pharmakologischen Studie an Teilnehmern mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) stieg die AUC von Seladelpar im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion um das 1,10-, 2,52- bzw. 2,12-Fache und die C^max um das 1,33-, 5,19- bzw. 5,03-Fache an.

In einer weiteren Studie waren die Seladelpar-Expositionen (C^max, AUC) nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 10 mg Seladelpar bei PBC-Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit portaler Hypertonie um das 1,7- bis 1,8-Fache, bei PBC-Patienten mit

mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um das 1,6- bis 1,9-Fache und bei PBC-Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um das 2,1- bis 2,5-Fache höher als bei PBC-Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne portale Hypertonie.

Bei PBC-Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit portaler Hypertonie und bei PBC-Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde nach Gabe von 10 mg Seladelpar einmal täglich über 28 Tage keine klinisch bedeutsame Akkumulation von Seladelpar beobachtet (Die Akkumulationsraten lagen unter dem 1,2-Fachen.)

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Wirkung von Seladelpar auf andere Arzneimittel

Seladelpar hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tolbutamid (CYP2C9-Substrat), Midazolam (CYP3A4-Substrat), Simvastatin (CYP3A4- und OATP-Substrat), Atorvastatin (CYP3A4- und OATP-Substrat) und Rosuvastatin (BCRP- und OATP-Substrat).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Seladelpar P-gp-Inhibitor

In einer klinischen Studie speziell zu Arzneimittelwechselwirkungen waren bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Chinidin (einem P-gp-Inhibitor) an gesunde Probanden keine signifikanten Veränderungen der Seladelpar-Expositionen zu beobachten.

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose Mannitol (Ph. Eur.) Croscarmellose-Natrium Butylhydroxytoluol (Ph. Eur.) Magnesiumstearat Kolloidales Siliciumdioxid

Kapselhülle

Gelatine Titandioxid

Eisen(II,III)-oxid (E172) Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)‑hydroxid‑oxid x H²O (E172) Indigocarmin (E132)

Die schwarze Tinte für den Aufdruck „10“ (auf dem Kapselunterteil) enthält

Schellack (E904) Propylenglycol (E1520) Kaliumhydroxid (E525) Eisen(II,III)-oxid (E172)

Die weiße Tinte für den Aufdruck „CBAY“ (auf dem Kapseloberteil) enthält

Schellack (E904) Propylenglycol (E1520) Natriumhydroxid (E524) Povidon (E1201) Titandioxid

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Lyvdelzi Hartkapseln sind in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (high density polyethylene, HDPE) mit einer kindergesicherten Polypropylenkappe mit Induktionsversiegelung erhältlich. Jede Flasche enthält 30 Kapseln.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons, die 1 Flasche mit 30 Hartkapseln enthalten, und Umkartons, die 3 Flaschen mit je 30 (insgesamt 90) Hartkapseln enthalten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.