Celebrex wird angewendet bei Erwachse- nen für die Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenk- erkrankungen (aktivierte Arthrosen), rheu- matoider Arthritis und Spondylitis ankylo- sans (Morbus Bechterew).

Bei der Entscheidung, einen selektiven Cyclo- oxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer) zu verschreiben, muss das individuelle Gesamt- risiko des Patienten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) berücksichtigt werden.

Dosierung

Da das kardiovaskuläre (KV-)Risiko von Celecoxib mit Dosis und Dauer der Exposi- tion ansteigen kann, sollten die kürzest mögliche Behandlungsdauer und die nied- rigste wirksame Tagesdosis angewendet werden. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit aktivierter Arthrose (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1).

Reizzustände degenerativer Gelenk- erkrankungen (aktivierte Arthrosen)

Mai 2022 spcde-2v43cx-hk-0

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg als Einmalgabe oder in 2 Einzeldosen. Bei einigen Patienten mit unzureichender Wirk- samkeit kann eine Dosis von 200 mg zwei- mal täglich die Wirkung steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von 2 Wo- chen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Mög- lichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 200 mg täglich, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls sich nach Do-

siserhöhung innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, soll- ten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Spondylitis ankylosans

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg als Einmalgabe oder in 2 Einzeldosen. Bei wenigen Patienten mit unzureichender Wirksamkeit kann eine Dosis von 400 mg einmal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldo- sen die Wirksamkeit steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von 2 Wo- chen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Mög- lichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Für alle Anwendungsgebiete beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis 400 mg.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Patienten sollte die An- fangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täg- lich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe Ab- schnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Celecoxib ist für die Anwendung bei Kin- dern nicht angezeigt.

Schlechte CYP-2C9-Metabolisierer Patienten, die aufgrund des Genotyps oder vorausgegangener Anamnese/ Erfahrung mit anderen CYP-2C9-Substraten bekannter- maßen oder vermutlich schlechte CYP-2C9- Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht verabreicht werden, da das Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen erhöht ist. Eine Dosisreduktion auf die Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis ist zu erwä- gen (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Die Behandlung von Patienten mit klinisch manifesten, mäßigen Leberfunktionsstörun- gen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Erfahrungen bei solchen Patien- ten sind auf Patienten mit Leberzirrhose be- schränkt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Die Erfahrung bei der Anwendung von Ce- lecoxib bei Patienten mit leichten oder mä- ßigen Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Celebrex kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlu- cken der Kapseln haben, kann der Inhalt einer Celecoxib-Kapsel zu Apfelmus, Reis- schleim, Joghurt oder zerdrückter Banane gegeben werden. Hierzu muss der gesam- te Inhalt der Kapsel vorsichtig auf einen ge- strichenen Teelöffel mit gekühltem oder zimmerwarmem Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder zerdrückter Banane gegeben werden und sofort zusammen mit 240 ml Wasser eingenommen werden. Der auf Apfelmus, Reisschleim oder Joghurt ge- streute Kapselinhalt ist gekühlt (2 bis 8 °C)

6 Stunden lang haltbar. Auf zerdrückte Ba- nane gestreuter Kapselinhalt sollte nicht gekühlt gelagert, sondern unverzüglich ein- genommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sul- fonamide

Aktive peptische Ulzera oder gastrointesti- nale (GI-) Blutungen

Patienten, die nach Einnahme von Acetyl- salicylsäure (Aspirin) oder anderen nicht- steroidalen Antirheumatika (NSAR) ein- schließlich COX-2-Hemmern mit Asthma, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Erkrankungen rea- giert haben

In der Schwangerschaft und bei gebärfähi- gen Frauen, es sei denn, dass sie eine si- chere Methode zur Schwangerschaftsver- hütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6). In tierexperimentellen Untersuchungen an zwei Tierspezies wurden Missbildungen beob- achtet (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.

In der Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3)

Schwere Leberfunktionsstörung (Serumal- bumin < 25 g/l oder Child-Pugh-Score > 10)

Geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min Entzündliche Darmerkrankungen Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV)

Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit und/ oder zerebrovaskuläre Erkrankungen.

Gastrointestinale (GI-)Wirkungen

Unter Celecoxib wurden gastrointestinale Komplikationen (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUBs]) beobachtet, einige von ihnen verliefen tödlich. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für gastrointestinale Kompli- kationen unter NSAR Vorsicht geboten:

1. B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig andere NSAR oder Throm- bozytenaggregationshemmer (wie Acetyl- salicylsäure) oder Glukokortikoide anwenden, bei Alkohol konsumierenden Patienten oder bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzera oder gastrointes- tinalen Blutungen in der Vorgeschichte.

   Das Risiko für gastrointestinale Nebenwir- kungen von Celecoxib (gastrointestinale Ulzera und andere gastrointestinale Kom- plikationen) erhöht sich weiterhin bei gleichzeitiger Anwendung von Celecoxib und Acetylsalicylsäure (auch niedrigdosiert).

   In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointes- tinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + Acetylsalicylsäure und

   konventionellen nichtsteroidalen Antirheu- matika (NSAR) + Acetylsalicylsäure beob- achtet werden (siehe Abschnitt 5.1).

   Gleichzeitige Anwendung anderer NSAR Die gleichzeitige Anwendung von Celeco- xib mit anderen NSAR abgesehen von Ace- tylsalicylsäure sollte vermieden werden.

   Kardiovaskuläre Wirkungen

   In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit einer Dosis von 200 mg bzw. 400 mg Celecoxib zweimal täglich, welche Patien- ten mit sporadischen adenomatösen Poly- pen untersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardio- vaskulärer Ereignisse, insbesondere Herz- infarkt, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

   Da das kardiovaskuläre Risiko von Celecoxib mit Dosis und Dauer der Exposition anstei- gen kann, sollten die kürzest mögliche Be- handlungsdauer und die niedrigste wirksa- me Tagesdosis verabreicht werden. Bei Langzeitanwendung wurden NSAR, ein- schließlich selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer und thrombotischer Ereignisse in Verbindung gebracht. Es konnte bisher weder das ge- naue Risiko einer Einzeldosis noch die Therapiedauer, die mit einem erhöhten Risiko verbunden ist, bestimmt werden. Die Thera- pienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit ak- tivierter Arthrose (siehe Abschnitte 4.2, 4.3,

   4.8 und 5.1).

   Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabe- tes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorg- fältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Cele- coxib behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

   Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Blutplätt- chen kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thrombo- embolischen Erkrankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

   Flüssigkeitsretention und Ödeme

   Wie bei anderen Prostaglandinsynthese- hemmern wurden unter Celecoxib Flüssig- keitsretention und Ödembildung beobach- tet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, links- ventrikulärer Dysfunktion oder Hypertonie und Ödemen jeglicher Ursache in der Vor- geschichte soll Celecoxib mit Vorsicht an- gewendet werden, da die Prostaglandin- synthesehemmung zu einer Verschlechte- rung der Nierenfunktion und zu einer ver- mehrten Flüssigkeitsretention führen kann. Ebenfalls ist Vorsicht angebracht bei Pa- tienten, die mit Diuretika behandelt werden oder bei denen anderweitig das Risiko einer Hypovolämie besteht.

   Hypertonie

   Wie bei allen NSAR kann auch durch Cele- coxib das Auftreten von Hypertonie oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden, was jeweils zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen kann. Daher sollte zu Beginn und während der Therapie mit Ce- lecoxib der Blutdruck engmaschig über- wacht werden.

   Hepatische und renale Wirkungen

   Bei älteren Patienten besteht häufiger eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion sowie insbesondere eine kardiale Dysfunk- tion. Daher sollen ältere Patienten unter an- gemessener ärztlicher Beobachtung stehen.

   NSAR, einschließlich Celecoxib, können eine Nierentoxizität auslösen. In klinischen Stu- dien wurden unter Celecoxib ähnliche re- nale Effekte wie unter den NSAR-Vergleichs- präparaten beobachtet. Das höchste Risiko für das Auftreten einer Nierentoxizität besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion, Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz, bei Patienten unter einer Therapie mit Diure- tika, mit Hemmern des Angiotensin-konver- tierenden Enzyms (ACE-Hemmern) oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sowie bei älteren Menschen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten müssen unter der Behand- lung mit Celecoxib sorgfältig überwacht werden.

   Unter der Therapie mit Celecoxib wurden einige Fälle von schwerwiegenden Leber- reaktionen beschrieben. Hierbei handelte es sich u. a. um fulminante Hepatitis (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose und Leberversagen (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Leber- transplantation als Folge). Bei den Fällen, bei denen das Auftreten der Reaktionen dokumentiert werden konnte, entwickelten sich die meisten schwerwiegenden hepati- schen Nebenwirkungen innerhalb eines Monats nach Beginn der Behandlung mit Celecoxib (siehe Abschnitt 4.8).

   Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der Celecoxib-Therapie erwogen werden.

   CYP-2D6-Hemmung

   Celecoxib hemmt CYP 2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses En- zyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über CYP 2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung er- forderlich ist (siehe Abschnitt 4.5).

   Schlechte CYP-2C9-Metabolisierer Patienten, die bekanntermaßen ein CYP-2C9- Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt wer- den (siehe Abschnitt 5.2).

   Dermale und systemische Überempfind- lichkeitsreaktionen

   In Verbindung mit der Anwendung von Ce- lecoxib wurde sehr selten über schwerwie- gende, in einigen Fällen tödlich verlaufende Hautreaktionen einschließlich exfoliativer Der- matitis, Stevens-Johnson-Syndrom und to- xisch-epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für der- artige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im 1. Behandlungs- monat auftraten. Schwerwiegende Überemp- findlichkeitsreaktionen (einschließlich Ana- phylaxie, Angioödem und arzneimittelbe- dingtem Hautauschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS] oder Hypersensitivitätssyndrom) wurden bei Pa- tienten berichtet, die Celecoxib erhielten

   (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit be- kannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe Abschnitt 4.3). Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsio- nen oder sonstigen Anzeichen einer Über- empfindlichkeitsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.

   Allgemein

   Celecoxib kann Fieber und andere Zeichen einer Entzündung maskieren.

   Anwendung zusammen mit oralen Antiko- agulanzien

   Während der Begleittherapie mit Warfarin wurde über schwerwiegende Blutungen, einige davon mit tödlichem Ausgang, be- richtet. Es wurde (auch) über eine verlän- gerte Prothrombinzeit (INR) unter der Be- gleittherapie berichtet. Daher sollte diese bei Patienten, die Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp erhalten, streng überwacht werden, insbe- sondere bei Beginn der Behandlung mit Celecoxib und wenn die Celecoxib-Dosis geändert wird (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von NSAR kann unter Umständen das Blutungsrisiko erhö- hen. Daher soll Celecoxib in Kombination mit Warfarin oder anderen oralen Antiko- agulanzien einschließlich neuartiger Anti- koagulanzien (z. B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban) mit Vorsicht angewendet werden.

   Sonstige Bestandteile

   Celebrex 100 mg und 200 mg Kapseln ent- halten Lactose (149,7 mg bzw. 49,8 mg). Patienten mit der seltenen hereditären Ga- lactose-Intoleranz, völligem Lactase-Man- gel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Celebrex nicht einnehmen.

   Celebrex 100 mg und 200 mg enthält we- niger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kap- sel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Antikoagulanzien

Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blutgerinnung überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Be- handlungsbeginn oder nach einer Dosis- änderung von Celecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungs- komplikationen besteht. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollte daher engmaschig die Thromboplastinzeit (INR) kontrolliert werden, vor allem in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Änderung der Celecoxib-Dosis (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer verlängerten Prothrombinzeit be- schrieben.

Antihypertensiva

NSAR können die Wirkung von antihyper- tensiven Arzneimitteln einschließlich ACE-

Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, Diu- retika und Betablockern verringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombi- nation mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Antagonisten und/ oder Diuretika das Risi- ko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. dehy- drierte Patienten, Patienten unter Diureti- katherapie oder ältere Patienten) erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4). Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei äl- teren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleit- therapie und anschließend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.

In einer 28-tägigen klinischen Studie bei mit Lisinopril behandelten Patienten mit Stadi- um-I- und -II-Hypertonie führte die Gabe von zweimal täglich 200 mg Celecoxib im Ver- gleich zu Placebo zu keiner klinisch signifi- kanten Erhöhung des mittleren systolischen oder diastolischen Blutdrucks am Tage. Die Bestimmung erfolgte hierbei mittels einer ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung. Von den mit zweimal täglich 200 mg Cele- coxib behandelten Patienten zeigten beim letzten Klinikbesuch im Rahmen der Studie 48 % kein Ansprechen auf Lisinopril (defi- niert als diastolischer Blutdruck von

> 90 mmHg bei einmaliger Blutdruckmes- sung mit Armmanschette oder Erhöhung des mittels einmaliger Messung mit Arm- manschette gemessenen diastolischen Blut- drucks um > 10 % gegenüber dem Aus- gangswert) im Vergleich zu 27 % der mit Placebo behandelten Patienten. Dieser Unterschied war statistisch signifikant.

Ciclosporin und Tacrolimus

Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Ciclosporin oder Tacrolimus kann die nephrotoxische Wirkung von Ciclosporin bzw. Tacrolimus verstärken. Die Nieren- funktion soll überwacht werden, wenn Ce- lecoxib mit einem dieser Arzneimittel kom- biniert wird.

Acetylsalicylsäure

Celecoxib kann zusammen mit niedrigdo- sierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsa- licylsäure zur kardiovaskulären (KV-)Pro- phylaxe. In den eingereichten Studien zeig- te sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrigdo- sierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib er- höhtes Risiko für gastrointestinale Ulzera- tionen und andere gastrointestinale Kom- plikationen (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Mai 2022 spcde-2v43cx-hk-0

Wirkungen von Celecoxib auf andere Arzneimittel

CYP-2D6-Hemmung

Celecoxib ist ein CYP-2D6-Inhibitor. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die Sub- strate dieses Enzyms sind, können bei gleichzeitiger Gabe von Celecoxib erhöht sein. Arzneimittel, die über CYP 2D6 meta- bolisiert werden, sind u. a. Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin-Wie- deraufnahme-Hemmer [SSRIs]), Neurolep- tika, Antiarrhythmika usw. Es ist möglich,

dass die Dosis von individuell eingestellten CYP-2D6-Substraten bei Beginn der Be- handlung mit Celecoxib reduziert bzw. nach Ende der Behandlung mit Celecoxib erhöht werden muss.

Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einem 2,6-fa- chen bzw. 1,5-fachen Anstieg der Plasma- konzentrationen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP-2D6-Substrate). Die- se Erhöhungen gehen auf die Hemmung der Metabolisierung von CYP-2D6-Sub- straten durch Celecoxib zurück.

CYP-2C19-Hemmung

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cele- coxib den über CYP 2C19 katalysierten Stoffwechsel geringfügig hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses In-vitro- Befunds ist nicht bekannt. Über CYP 2C19 werden u. a. Diazepam, Citalopram und Imipramin metabolisiert.

Methotrexat

Celecoxib zeigte bei Patienten mit rheuma- toider Arthritis keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik (Plasma- oder Nierenclearance) von Methotrexat (in bei rheumatischen Erkrankungen üblicher Dosis). Dennoch sollte bei gleichzeitiger Verabreichung dieser beiden Arzneimittel eine angemessene Überwachung hinsicht- lich der Toxizität von Methotrexat erwogen werden.

Lithium

Bei gesunden Freiwilligen führte die gleich- zeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib mit zweimal täglich 450 mg Lithium zu einem mittleren Anstieg der Cmax von Lithium um 16 % und der Flä- che unter der Plasmakonzentrations-Zeit- Kurve (AUC) um 18 %. Deshalb sollen Pa- tienten, die mit Lithium behandelt werden, engmaschig überwacht werden, wenn die Behandlung mit Celecoxib begonnen oder beendet wird.

Orale Kontrazeptiva

In einer Wechselwirkungsstudie hatte Cele- coxib keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (1 mg Norethisteron/ 35 μg Ethinylestradiol).

Glibenclamid/ Tolbutamid

Celecoxib zeigt keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Tolbutamid (CYP-2C9-Substrat) oder Gli- benclamid.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Celecoxib

Schlechte CYP-2C9-Metabolisierer

Bei Personen, die schlechte CYP-2C9-Me- tabolisierer sind und eine erhöhte systemi- sche Aufnahme von Celecoxib zeigen, kann die gleichzeitige Behandlung mit CYP-2C9- Inhibitoren wie beispielsweise Fluconazol zu einem weiteren Anstieg der Celecoxib- Aufnahme führen. Solche Kombinationen sollten bei Personen vermieden werden, die bekanntermaßen schlechte CYP-2C9- Metabolisierer sind (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

CYP-2C9-Inhibitoren und -Induktoren Da Celecoxib überwiegend über CYP 2C9 metabolisiert wird, soll bei Patienten, die Fluconazol erhalten, die Hälfte der emp-

fohlenen Celecoxib-Dosis angewendet wer- den. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Celecoxib und ein- mal täglich 200 mg Fluconazol, einem wirk- samen CYP-2C9-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der Cmax von Celecoxib um 60 % und der AUC um 130 %. Eine gleichzeitige Anwendung mit CYP-2C9-Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Carbamazepin und Barbituraten kann die Plasmaspiegel von Celecoxib reduzieren.

Ketoconazol und Antazida

Für Ketoconazol oder Antazida wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cele- coxib beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

In Studien an Tieren (Ratten und Kaninchen) wurde Reproduktionstoxizität – einschließ- lich Missbildungen – beobachtet (siehe Ab- schnitte 4.3 und 5.3). Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann sich nachteilig auf eine Schwangerschaft auswirken. Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko von Spontanaborten nach Anwendung von Prostaglandinsynthe- sehemmern in der Frühphase der Schwan- gerschaft hin. Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausge- schlossen werden. Celecoxib kann wie an- dere Prostaglandinsynthesehemmer eine Hemmung der Wehentätigkeit und einen vor- zeitigen Verschluss des Ductus arteriosus während des letzten Trimenons verursachen.

Im zweiten oder dritten Trimenon der Schwangerschaft können NSAR, ein- schließlich Celecoxib, eine Nierenfunktions- störung beim Fetus auslösen, die zu einer Verringerung des Fruchtwasservolumens oder in schweren Fällen zu einem Oligohy- dramnion führen kann. Solche Auswirkun- gen können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind in der Regel nach Ab- setzen der Behandlung reversibel.

Celecoxib ist bei Schwangeren und Frauen, die schwanger werden können, (siehe Ab- schnitte 4.3 und 4.4) kontraindiziert. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, sollte die Einnahme von Celecoxib unterbrochen werden.

Stillzeit

Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Celecoxib in Konzentrationen, die dem Plasmaspiegel entsprechen, in die Mutter- milch übergeht. Bei der Gabe von Celecoxib an eine begrenzte Anzahl stillender Frauen ging Celecoxib in sehr geringer Menge in die Muttermilch über. Frauen, die Celebrex einnehmen, dürfen nicht stillen.

Fertilität

Aufgrund des Wirkmechanismus kann die Anwendung von NSAR, einschließlich Ce- lecoxib, zur Verzögerung oder zum Aus- bleiben des Eisprungs führen, was bei manchen Frauen mit reversibler Infertilität verbunden war.

Celebrex kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Pa- tienten, die sich unter Behandlung mit Ce- lebrex benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, sollen weder aktiv am Straßenver- kehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Organklassen aufgeführt und nach Häufig- keit geordnet, wobei sie Daten aus den fol- genden Quellen reflektieren:

• Nebenwirkungen, die in 12 placebo- und/ oder aktiv kontrollierten klinischen Stu- dien mit bis zu 12 Wochen Behand- lungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheuma- toider Arthritis mit einer Häufigkeit von mehr als 0,01 % und häufiger als unter Placebo berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nichtselektiven NSAR-Vergleichspräpara- ten wurden ungefähr 7.400 Rheumapa- tienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu

800 mg täglich behandelt. Ungefähr

2.300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen wei- teren Studien bei Celecoxib beobachte- ten Nebenwirkungen stimmten überein mit den in Tabelle 1 aufgeführten bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis.

• Nebenwirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Be- handlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Cele- coxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC-Studie [Adenoma Preven- tion with Celecoxib] und PreSAP-Studie [Prevention of Colorectal Sporadic Ade- nomatous Polyps], siehe Abschnitt 5.1,

  „Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeit- studien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen“).

• Nebenwirkungen aus der Beobachtung nach Markteinführung, also aus Spontan- berichten während eines Zeitraums, in dem schätzungsweise mehr als 70 Mil- lionen Patienten mit Celecoxib behandelt wurden (mit verschiedenen Dosen, un- terschiedlicher Behandlungsdauer und verschiedenen Indikationen). Obwohl die- se aus Berichten nach Markteinführung stammen, wurden Studiendaten zur Ab-

schätzung der Häufigkeit herangezogen. Die Häufigkeiten basieren auf einer kumu- lativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38.102 Patienten repräsentieren.

Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Stu- die an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wur- den (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe Abschnitt 5.1 zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1.000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Me- dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Celecoxib und der Beobachtung nach Markteinführung (MedDRA-Terminologie)1,2

Fortsetzung auf Seite 5

Fortsetzung Tabelle 1

Nebenwirkungshäufigkeit

Systemorganklassen Sehr häufig

(≥ 1/10)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

(≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000,

< 1/100)

Tinnitus, verminderte Hörleistung1

Selten

(≥ 1/10.000,

< 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Herzerkrankungen Herzinfarkt1 Herzinsuffizienz, Palpitationen, Tachykardie

Gefäßerkrankungen Hypertonie1

(einschließlich Verschlechte- rung einer Hypertonie)

Arrhythmie4

Lungenembolie4, Hitzegefühl (Flush)4

Vaskulitis4

Erkrankungen der Atem- wege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Rhinitis, Husten, Dyspnoe1

Übelkeit4, Bauchschmer- zen, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenz,

Broncho- spasmus4

Obstipation, Gastritis, Stoma- titis, gastrointes- tinale Entzündung (einschließlich

Pneumonitis4

gastrointestinale Blutungen4, Ulcus duodeni, Magenge- schwür, Ösopha- gusulcus, Darmulcus,

Erbrechen1, Dysphagie1

Verschlechterung Dickdarmulcus, einer gastrointes- Darmperforation,

Leber- und Gallen- erkrankungen

tinalen Entzün- dung), Aufstoßen

Leberfunktions- störung, Leber- enzym erhöht (einschließlich Erhöhung von SGOT und SGPT)

Ösophagitis, Meläna, Pankreatitis, Kolitis4

Hepatitis4 Leberversagen4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Le- bertransplantation als Folge), Hepatitis fulminant verlau- fend4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Leberne- krose4, Cholestase4, cholestatische He- patitis4, Gelbsucht4

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes

Ausschlag, Pruritus (ein- schließlich generalisiertem Pruritus)

Urtikaria, Ekchymosen4

Angioödem4, Alopezie, Lichtemp- findlichkeit

exfoliative Dermati- tis4, Erythema multi- forme4, Stevens- Johnson-Syndrom4, toxisch-epidermale Nekrolyse4, Arznei- mittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)4, akute ge- neralisierte exanthe- matöse Pustulosis (AGEP)4, bullöse Dermatitis4

Mai 2022 spcde-2v43cx-hk-0

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Arthralgie4 Muskelspasmen (Beinkrämpfe)

Kreatinin im Blut erhöht, Blutharn- stoff erhöht

akutes Nieren- versagen4, Hyponatriämie4

Myositis4

tubulo-interstitielle Nephritis4, nephroti- sches Syndrom4, Glomerulonephritis minimal proliferie- rend4

Fortsetzung auf Seite 6

Fortsetzung Tabelle 1

SGOT – Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase SGPT – Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase

1) Nebenwirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In 2 klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind in dieser Tabelle nur diejeni- gen Nebenwirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auf- traten als in den Arthritis-Studien.

2) Die folgenden zuvor unbekannten Nebenwirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhielten die Teilnehmer in 2 klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP-Studie): Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Gewichtszunahme. Gelegentlich: Heli- cobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfektion, Lipom, Mouches volantes, Bindehautblu- tung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremität, Natrium im Blut erhöht.

3) Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmäßig, die Häufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren.

4) Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38.102 Patienten repräsentieren.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung vor. Gesunden Freiwilligen wurden Einzeldosen bis zu 1.200 mg Cele- coxib und Mehrfachdosen von bis zu zwei- mal täglich 1.200 mg Celecoxib über 9 Ta- ge verabreicht. Dabei wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Im Falle einer möglichen Überdosierung sollen geeignete unterstützende Therapie- maßnahmen eingeleitet werden, z. B. Ent- fernen des Mageninhalts, ärztliche Über- wachung in einem Krankenhaus und, falls erforderlich, Durchführung einer sympto- matischen Behandlung. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Celecoxib ist die Dialyse vermutlich keine geeignete Methode zur Entfernung des Arzneimittels.