Präparate

Lynparza® 150 mg Filmtabletten

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Lynparza® 150 mg Filmtabletten
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Filmtbl.
AstraZeneca GmbH GB Spezialvertrieb
SmPC
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Anwendungsgebiete

Ovarialkarzinom

Lynparza wird angewendet als Monothera- pie für die:

  • Erhaltungstherapie von erwachsenen Pa- tientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) BRCA1/2-mu- tierten (in der Keimbahn und/oder soma- tisch), high-grade epithelialen Ovarial- karzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer abge- schlossenen Platin-basierten Erstlinien- Chemotherapie ein Ansprechen (vollstän- dig oder partiell) haben.

  • Erhaltungstherapie von erwachsenen Pa- tientinnen mit einem Platin-sensitiven Re- zidiv eines high-grade epithelialen Ovarial- karzinoms, Eileiterkarzinoms oder primä- ren Peritonealkarzinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie anspre- chen (vollständig oder partiell).

    Lynparza in Kombination mit Bevacizumab wird angewendet für die:

  • Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) high-grade epi- thelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzi- nom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer abgeschlossenen Platin- basierten Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab ein An- sprechen (vollständig oder partiell) ha- ben und deren Tumor mit einem positi- ven Status der homologen Rekombinati- ons-Defizienz (HRD) assoziiert ist. Der Status HRD-positiv ist definiert entweder durch eine BRCA1/2-Mutation und/oder

    genomische Instabilität (siehe Ab- schnitt 5.1).

    Mammakarzinom

    Lynparza wird angewendet als:

    • Monotherapie oder in Kombination mit einer endokrinen Therapie für die adju- vante Behandlung von erwachsenen Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mu- tationen, die ein HER2-negatives Mam- makarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko haben und zuvor mit neo- adjuvanter oder adjuvanter Chemothera- pie behandelt wurden (siehe Abschnit- te 4.2 und 5.1).

    • Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRCA1/2- Mutationen in der Keimbahn, die ein HER2-negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom haben. Die Patienten sollten zuvor mit einem Anthrazyklin und einem Taxan im (neo)adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt worden sein, es sei denn, die Patienten waren für diese Be- handlungen nicht geeignet (siehe Ab- schnitt 5.1). Patienten mit Hormonrezep- tor (HR)-positivem Mammakarzinom sollten außerdem eine Krankheitspro- gression während oder nach einer vor- herigen endokrinen Therapie aufweisen oder für eine endokrine Therapie nicht geeignet sein.

      Adenokarzinom des Pankreas

      Lynparza wird angewendet als Monothera- pie für die Erhaltungstherapie von erwach- senen Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2- Mutationen, die ein metastasiertes Adeno- karzinom des Pankreas haben und deren Erkrankung nach einer mindestens 16-wö- chigen Platin-haltigen Behandlung im Rah- men einer Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient war.

      Prostatakarzinom Lynparza wird angewendet:

    • als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasier- tem kastrationsresistentem Prostatakarzi- nom (mCRPC) und BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn und/oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Be- handlung, die eine neue hormonelle Substanz (new hormonal agent) umfass- te, progredient ist.

    • in Kombination mit Abirateron und Pred- nison oder Prednisolon für die Behand- lung von erwachsenen Patienten mit mCRPC, bei denen eine Chemotherapie nicht klinisch indiziert ist (siehe Ab- schnitt 5.1).

Dosierung

Die Behandlung mit Lynparza sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht wer- den, der mit der Anwendung von onkologi- schen Arzneimitteln vertraut ist.

Auswahl der Patienten

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei BRCA- mutiertem fortgeschrittenem Ovarialkar- zinom:

Bevor eine Behandlung mit Lynparza zur Erstlinien-Erhaltungstherapie des high-grade epithelialen Ovarialkarzinoms (epithelial ovarian cancer, EOC), Eileiterkarzinoms (fallopian tube cancer, FTC) oder primären

Peritonealkarzinoms (primary peritoneal cancer, PPC) begonnen wird, müssen für die Patientinnen pathogene oder vermutlich pathogene Mutationen der Brustkrebs-Sus- zeptibilitäts-Gene (BRCA) 1 oder 2 in Keim- bahn und/oder Tumor mittels einer validier- ten Testmethode bestätigt worden sein.

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom:

Es besteht keine Notwendigkeit für eine BRCA1/2-Testung vor der Anwendung von Lynparza als Monotherapie zur Erhaltungs- therapie von Patientinnen mit Rezidiven eines EOC, FTC oder PPC, die vollständig oder partiell auf eine Platin-basierte Che- motherapie ansprechen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD- positivem fortgeschrittenem Ovarial- karzinom in Kombination mit Bevacizu- mab:

Bevor eine Behandlung mit Lynparza und Bevacizumab zur Erstlinien-Erhaltungsthe- rapie des EOC, FTC oder PPC begonnen wird, muss eine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA1/2-Mutation und/oder genomische Instabilität bei den Patientin- nen bestätigt sein, bestimmt mittels einer validierten Testmethode (siehe Ab- schnitt 5.1).

Adjuvante Behandlung von Keimbahn- BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko: Bevor eine Therapie mit Lynparza zur adju- vanten Behandlung von HER2-negativem Mammakarzinom im Frühstadium mit ho- hem Rezidivrisiko begonnen wird, muss bei den Patienten eine pathogene oder ver- mutlich pathogene gBRCA1/2-Mutation bestätigt sein, bestimmt mittels einer vali- dierten Testmethode (siehe Abschnitt 5.1).

Monotherapie bei gBRCA1/2-mutiertem HER2-negativem metastasiertem Mam- makarzinom:

Vor Einleitung der Lynparza-Therapie bei Pa- tienten mit Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen (gBRCA1/2)-mutiertem, humanem-epider- malem-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)- negativem, lokal fortgeschrittenem oder me- tastasiertem Mammakarzinom muss eine pathogene oder vermutlich pathogene gBRCA1/2-Mutation in der Keimbahn be- stätigt werden. Der gBRCA1/2-Mutations- status sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nach- gewiesen werden. Daten zur klinischen Va- lidierung eines BRCA1/2-Tests im Tumor- gewebe sind für Brustkrebs derzeit nicht verfügbar.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei gBRCA- mutiertem metastasiertem Adenokarzi- nom des Pankreas:

Vor Einleitung der Erstlinien-Erhaltungsthera- pie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2- mutiertem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas muss eine pathogene oder vermutlich pathogene gBRCA1/2-Mutation bestätigt werden. Der gBRCA1/2-Mutati- onsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nach- gewiesen werden. Daten, die eine klinische Validierung für Tumor-BRCA1/2-Testungen bei Adenokarzinomen des Pankreas zeigen, sind derzeit nicht verfügbar.

Monotherapie bei BRCA1/2-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom:

Vor Einleitung der Therapie mit Lynparza muss bei Patienten mit BRCA1/2-mutier- tem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (metastatic castration- resistant prostate cancer, mCRPC) eine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA1/2-Mutation nachgewiesen werden (entweder aus einer Tumor- oder aus einer Blutprobe, siehe Abschnitt 5.1). Der BRCA1/2-Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden.

Therapie bei mCRPC in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon:

Vor der Anwendung von Lynparza in Kombi- nation mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit mCRPC ist keine genomische Testung erforderlich.

Patienten, die positiv auf Mutationen der BRCA1/2-Gene getestet werden, sollte eine genetische Beratung gemäß den na- tionalen Vorschriften angeboten werden.

Dosierung

Lynparza ist als 100-mg- und 150-mg-Ta- blette erhältlich.

Die empfohlene Lynparza-Dosis für die Monotherapie oder für die Kombination mit Bevacizumab beim Ovarialkarzinom oder für die Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon beim Prosta- takarzinom oder endokriner Therapie be- trägt 300 mg (zwei 150-mg-Tabletten) zweimal täglich, entsprechend einer Tages- gesamtdosis von 600 mg. Die 100-mg-Ta- blette steht für Dosisreduktionen zur Verfü- gung.

Lynparza-Monotherapie

Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv (PSR) eines high-grade epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständig oder partiell), sollten die Be- handlung mit Lynparza spätestens 8 Wo- chen nach Abschluss ihrer letzten Platin- basierten Therapie beginnen.

Lynparza in Kombination mit Bevacizu- mab

Wenn Lynparza in Kombination mit Bevaci- zumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei high-grade epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritoneal- karzinom nach einer abgeschlossenen Pla- tin-basierten Erstlinien-Chemotherapie mit Bevacizumab angewendet wird, beträgt die Dosis von Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen. Es wird auf die vollständige Fachinformation für Bevacizumab verwie- sen (siehe Abschnitt 5.1).

Lynparza in Kombination mit endokri- ner Therapie

Für die empfohlene Dosierung des/der en- dokrinen Kombinationspartner/s (Aromata- se-Inhibitor/Antiöstrogen und/oder LHRH) wird auf die vollständige Fachinformation des/der endokrinen Kombinationspartner/s verwiesen.

Lynparza in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon

Wenn Lynparza in Kombination mit Abirate- ron zur Behandlung von Patienten mit mCRPC angewendet wird, beträgt die Do- sis von Abirateron 1000 mg oral einmal täglich (siehe Abschnitt 5.1). Abirateron sollte zusammen mit zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral gegeben werden. Es wird auf die vollständige Fach- information für Abirateron verwiesen.

Dauer der Behandlung

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei BRCA- mutiertem fortgeschrittenem Ovarial- karzinom:

Patientinnen können die Behandlung fort- führen bis zur radiologischen Krankheits- progression, bis zum Auftreten einer inak- zeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre, wenn nach 2-jähriger Behandlung die Er- krankung radiologisch nicht nachweisbar ist. Patientinnen mit Erkrankungsanzeichen nach 2 Jahren, die nach Ansicht des Arztes weiterhin von einer fortdauernden Behand- lung profitieren können, können länger als 2 Jahre behandelt werden.

Erhaltungstherapie bei Platin-sensiti- vem rezidiviertem Ovarialkarzinom: Patientinnen mit einem Platin-sensitiven rezidivierten high-grade epithelialen Ovarial- karzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom wird empfohlen, die Be- handlung bis zur Progression der Grund- erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD- positivem fortgeschrittenem Ovarial- karzinom in Kombination mit Bevacizu- mab:

Patientinnen können die Behandlung mit Lynparza fortführen bis zur radiologischen Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre, wenn nach 2-jähriger Behandlung die Erkrankung radiologisch nicht nach- weisbar ist. Patientinnen mit Erkrankungs- anzeichen nach 2 Jahren, die nach Ansicht des Arztes weiterhin von einer fortdauern- den Behandlung mit Lynparza profitieren können, können länger als 2 Jahre behan- delt werden. Für die empfohlene Gesamt- dauer der Behandlung mit Bevacizumab wird auf die Fachinformation für Bevacizu- mab verwiesen. Die Gesamtdauer der Be- handlung mit Bevacizumab, die sowohl den Zeitraum in Kombination mit Chemo- therapie als auch den Zeitraum der Erhal- tungstherapie umfasst, beträgt maximal 15 Monate (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Behandlung von Keimbahn- BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko: Es wird empfohlen, dass die Patienten bis zu einem Jahr lang behandelt werden oder bis zum Nachweis eines Rezidivs oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt.

Monotherapie bei gBRCA1/2-mutiertem, HER2-negativem, metastasiertem Mam- makarzinom:

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Es liegen keine Wirksamkeits- oder Sicher- heitsdaten für eine erneute Erhaltungsthe- rapie mit Lynparza nach dem ersten oder einem später aufgetretenen Rezidiv bei Ovarialkarzinom-Patientinnen oder für eine erneute Behandlung von Mammakarzinom- Patienten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei gBRCA- mutiertem metastasiertem Adenokarzi- nom des Pankreas:

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Monotherapie bei BRCA1/2-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom:

Es wird empfohlen, die Therapie bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen. Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon-Relea- sing-Hormon(LHRH)-Analogon sollte wäh- rend der Behandlung von nicht chirurgisch kastrierten Patienten fortgeführt werden.

Therapie bei mCRPC in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon:

Es wird empfohlen, die Therapie bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen, wenn Lynparza in Kombina- tion mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon angewendet wird. Eine Thera- pie mit einem Gonadotropin-Releasing- Hormon(GnRH)-Analogon sollte während der Behandlung bei allen Patienten fortge- führt werden, oder die Patienten sollten sich vorher einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.

Es wird auf die Fachinformation für Abirate- ron verwiesen.

Es liegen keine Wirksamkeits- oder Sicher- heitsdaten für eine erneute Behandlung mit Lynparza bei Prostatakarzinom-Patienten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Vergessene Dosis

Wenn ein Patient die Einnahme einer Lyn- parza-Dosis vergessen hat, sollte die nächste normale Dosis zur geplanten Zeit eingenommen werden.

Dosisanpassungen aufgrund von Neben- wirkungen

Die Therapie kann unterbrochen werden, um Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Anämie zu behandeln, und es kann eine Dosisreduktion in Betracht gezo- gen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Dosis auf 250 mg (eine 150-mg-Tablette und eine 100-mg- Tablette) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 500 mg) zu reduzieren.

Wenn eine weitere Dosisreduktion erforder- lich ist, wird eine Reduktion auf 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 400 mg) empfohlen.

Dosisanpassungen bei Anwendung zusam- men mit CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren wird

nicht empfohlen. Alternative Substanzen sollten in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor gleichzeitig an- gewendet werden muss, beträgt die emp- fohlene reduzierte Lynparza-Dosis 100 mg (eine 100-mg-Tablette) zweimal täglich ein- genommen (entsprechend einer Tagesge- samtdosis von 200 mg). Wenn ein modera- ter CYP3A-Inhibitor gleichzeitig angewen- det werden muss, beträgt die empfohlene reduzierte Lynparza-Dosis 150 mg (eine 150-mg-Tablette) zweimal täglich eingenom- men (entsprechend einer Tagesgesamtdo- sis von 300 mg) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min) beträgt die empfohlene Lynparza- Dosis 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Tages- gesamtdosis von 400 mg) (siehe Ab- schnitt 5.2).

Lynparza kann Patienten mit leicht einge- schränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clear- ance 51 bis 80 ml/min) ohne Anpassung der Dosierung gegeben werden.

Lynparza wird für die Anwendung bei Pa- tienten mit stark eingeschränkter Nieren- funktion oder terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) nicht empfohlen, da die Sicherheit und Pharma- kokinetik bei diesen Patienten nicht unter- sucht wurden. Lynparza darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Der Patient sollte hinsichtlich Nierenfunktion und Neben- wirkungen sorgfältig überwacht werden.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Ein- schränkung der Leberfunktion (Child-Pugh- Klassifikation A oder B) kann Lynparza ohne Dosisanpassung angewendet werden (sie- he Abschnitt 5.2). Für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation C) wird Lynparza nicht empfohlen, da Sicher- heit und Pharmakokinetik bei diesen Patien- ten nicht untersucht wurden.

Patienten nicht kaukasischer Abstam- mung

Für Patienten nicht kaukasischer Abstam- mung liegen begrenzte klinische Daten vor. Allerdings ist keine Dosisanpassung auf- grund von ethnischer Zugehörigkeit erfor- derlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lyn- parza bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Lynparza ist zum Einnehmen.

Lynparza-Tabletten sollten im Ganzen ge- schluckt und somit weder gekaut, zerbro- chen, aufgelöst oder zerteilt werden. Lyn- parza-Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillen während der Behandlung und 1 Mo- nat nach Einnahme der letzten Dosis (siehe Abschnitt 4.6).

Warnhinweise

Hämatologische Toxizität

Bei Patienten, die mit Lynparza behandelt wurden, wurde über hämatologische Toxizi- tät berichtet, darunter klinische Diagnosen und/oder Laborbefunde von im Allgemei- nen leichter oder mäßiger Anämie (CTCAE- Grad 1 oder 2), Neutropenie, Thrombozyto- penie und Lymphopenie. Patienten sollten die Behandlung mit Lynparza erst begin- nen, wenn sie sich von der hämatologi- schen Toxizität aufgrund einer vorangegan- genen Krebstherapie erholt haben (die Spiegel von Hämoglobin, Thrombozyten und der Neutrophilen sollten ≤ CTCAE- Grad 1 sein). Eine Untersuchung des gro- ßen Blutbilds bei Behandlungsbeginn und nachfolgende monatliche Kontrollen wer- den für die ersten 12 Behandlungsmonate sowie danach in periodischen Abständen empfohlen, um klinisch signifikante Verän- derungen dieser Parameter während der Behandlung beobachten zu können (siehe Abschnitt 4.8).

Sollte ein Patient eine schwerwiegende hämatologische Toxizität entwickeln oder eine Bluttransfusion benötigen, sollte die Behandlung mit Lynparza unterbrochen und eine entsprechende hämatologische Untersuchung veranlasst werden. Wenn die Blutparameter auch nach einer 4-wö- chigen Unterbrechung der Behandlung mit Lynparza klinisch abnormal bleiben, wer- den eine Analyse des Knochenmarks und/ oder eine zytogenetische Blutanalyse emp- fohlen.

Myelodysplastisches Syndrom/Akute mye- loische Leukämie

Die Gesamtinzidenz des myelodysplasti- schen Syndroms/der akuten myeloischen Leukämie (MDS/AML) bei Patienten, die in klinischen Studien Lynparza als Monothe- rapie (einschließlich Langzeitüberlebens- Follow-up) erhielten, betrug < 1,5 %, mit einer höheren Inzidenz bei Patientinnen mit BRCAm Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom. Diese Patientinnen hatten mindestens zwei vorangegangene Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie erhal- ten und wurden über 5 Jahre nachbeob- achtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit der Ereignisse verlief tödlich. Bei den Pa- tienten, die MDS/AML entwickelten, betrug die Therapiedauer mit Olaparib zwischen

< 6 Monaten und > 4 Jahren.

Bei Verdacht auf MDS/AML, sollte der Pa- tient zu weiteren Untersuchungen, ein- schließlich Knochenmarksanalyse und Blutentnahme für die Zytogenetik, an einen Hämatologen überwiesen werden. Wenn nach den Untersuchungen aufgrund der länger anhaltenden hämatologischen Toxi- zität MDS/AML bestätigt wird, sollte Lyn- parza abgesetzt und der Patient entspre- chend behandelt werden.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Bei mit Lynparza behandelten Patienten sind venöse thromboembolische Ereignis- se, vorwiegend Fälle von Lungenembolie, ohne konsistentes klinisches Muster auf- getreten. Bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die ebenfalls eine Androgenentzugsthera- pie erhielten, wurde eine höhere Inzidenz im Vergleich zu den anderen zugelassenen Indikationen beobachtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Patienten müssen auf klinische Anzeichen und Symptome einer Venen- thrombose und einer Lungenembolie über- wacht und entsprechend medizinisch be- handelt werden. Patienten mit einem venö- sen thromboembolischen Ereignis (VTE) in der Vorgeschichte können ein höheres Risi- ko für ein erneutes Auftreten haben und sollten entsprechend überwacht werden.

Pneumonitis

Pneumonitis, darunter Ereignisse mit tödli- chem Ausgang, wurde bei < 1,0 % der Pa- tienten berichtet, die Lynparza in klinischen Studien erhielten. Die Berichte über Pneu- monitis hatten kein konsistentes klinisches Muster und wurden von einer Reihe ande- rer prädisponierender Faktoren überlagert (Krebs und/oder Metastasen in der Lunge, zugrunde liegende Lungenerkrankung, Rauchen in der Vorgeschichte, und/oder vorherige Chemotherapie und Strahlenthe- rapie). Wenn Patienten neue oder sich ver- schlechternde Atemwegssymptome wie Dyspnoe, Husten und Fieber entwickeln oder wenn ein abnormer Befund beim Tho- rax-Röntgen festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Lynparza unterbrochen und eine unverzügliche Untersuchung eingelei- tet werden. Bei einer bestätigten Pneumo- nitis sollte Lynparza abgesetzt und der Pa- tient entsprechend behandelt werden.

Embryo-fetale Toxizität

Aufgrund seines Wirkmechanismus (PARP- Inhibition) kann Lynparza den Fetus schädi- gen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Präklinische Studien an Ratten haben gezeigt, dass Olaparib bei Expositionen, die unterhalb derer lagen, die beim Menschen nach der empfohlenen Dosierung von zweimal täglich 300 mg er- wartet werden, negative Auswirkungen auf das embryo-fetale Überleben hat und schwe- re Missbildungen beim Fetus verursacht.

Schwangerschaft/Empfängnisverhütung Lynparza sollte während der Schwanger- schaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie mit Lynparza, während der Therapie und noch 6 Monate nach Einnah- me der letzten Dosis von Lynparza zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwen- den. Es werden zwei hocheffektive und einander ergänzende Verhütungsmethoden empfohlen. Männliche Patienten und ihre weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie und noch 3 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis von Lynparza ein zuverlässi- ges Verhütungsmittel anwenden (siehe Ab- schnitt 4.6).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und starken oder moderaten CYP3A-Inhi-

bitoren wird nicht empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.5). Wenn ein starker oder mode- rater CYP3A-Inhibitor gleichzeitig ange- wendet werden muss, sollte die Dosis von Lynparza reduziert werden (siehe Abschnit- te 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und starken oder moderaten CYP3A-Induk- toren wird nicht empfohlen. Falls ein Pa- tient, der bereits Lynparza erhält, eine Be- handlung mit einem starken oder modera- ten CYP3A-Induktor benötigt, sollte sich der verschreibende Arzt darüber bewusst sein, dass die Wirksamkeit von Lynparza erheblich reduziert sein kann (siehe Ab- schnitt 4.5).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 100-mg- bzw. 150-mg-Tablette, d. h. es ist nahezu „na- triumfrei“.

Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen Klinische Studien von Olaparib in Kombina- tion mit anderen onkologischen Arzneimit- teln, einschließlich DNA-schädigender Wirk- stoffe, zeigen eine Potenzierung und Ver- längerung der myelosuppressiven Toxizität. Die als Monotherapie empfohlene Lynparza- Dosis ist nicht für eine Kombinationsthera- pie mit myelosuppressiven onkologischen Arzneimitteln geeignet.

Die Kombination von Olaparib mit Impf- stoffen oder Immunsuppressiva wurde nicht untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Lynparza angewendet werden, und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Olaparib

CYP3A4/5 sind die Isoenzyme, die haupt- sächlich für die metabolische Clearance von Olaparib verantwortlich sind.

Eine klinische Studie zur Evaluation der Aus- wirkung von Itraconazol, einem bekannten CYP3A-Inhibitor, hat gezeigt, dass die An- wendung zusammen mit Olaparib die durch- schnittliche Cmax von Olaparib um 42 % (90 %-KI: 33 – 52 %) und die durchschnitt-

liche AUC um 170 % (90 %-KI: 144 – 197 %)

erhöhte. Daher wird die Anwendung be- kannter starker Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Proteaseinhi- bitoren verstärkt mit Ritonavir oder Cobicis- tat, Boceprevir, Telaprevir) oder moderater Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) dieses Isoenzyms zusammen mit Lynparza nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Dosis von Lynparza reduziert werden. Die empfohlene reduzierte Lynparza-Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor beträgt 100 mg zweimal täglich eingenommen (ent- sprechend einer Tagesgesamtdosis von 200 mg) oder bei einem moderaten CYP3A- Inhibitor 150 mg zweimal täglich eingenom- men (entsprechend einer Tagesgesamtdosis

von 300 mg) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es wird ebenfalls nicht empfohlen, während der Lynparza-Therapie Grapefruitsaft zu konsumieren, weil es sich dabei um einen CYP3A-Inhibitor handelt.

Eine klinische Studie zur Evaluation der Auswirkung von Rifampicin, einem bekann- ten CYP3A-Induktor, hat gezeigt, dass die Anwendung zusammen mit Olaparib die durchschnittliche Cmax von Olaparib um 71 % (90 %-KI: 76 – 67 %) und die durchschnitt-

liche AUC um 87 % (90 %-KI: 89 – 84 %)

reduzierte. Daher wird die Anwendung be- kannter starker Induktoren dieses Isoen- zyms (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Rifapen- tin, Carbamazepin, Nevirapin, Phenobarbi- tal und Johanniskraut) zusammen mit Lyn- parza nicht empfohlen, da die Wirksamkeit von Lynparza erheblich reduziert sein kann. Das Ausmaß der Wirkung von moderaten bis starken Induktoren (z. B. Efavirenz, Rifa- butin) auf die Olaparib-Exposition ist nicht nachgewiesen, daher wird die Anwendung von Lynparza zusammen mit diesen Arznei- mitteln ebenfalls nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkung von Olaparib auf andere Arzneimittel

Olaparib inhibiert CYP3A4 in vitro und es wird angenommen, dass Olaparib in vivo ein schwacher CYP3A-Inhibitor ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn sensitive CYP3A-Substrate oder Substrate mit ge- ringer therapeutischer Breite (z. B. Simva- statin, Cisaprid, Ciclosporin, Mutterkornal- kaloide, Fentanyl, Pimozid, Sirolimus, Tacro- limus und Quetiapin) mit Olaparib kombi- niert werden. Bei Patienten, die CYP3A- Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite zusammen mit Olaparib erhalten, wird eine entsprechende klinische Über- wachung empfohlen.

In vitro ist eine Induktion von CYP1A2, 2B6 und 3A4 gezeigt worden, wobei die Induk- tion von CYP2B6 höchstwahrscheinlich von klinisch relevantem Ausmaß ist. Das Po- tenzial von Olaparib zur Induktion von CYP2C9, CYP2C19 und P-gp kann eben- falls nicht ausgeschlossen werden. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Ola- parib die Exposition von Substraten dieser Stoffwechselenzyme und Transportprotei- ne reduzieren. Die Wirksamkeit einiger hormoneller Kontrazeptiva kann bei gleich- zeitiger Anwendung mit Olaparib verringert sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

In vitro inhibiert Olaparib den Efflux-Trans- porter P-gp (IC50 = 76 μM). Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olapa- rib klinisch relevante Wechselwirkungen mit P-gp-Substraten (z. B. Simvastatin, Prava- statin, Dabigatran, Digoxin und Colchicin) hervorrufen kann. Bei Patienten, die diese Arzneimittel zusammen mit Olaparib erhal- ten, wird eine entsprechende klinische Überwachung empfohlen.

In vitro wurde gezeigt, dass Olaparib ein Inhibitor von BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K ist. Es

kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib die Exposition von Substraten des BCRP (z. B. Methotrexat, Rosuvastatin), der OATP1B1 (z. B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statine und Valsartan), OCT1

(z. B. Metformin), OCT2 (z. B. Serumkreati- nin), OAT3 (z. B. Furosemid und Methotre- xat), MATE1 (z. B. Metformin) und MATE2K (z. B. Metformin) erhöhen kann. Olaparib sollte insbesondere in Kombination mit Statinen mit Vorsicht angewendet werden.

Kombination mit Anastrozol, Letrozol und Tamoxifen

Zur Bewertung der Kombination von Ola- parib mit Anastrozol, Letrozol oder Tam- oxifen wurde eine klinische Studie durch- geführt. Es wurden keine klinisch relevan- ten Wechselwirkungen beobachtet.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis- verhütung bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten wäh- rend der Behandlung mit Lynparza nicht schwanger werden und bei Behandlungs- beginn nicht schwanger sein. Ein Schwan- gerschaftstest sollte bei allen Patientinnen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbe- ginn durchgeführt werden und regelmäßig während der Behandlung in Betracht gezo- gen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie mit Lynparza, während der Therapie und noch 6 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza zwei zuver- lässige Verhütungsmethoden anwenden, es sei denn, Enthaltsamkeit ist die gewählte Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 4.4). Es werden zwei hocheffektive und einander ergänzende Verhütungsmethoden empfoh- len.

Da es nicht ausgeschlossen werden kann, dass Olaparib durch eine Enzym-Induktion die Exposition von CYP2C9-Substraten ver- ringern könnte, kann die Wirksamkeit eini- ger hormoneller Kontrazeptiva bei gleich- zeitiger Gabe von Olaparib reduziert sein. Daher sollte eine zusätzliche nicht hormo- nelle Kontrazeptionsmethode während der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Für Frauen mit hor- monabhängigem Krebs sollten zwei nicht hormonelle Verhütungsmethoden in Be- tracht gezogen werden.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Olaparib oder seine Metaboliten in die Samenflüssigkeit über- gehen. Männliche Patienten müssen wäh- rend und noch 3 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza beim Geschlechts- verkehr mit schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Partnerinnen männlicher Pa- tienten müssen außerdem eine hocheffek- tive Verhütungsmethode anwenden, wenn sie im gebärfähigen Alter sind (siehe Ab- schnitt 4.4). Während und noch 3 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza sollten männliche Patienten kein Sperma spenden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Re- produktionstoxizität gezeigt, einschließlich schwerwiegender teratogener Effekte und Auswirkungen auf das embryo-fetale Über- leben bei der Ratte bei systemischen Ex- positionen des Muttertiers, die unterhalb der

humantherapeutischen Dosis lagen (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Olaparib bei Schwangeren vor. Aufgrund des Wirkmechanismus von Olaparib sollte Lynparza jedoch während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Thera- pie und noch 6 Monate nach der letzten Ein- nahme von Lynparza kein zuverlässiges Ver- hütungsmittel verwenden, nicht angewen- det werden. (Siehe vorherigen Abschnitt

„Frauen im gebärfähigen Alter/Empfäng- nisverhütung“ für weitere Informationen über Empfängnisverhütung und Schwan- gerschaftstests.)

Stillzeit

Tierstudien zur Exkretion von Olaparib in die Muttermilch liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Olaparib oder seine Metaboli- ten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. In Anbetracht der pharmakolo- gischen Eigenschaften des Produktes darf während der Lynparza-Therapie und noch 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertili- tät vor. In Tierstudien wurde kein Effekt auf die Empfängnis beobachtet, aber es zeigten sich negative Auswirkungen auf das em- bryo-fetale Überleben (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit

(0,9 %), Fatigue/Asthenie (0,8 %), Throm-

bozytopenie (0,7 %), Neutropenie (0,6 %) und Erbrechen (0,5 %).

Wenn Lynparza in Kombination mit Bevaci- zumab beim Ovarialkarzinom oder in Kombi- nation mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon beim Prostatakarzinom ange- wendet wird, entspricht das Sicherheitsprofil im Allgemeinen dem der Einzelsubstanzen.

Unerwünschte Ereignisse führten bei An- wendung in Kombination mit Bevacizumab zur Dosisunterbrechung und/oder -reduk- tion von Olaparib bei 57 % der Patientinnen und führten zu einem dauerhaften Abset- zen der Therapie von Olaparib/Bevacizu- mab bzw. Placebo/Bevacizumab bei 20 % bzw. 6 % der Patientinnen. Die Nebenwir- kungen, die am häufigsten zur Dosisunter- brechung und/oder -reduktion führten, wa- ren Anämie (22 %), Übelkeit (10 %) und Fa- tigue/Asthenie (5 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie führten, waren An- ämie (3,6 %), Übelkeit (3,4 %) und Fatigue/ Asthenie (1,5 %).

Unerwünschte Ereignisse führten bei An- wendung in Kombination mit Abirateron bei 46,9 % der Patienten zur Dosisunterbre- chung und/oder -reduktion von Olaparib. Bei 16,2 % bzw. 8,1 % der Patienten führ- ten sie zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie von Olaparib/Abirateron bzw. Pla- cebo/Abirateron. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung

und/oder -reduktion führten, waren Anämie (15,6 %), Übelkeit (3 %), Fatigue/Asthenie (2,6 %) und Neutropenie (2,1 %). Die Ne- benwirkung, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie führte, war Anämie (4,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 4098 Patienten mit soliden Tumo- ren, die Lynparza als Monotherapie im Rah- men klinischer Studien in der empfohlenen Dosierung erhielten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien bei Patien- ten ermittelt, die eine Lynparza-Monothe- rapie mit bekannter Patientenexposition erhielten. Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklasse (System Or- gan Class, SOC) und den MedDRA-bevor- zugten Begriffen in Tabelle 1 aufgelistet. Innerhalb jeder SOC werden die bevorzug- ten Begriffe in der Reihenfolge abnehmen- der Häufigkeit und dann nach abnehmen- dem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeits- angaben zu Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,

< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),

sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle 1

Lynparza hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patien- ten, die Lynparza einnehmen, können Fati- gue, Asthenie oder Schwindel auftreten. Patienten, bei denen diese Symptome auf- treten, sollten beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vor- sichtig sein.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Unter Lynparza kam es zu Nebenwirkungen von meist leichtem bis mittelschwerem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), die im Allgemeinen keinen Therapieabbruch not- wendig machten. Bei Patienten, die Lynpar- za als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 10 %) über alle klinischen Studien hinweg Übelkeit, Fatigue/Asthenie, Anämie, Erbre- chen, Diarrhö, verminderter Appetit, Kopf- schmerzen, Neutropenie, Dysgeusie, Hus- ten, Leukopenie, Schwindel, Dyspnoe und Dyspepsie.

Nebenwirkungen des Grades ≥ 3, die bei

> 2 % der Patienten auftraten, waren Anämie (15 %), Neutropenie (5 %), Fatigue/Asthenie (4 %), Leukopenie (3 %) und Thrombozyto- penie (2 %).

Nebenwirkungen, die bei der Monotherapie am häufigsten zu Dosisunterbrechungen und/oder -reduktionen führten, waren An- ämie (16 %), Übelkeit (7 %), Fatigue/Asthe- nie (6 %), Neutropenie (6 %) und Erbrechen (6 %). Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen der Thera- pie führten, waren Anämie (1,7 %), Übelkeit

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen
MedDRA Systemorganklasse Häufigkeit aller CTCAE- Grade Häufigkeit des CTCAE- Grades 3 und darüber
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildun- gen (einschl. Zysten und Polypen) Gelegentlich Myelodysplastisches Syndrom / Akute myeloische Leukämiea Gelegentlich Myelodysplastisches Syndrom / Akute myeloische Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsb Sehr häufigAnämiea, Neutropeniea, LeukopenieaHäufigLymphopeniea, Thrombozyto- peniea Sehr häufigAnämieaHäufigNeutropeniea, Thrombozyto- peniea, Leukopeniea, Lympho- peniea
Erkrankungen des Immunsystems GelegentlichÜberempfindlichkeitaSeltenAngioödem* SeltenÜberempfindlichkeita
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufigVerminderter Appetit GelegentlichVerminderter Appetit
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufigSchwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusiea GelegentlichSchwindel, Kopfschmerzen
Erkrankungen der Atem- wege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufigHustena, Dyspnoea HäufigDyspnoeaGelegentlichHustena
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufigErbrechen, Diarrhö, Übelkeit, DyspepsieHäufigStomatitisa, Schmerzen im Oberbauch HäufigErbrechen, ÜbelkeitGelegentlichStomatitisa, DiarrhöSeltenDyspepsie, Schmerzen im Oberbauch

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 6

Fortsetzung der Tabelle

Nebenwirkungen
MedDRA Systemorganklasse Häufigkeit aller CTCAE- Grade Häufigkeit des CTCAE- Grades 3 und darüber
Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes HäufigHautausschlagaGelegentlichDermatitisaSeltenErythema nodosum GelegentlichHautausschlagaSeltenDermatitisa
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufigFatigue (einschließlich Asthenie) HäufigFatigue (einschließlich Asthenie)
Untersuchungenb HäufigErhöhter Kreatininwert im BlutGelegentlichErhöhtes mittleres Zellvolumen SeltenErhöhter Kreatininwert im Blut
Gefäßerkrankungen HäufigVenöse Thromboemboliea HäufigVenöse Thromboemboliea

a MDS/AML schließt die bevorzugten Begriffe (preferred terms, PTs) akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und myeloische Leukämie ein.

Anämie schließt die PTs Anämie, makrozytäre Anämie, Erythropenie, Abnahme des Hämatokrit- wertes, Abnahme des Hämoglobinwertes, normozytäre Anämie und Abnahme der Anzahl roter Blutzellen ein.

Neutropenie schließt die PTs febrile Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Abnahme der Neutrophilenanzahl ein.

Thrombozytopenie schließt die PTs Abnahme der Thrombozytenanzahl und Thrombozyto- penie ein.

Leukopenie schließt die PTs Leukopenie und Abnahme der weißen Blutzellen ein. Lymphopenie schließt die PTs Abnahme der Lymphozytenanzahl und Lymphopenie ein. Überempfindlichkeit schließt die PTs Überempfindlichkeit gegenüber einem Arzneimittel und Überempfindlichkeit ein.

Dysgeusie schließt die PTs Dysgeusie und Geschmacksstörung ein. Husten schließt die PTs Husten und produktiver Husten ein.

Dyspnoe schließt die PTs Dyspnoe und Dyspnoe bei Belastung ein.

Stomatitis schließt die PTs aphthöse Ulzeration, Ulzeration im Mund und Stomatitis ein. Ausschlag schließt die PTs Erythem, exfoliativer Hautausschlag, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, papulärer Ausschlag und pruritischer Ausschlag ein.

Dermatitis schließt die PTs Dermatitis und allergische Dermatitis ein.

Venöse Thromboembolie schließt die PTs Embolie, Lungenembolie, Thrombose, tiefe Venen- thrombose, Thrombose der Vena Cava und Venenthrombose ein.

b Erfasste Laborergebnisse sind unten dargestellt in den Abschnitten Hämatologische Toxizität

und Sonstige Laborergebnisse

* Beobachtet nach der Markteinführung.

zusätzliche Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie

MDS/AML sind schwerwiegende Nebenwir- kungen, die über alle Indikationen in klini- schen Monotherapie-Studien mit der thera- peutischen Dosierung gelegentlich auftraten (0,8 %). Die Inzidenz betrug 0,5 % einschließ- lich der während des Langzeitsicherheits- Follow-up berichteten Ereignisse (die Rate wurde basierend auf der gesamten Sicher- heitspopulation von 17 923 Patienten be- rechnet, die mindestens eine orale Dosis von Olaparib im Rahmen von klinischen Studien erhalten hatten). Bei allen Patienten lagen Faktoren vor, die potenziell zur Entwicklung von MDS/AML beigetragen haben, da alle Patienten zuvor Platin-basierte Chemothera- pien erhalten hatten. Viele hatten auch ande- re DNA-schädigende Wirkstoffe und Strah- lentherapie erhalten. Die Mehrzahl der Be- richte betraf Träger einer Keimbahn-Mutation des Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gens 1 oder 2 (gBRCA1/2). Die Inzidenz der MDS/AML- Fälle war bei Patienten mit gBRCA1m und gBRCA2m ähnlich (1,6 % bzw. 1,2 %). Einige der Patienten hatten eine Krebserkrankung oder eine Knochenmarksdysplasie in der Vorgeschichte.

Bei Patientinnen mit BRCAm Platin-sensiti- vem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei vorangegangene Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie erhal- ten hatten und im Rahmen der Studie bis zur Krankheitsprogression behandelt wur- den (SOLO2-Studie, Olaparib-Behandlung

≥ 2 Jahre bei 45 % der Patientinnen), be- trug die Inzidenz für MDS/AML nach einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren 8 % bei Patientinnen, die Olaparib erhalten hat- ten und 4 % bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten. Im Olaparib-Arm traten 9 der 16 Fälle mit MDS/AML nach dem Ab- setzen von Olaparib während des Follow- up zum Überleben auf. Die Inzidenz von MDS/AML wurde im Kontext des verlän- gerten Gesamtüberlebens im Olaparib-Arm

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun-

gen

Hämatologische Toxizität

Anämie und andere hämatologische Toxi- zitäten waren in der Regel von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), aller- dings gab es Berichte über derartige Ereig- nisse mit CTCAE-Grad 3 und höher. Anämie war die häufigste Nebenwirkung des CTCAE- Grades ≥ 3, die in klinischen Studien berich- tet wurde. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Anämie betrug ungefähr 4 Wo- chen (ungefähr 7 Wochen für Ereignisse des CTCAE-Grades ≥ 3). Anämie wurde mit The- rapieunterbrechungen und Dosisreduktionen (siehe Abschnitt 4.2) und gegebenenfalls mit Bluttransfusionen behandelt. In klinischen Studien mit der Tabletten-Darreichungsform betrug die Inzidenz von Anämie 35,2 % (14,8 % mit CTCAE-Grad ≥ 3) und die Inzi- denzen von Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen sowie Therapieabbrüchen aufgrund von Anämie betrugen 16,4 %, 11,1 % bzw. 2,1 %. 15,6 % der mit Olaparib behandelten Patienten benötigten eine oder mehrere Bluttransfusionen. Eine Expositi- ons-Wirkungs-Beziehung zwischen Olaparib

und Abnahmen des Hämoglobins wurde ge-

zeigt. In klinischen Studien mit Lynparza be- trug die Inzidenz von Verschiebungen (Ab- nahmen) des CTCAE-Grades ≥ 2 gegenüber dem Ausgangswert bei Hämoglobin 21 %, bei der absoluten Anzahl von Neutrophilen 17 %, Thrombozyten 5 %, Lymphozyten 26 % und Leukozyten 19 % (alle % sind als ungefähre Angaben zu verstehen).

Die Inzidenz von Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrigen oder normalen Baseline-Werten bis über das ULN hinaus betrug ca. 51 %. Die Spiegel schienen sich nach einem Behandlungs- abbruch wieder zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen zu haben.

Es wird empfohlen, zu Beginn der Behand- lung, im Verlauf der ersten 12 Behandlungs- monate monatlich und danach in regel- mäßigen Abständen eine Kontrolle des ge- samten Blutbilds durchzuführen, um wäh- rend der Behandlung klinisch signifikante Veränderungen aller Parameter zu überwa- chen, die gegebenenfalls eine Unterbre- chung oder Dosisreduktion und/oder eine

und eines späten Auftretens der MDS/AML

beobachtet. Im Erstlinien-Setting, wenn eine Olaparib-Erhaltungstherapie nach einer Linie einer Platin-haltigen Chemothe- rapie für eine Dauer von 2 Jahren ange- wendet wird, bleibt das Risiko für MDS/ AML nach einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren < 1,5 % (1,2 % in der SOLO1- Studie und 0,7 % in der PAOLA-1-Studie). Zu Risikominimierung und -management siehe Abschnitt 4.4.

Venöse thromboembolische Ereignisse Bei Männern mit mCRPC, die Olaparib plus Abirateron als Erstlinientherapie erhielten (PROpel-Studie), betrug die Inzidenz für ve- nöse thromboembolische Ereignisse 8 % im Olaparib-plus-Abirateron-Arm und 3,3 % im Placebo-plus-Abirateron-Arm. In dieser Studie betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 170 Tage (Bereich: 12 bis 906 Ta- ge). Die Mehrheit der Patienten erholte sich von dem Ereignis und konnte die Olaparib- Behandlung mit medizinischer Standard- therapie fortführen.

Patienten mit signifikanter kardivaskulärer Erkrankung waren ausgeschlossen. Für

kardiovaskuläre Ausschlusskriterien wird auf die Fachinformation für Abirateron (Ab- schnitt 4.4) verwiesen.

Sonstige Laborergebnisse

In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Inzidenz von Verschiebungen (Erhöhun- gen) des CTCAE-Grades ≥ 2 gegenüber dem Ausgangswert beim Blutkreatinin-Spie- gel ca. 11 %. Daten aus einer doppelblin- den, Placebo-kontrollierten Studie zeigten eine mittlere Erhöhung bis zu 23 % gegen- über Baseline, die im Zeitverlauf konsistent blieb und nach dem Behandlungsabbruch zur Baseline zurückkehrte, ohne offensicht- liche klinische Folgen. 90 % der Patienten hatten Baseline-Kreatininwerte von CTCAE- Grad 0 und 10 % von CTCAE-Grad 1.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit wurde im Allgemeinen sehr früh berichtet, das erste Auftreten erfolgte bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynpar- za. Erbrechen wurde in frühen Phasen der Behandlung mit Lynparza berichtet mit erstem Auftreten bei der Mehrzahl der Pa- tienten innerhalb der ersten zwei Monate. Sowohl Übelkeit als auch Erbrechen traten bei der Mehrzahl der Patienten intermittie- rend auf und können durch Therapiepausen, Dosisreduktionen und/oder antiemetische Therapie behandelt werden. Eine antieme- tische Prophylaxe ist nicht erforderlich.

Bei der Erstlinien-Erhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms trat bei den Patientinnen Übelkeit (77 % unter Olaparib, 38 % unter Placebo), Erbrechen (40 % unter Olaparib, 15 % unter Placebo), Diarrhö (34 % unter Olaparib, 25 % unter Placebo) und Dyspep- sie (17 % unter Olaparib, 12 % unter Place- bo) auf. Übelkeit führte bei 2,3 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen zum Absetzen der Therapie (CTCAE-Grad 2) und bei 0,8 % der mit Placebo behandelten Pa- tientinnen (CTCAE-Grad 1); 0,8 % bzw. 0,4 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen brachen die Therapie ab aufgrund von Er- brechen bzw. Dyspepsie von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 2). Keine der mit Olaparib oder mit Placebo behandelten Patientinnen brach die Therapie aufgrund von Diarrhö ab. Keine der mit Placebo be- handelten Patientinnen brach die Therapie aufgrund von Erbrechen oder Dyspepsie ab. Übelkeit führte zu Therapieunterbrechungen bzw. Dosisreduktionen bei 14 % bzw. 4 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen. Erbrechen führte zu Unterbrechungen bei 10 % der mit Olaparib behandelten Patien- tinnen; keine der mit Olaparib behandelten Patientinnen reduzierte die Dosierung auf- grund von Erbrechen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen wurden kei- ne Studien durchgeführt.

Weitere besondere Patientengruppen

Für Patienten nicht kaukasischer Abstam- mung sind begrenzte Daten zur Sicherheit verfügbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-

liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Überdosierung

Es liegen begrenzte Erfahrungen zu Über- dosierung mit Olaparib vor. Bei einer klei- nen Anzahl von Patienten, die über zwei Tage eine Tagesdosis von bis zu 900 mg der Olaparib-Tabletten eingenommen hat- ten, wurden keine unerwarteten Nebenwir- kungen berichtet. Symptome einer Über- dosierung wurden nicht ermittelt und es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung von Lynparza. Im Falle einer Überdosierung sollte der behandeln- de Arzt allgemein unterstützende Maßnah- men einleiten und den Patienten symptoma- tisch behandeln.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ande- re antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XK01

Wirkmechanismus und pharmakodynami- sche Wirkungen

Olaparib ist ein potenter Inhibitor der huma- nen Poly(ADP-ribose)-Polymerase-Enzyme (PARP-1, PARP-2 und PARP-3), von dem

gezeigt wurde, dass er als alleinige Thera- pie oder in Kombination mit etablierten Chemotherapien oder neuen hormonellen Substanzen (new hormonal agents – NHA) in vitro das Wachstum selektierter Tumor- zelllinien und in vivo das Tumorwachstum hemmt.

PARP-Enzyme werden zur effizienten Re- paratur von DNA-Einzelstrangbrüchen be- nötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-indu- zierten Reparatur erfordert, dass sich PARP nach der Chromatin-Modifikation automodi- fiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für die Basenexzisionsrepara- tur(BER)-Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA- assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation von PARP und hält dies so an der DNA fest, wodurch die Reparatur blo- ckiert wird. Bei replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (dou- ble-strand breaks, DSBs), wenn die Replika- tionsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-DSBs durch homologe Rekombinati- onsreparatur (HRR) repariert. Bei Krebszel- len, denen kritische funktionelle Komponen- ten für eine effiziente HRR fehlen, z. B. BRCA1- oder 2, können DNA-DSBs nicht exakt oder wirksam repariert werden, was zu einer substanziellen homologen Rekom- binations-Defizienz (HRD) führt. Stattdessen werden alternative, fehleranfällige Wege ak- tiviert, wie der klassische non-homologous

end joining (NHEJ) pathway, was zu einem hohen Grad an genomischer Instabilität führt. Nach mehreren Replikationsrunden kann die genomische Instabilität so groß werden, dass die Krebszelle abstirbt, da Krebszellen im Verhältnis zu normalen Zel- len eine hohe Last an DNA-Schäden auf- weisen. Der HRR-Weg kann durch andere Mechanismen beeinträchtigt werden, die kausative Anomalie und Penetranz sind je- doch nicht vollständig geklärt. Das Fehlen eines vollständig funktionellen HRR-Wegs ist eines der Schlüsselmerkmale einer Pla- tinsensitivität beim Ovarialkarzinom und möglicherweise anderen Krebsarten.

Im Rahmen von BRCA1/2-defizienten in- vivo-Modellen führte die Gabe von Olaparib nach einer Platin-Behandlung, verglichen mit einer Platin-Behandlung allein, zu einer Ver- zögerung der Tumorprogression und einer Verlängerung des Gesamtüberlebens, die mit der Phase der Olaparib-Erhaltungsthe- rapie korrelierte.

Kombinierter Antitumoreffekt mit NHAs

In präklinischen Studien mit Prostatakarzi- nom-Modellen wurde über einen kombi- nierten Antitumoreffekt bei der Gabe von PARP-Inhibitoren zusammen mit hormonel- len Substanzen der nächsten Generation berichtet. PARP ist an der positiven Co-Re- gulation der Androgenrezeptor(AR)-Signal- gebung beteiligt, was zu einer verstärkten AR-Zielgen-Unterdrückung führt, wenn die PARP/AR-Signalgebung co-inhibiert ist. Andere präklinische Studien berichteten, dass die Therapie mit NHAs die Transkrip- tion einiger HRR-Gene inhibiert und somit eine HRR-Defizienz sowie eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibito- ren über nichtgenetische Mechanismen in- duziert wird.

Nachweis der BRCA1/2-Mutationen

Die genetische Testung sollte von einem erfahrenen Labor mittels eines validierten Tests durchgeführt werden. In den ver- schiedenen Studien erfolgte der Nachweis von Keimbahn- und/oder somatischen BRCA1/2-Mutationen anhand von Blut- oder Tumorproben mittels lokaler oder zen- traler Testung. In den meisten Studien wurde DNA getestet, die aus einer Gewe- be- oder Blutprobe gewonnen wurde, mit der Testung von ctDNA zu explorativen Zwecken. Abhängig von der Testmethode und dem internationalen Klassifizierungs- Konsens wurden die BRCA1/2-Mutationen als schädigend/vermutet schädigend oder pathogen/wahrscheinlich pathogen einge- stuft. Der positive Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) kann de- finiert werden durch den Nachweis einer BRCA1/2-Mutation, die als schädigend/ vermutet schädigend oder pathogen/wahr- scheinlich pathogen klassifiziert wird. Der Nachweis dieser Mutationen kann mit einem positiven HRD-Score (unten) ver- bunden sein, um den Status als HRD-po- sitiv festzustellen.

Nachweis der genomischen Instabilität

Mit HR-Defizienz assoziierte genomische Veränderungen, die in der Studie PAOLA-1 untersucht wurden, schließen den Genom- weiten Verlust der Heterozygotie, allelische Imbalancen in den Regionen um die Telo-

mere und langstreckige DNA-Brüche ein, die stetige Messwerte nach prädefinierten Kriterien und Wertung darstellen. Der zu- sammengesetzte Score für genomische In- stabilität (genomic instability score, GIS, auch HRD-Score genannt), wird bei der Anwendung kombinierter Messwerte und zugehöriger Wertungen auf die Bestim- mung des Ausmaßes spezieller, in Tumor- zellen angehäufter, genomischer Verände- rungen ermittelt. Niedrigere Scores definie- ren eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine HR-Defizienz der Tumorzellen und hö- here Scores bestimmen eine erhöhte Wahr- scheinlichkeit für eine HR-Defizienz der Tu- morzellen zum Zeitpunkt der Probenname relativ zur Exposition gegenüber DNA- schädigenden Substanzen. Um einen po- sitiven GIS-Status festzulegen, sollten vali- dierte Schwellenwerte genutzt werden.

Der Status HRD-positiv kann durch einen zusammengesetzten GIS-Score für HR- Defizienz-assoziierte genomische Alteratio- nen definiert werden, durchgeführt von einem erfahrenen Labor mittels eines vali- dierten Tests.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstlinien-Erhaltungstherapie des BRCA- mutierten fortgeschrittenen Ovarialkar- zinoms

SOLO1-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurde an Patientin- nen mit neu diagnostiziertem fortgeschritte- nem (FIGO-Stadien III-IV) high-grade serö- sem oder endometrioidem BRCA1/2-mu- tiertem (BRCA1/2m) Ovarialkarzinom nach Abschluss einer Platin-basierten Erstlinien- Chemotherapie in einer randomisierten, dop- pelblinden, Placebo-kontrollierten, multizent- rischen Phase-III-Studie untersucht. In dieser Studie wurden 391 Patientinnen 2:1 ran- domisiert und erhielten entweder Lynparza (300 mg [2 × 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) oder Placebo. Die Patientinnen wurden entsprechend dem Ansprechen auf eine Platin-haltige Erstlinien-Chemothera- pie stratifiziert; vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder partielles Ansprechen (partial response, PR). Die Be- handlung wurde bis zur radiologischen Progression der Grunderkrankung, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre fortgeführt. Bei Patientin- nen mit anhaltendem vollständigem An- sprechen (d. h. Erkrankung radiologisch nicht nachweisbar), betrug die maximale Be- handlungsdauer 2 Jahre. Patientinnen mit Evidenz für eine bestehende stabile Erkran- kung (d. h. ohne Nachweis einer Krank- heitsprogression) konnten Lynparza jedoch über die 2 Jahre hinaus erhalten.

Patientinnen mit Keimbahn oder somati- schen BRCA1/2-Mutationen wurden pro- spektiv entweder mittels einer Keimbahn- Blutuntersuchung im Rahmen einer lokalen (n = 208) oder zentralen Testung (n = 181) identifiziert oder mittels Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines loka- len Tests (n = 2). In der zentral durchge- führten Keimbahn-Testung wurden patho- gene oder vermutlich pathogene Mutatio- nen bei 95,3 % (365/383) bzw. 4,7 % (18/383) der Patientinnen identifiziert. Large Rearrangements in den BRCA1/2-Genen

wurden bei 5,5 % (21/383) der randomisier- ten Patientinnen nachgewiesen. Der gBRCAm-Status von Patientinnen, die auf- grund eines lokalen Tests eingeschlossen wurden, wurde retrospektiv durch zentrale Testung überprüft. Die retrospektive Tes- tung von Patientinnen mit verfügbaren Tu- morproben wurde mittels zentraler Testung durchgeführt und generierte erfolgreich Er- gebnisse für 341 Patientinnen, von denen 95 % eine geeignete Mutation aufwiesen (bekannt [n = 47] oder wahrscheinlich pa- thogen [n = 277]). Für 2 gBRCAwt-Patien- tinnen wurde bestätigt, dass diese nur eine sBRCAm aufwiesen. In der Studie SOLO1 wiesen 389 Patientinnen eine BRCA1/2m in der Keimbahn und 2 Patientinnen eine somatische BRCA1/2m auf.

Demografische und Baseline-Charakteristi- ka waren zwischen dem Olaparib- und dem Placebo-Arm insgesamt gut ausgewogen. Das mittlere Alter betrug in beiden Armen

53 Jahre. Bei 85 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Eine seröse Histologie trat am häufigsten auf (96 %), eine endometrioide Histologie wurde bei 2 % der Patientinnen berichtet. Die meisten Patientinnen hatten den ECOG- Performance-Status 0 (78 %), für Patientin- nen mit Performance-Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Dreiundsechzig (63 %) der Patientinnen erhielten eine primäre Debul- king-Operation und von diesen war die Mehrheit (75 %) makroskopisch tumorfrei. Eine Intervall-Operation zur Reduktion der Tumormasse (interval debulking surgery) wurde bei 35 % der Patientinnen durchge- führt und von diesen hatten 82 % keinen makroskopischen Tumorrest. Sieben Pa- tientinnen, alle im Stadium IV, erhielten kei- ne zytoreduktive Operation. Alle Patientin- nen haben eine Platin-basierte Erstlinien- therapie erhalten. No evidence of disease (keine nachweisbare Erkrankung) zu Stu- dienbeginn (CR), bewertet durch den Prüf- arzt als radiologisch nicht nachweisbare Erkrankung und Krebs-Antigen 125 (CA-125) im Normalbereich, wiesen 73 % bzw. 77 % der Patientinnen im Olaparib- bzw. im Pla- cebo-Arm auf. PR, definiert als Vorliegen von messbaren oder nichtmessbaren Läsio- nen zu Studienbeginn oder erhöhte CA-125- Spiegel, wurde bei 27 % bzw. 23 % der Patientinnen im Olaparib- bzw. im Placebo- Arm berichtet. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der Patientinnen wurden innerhalb von 8 Wochen nach ihrer letzten Dosis der Platin-haltigen Chemotherapie randomisiert. Mit Bevacizumab behandelte Patientinnen waren von der Studie ausgeschlossen, da- her liegen keine Sicherheits- und Wirksam- keitsdaten für Olaparib-Patientinnen, die zuvor Bevacizumab erhalten hatten, vor. Für Patientinnen mit somatischen BRCA- Mutationen liegen sehr begrenzte Daten vor.

Der primäre Endpunkt war das progres- sionsfreie Überleben (progression-free sur- vival, PFS), definiert als Zeit von der Rando- misierung bis zur Progression, basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt unter Ver- wendung der modifizierten Response Eva- luation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, oder bis zum Tod. Die sekundären Wirk- samkeitsendpunkte umfassten die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Pro- gression oder Tod (PFS2), Gesamtüberle- ben (OS), Zeit von der Randomisierung bis zum Behandlungsabbruch oder Tod (TDT),

Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Anti- krebstherapie oder Tod (TFST) und ge- sundheitsbezogene Lebensqualität (health- related quality of life, HRQoL). Die Beurtei- lung des Tumorstatus erfolgte zu Studien- beginn und danach alle 12 Wochen über einen Zeitraum von 3 Jahren, danach alle 24 Wochen bezogen auf den Randomisie- rungszeitpunkt bis zur objektiven radiologi- schen Krankheitsprogression.

Die Studie zeigte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des durch den Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt stimmte mit einer verblindeten, unabhängi- gen, zentralen, radiologischen (BICR)-Kon- trolle des PFS überein. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die vorläufigen OS- Daten unreif (21 %) mit einer HR von 0,95 (95 %-KI 0,60; 1,53; p-Wert = 0,9). Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 auf Seite 9 und Abbil- dung 2 auf Seite 10 dargestellt.

In Patienten-Subgruppen nach Krankheits- evidenz zu Studienbeginn wurden konsis- tente Ergebnisse beobachtet. Patientinnen mit durch den Prüfarzt beurteilter CR zeig- ten eine HR von 0,34 (95 %-KI 0,24 – 0,47);

PFS-Median unter Olaparib nicht erreicht vs. 15,3 Monate unter Placebo. Nach 24 bzw. 36 Monaten blieben 68 % bzw. 45 % der Patientinnen im Olaparib-Arm in CR und 34 % bzw. 22 % der Patientinnen im Place- bo-Arm. Patientinnen mit PR zu Studien- beginn zeigten eine HR für PFS von 0,31 (95 %-KI 0,18; 0,52; PFS-Median unter Olaparib 30,9 Monate vs. 8,4 Monate unter Placebo). Patientinnen mit PR zu Studien- beginn erreichten entweder CR (15 % im Olaparib-Arm und 4 % im Placebo-Arm zum Zeitpunkt 24 Monate, blieben im CR zum Zeitpunkt 36 Monate) oder zeigten weiter- hin PR/eine stabile Erkrankung (43 % im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm zum Zeitpunkt 24 Monate; 17 % im Olapa- rib-Arm und 15 % im Placebo-Arm zum Zeitpunkt 36 Monate). Der Anteil der Patien- tinnen, die innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis der Platin-haltigen Chemotherapie progredient waren, betrug 3,5 % für Olaparib und 8,4 % für Placebo).

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem (PSR)-Ovarialkarzinom

SOLO2-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olapa- rib als Erhaltungstherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- kontrollierten Phase-III-Studie bei Patien- tinnen mit Keimbahn-BRCA1/2-mutiertem PSR-Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom untersucht. Die Studie verglich die Wirksamkeit einer Lynparza-Erhaltungstherapie (300 mg [2 × 150-mg-Tabletten] zweimal täglich), eingenommen bis zur Progression, mit einer Behandlung mit Placebo bei 295 Pa- tientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (2 : 1

Randomisierung: 196 Olaparib und 99 Pla- cebo), die nach Abschluss einer Platin-hal- tigen Chemotherapie immer noch auf die Behandlung ansprachen (CR oder PR).

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse für Patientinnen mit neu diagnostiziertem BRCA1/2m fortgeschrittenem Ovarialkarzinom der SOLO1-Studie
Olaparib 300 mg bd Placeboc
PFS (51 % Datenreife)a
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 102:260 (39) 96:131 (73)
Mediane Zeit (Monate) NE 13,8
HR (95 %-KI)b 0,30 (0,23 – 0,41)
p-Wert (zweiseitig) p < 0,0001
PFS2 (31 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 69:260 (27) 52:131 (40)
Mediane Zeit (Monate) NE 41,9
HR (95 %-KI)c 0,50 (0,35 – 0,72)
p-Wert (zweiseitig) p = 0,0002
TFST (49 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 99:260 (38) 94:131 (72)
Mediane Zeit (Monate) 51,8 15,1
HR (95 %-KI)c 0,30 (0,22 – 0,40)
p-Wert* (zweiseitig) p < 0,0001

a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patientinnen, die nach 24 bzw. 36 Monaten progressionsfrei waren, 74 % bzw. 60 % für Olaparib versus 35 % bzw. 27 % für Placebo; die mediane Follow-up-Zeit betrug sowohl für den Olaparib- als auch für den Placebo- Arm 41 Monate.

b Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung des Cox-Regressions-Modells, das das Ansprechen auf vorangegangene Platin-basierte Chemotherapie (CR oder PR) als Kovariate beinhaltete.

c Von den 94 Patientinnen im Placebo-Arm, die eine nachfolgende Therapie erhielten, erhielten 49 (52 %) einen PARP-Inhibitor.

* Nicht kontrolliert für Multiplizität.

bd zweimal täglich; NE: nicht erreicht; KI: Konfidenzintervall; PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben); PFS2: Time to second progression or death (Zeit bis zur zweiten Progression oder Tod); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); TFST: Time from randomisation to first subsequent anti-cancer therapy or death (Zeit von der Randomisierung bis zur ersten nachfolgenden Antikrebstherapie oder Tod).

Abbildung 1 SOLO1: Kaplan-Meier-Plot des PFS bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem BRCA1/2m fortgeschrittenem Ovarialkar- zinom (51 % Datenreife – Beurteilung durch den Prüfarzt) Abbildung 2 SOLO1: Kaplan-Meier-Plot für OS bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem BRCA1/2m fortgeschrittenem Ovarialkarzi- nom (21 % Datenreife)

In die Studie wurden Patientinnen einge- schlossen, die zwei oder mehr Platin-ba- sierte Behandlungen erhalten hatten und deren Krankheit > 6 Monate nach Abschluss der vorletzten Platin-basierten Chemothe- rapie erneut aufgetreten war. Die Patientin- nen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP- Inhibitor erhalten haben. Die Patientinnen durften zuvor mit Bevacizumab behandelt worden sein, außer im Behandlungsregime unmittelbar vor der Randomisierung.

Bei allen Patientinnen lag bei Baseline der Nachweis einer gBRCA1/2m vor. Patien- tinnen mit BRCA1/2-Mutationen konnten entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Test oder über eine zentrale Testung durch Myriad oder mittels einer Untersuchung einer Tumorprobe un- ter Verwendung eines lokalen Tests identi- fiziert werden. Large Rearrangements in den BRCA1/2-Genen wurden bei 4,7 % (14/295) der randomisierten Patientinnen nachgewiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren zwischen den Olaparib- und Place- bo-Armen insgesamt ausgewogen. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 56 Jahre. Bei > 80 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Seröse Histologie trat am häufigsten auf (> 90 %), eine endometrioide Histologie wurde bei 6 % der Patientinnen berichtet. Im Olaparib-Arm hatten 55 % der Patientin- nen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 45 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hat- ten. Im Placebo-Arm hatten 61 % der Pa-

tientinnen nur 2 vorangegangene Therapie- linien, während 39 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen hatten den ECOG-Performance-Status 0 (81 %), für Patientinnen mit Performance- Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Bei 60 % der Patientinnen betrug das Platin- freie Intervall > 12 Monate und bei 40 % der Patientinnen > 6 – 12 Monate. 47 % der Patientinnen hatten vollständig und 53 % partiell auf die vorangegangene Platin-ba- sierte Chemotherapie angesprochen. Im Olaparib- bzw. Placebo-Arm hatten 17 % bzw. 20 % der Patientinnen zuvor Bevaci- zumab erhalten.

Der primäre Endpunkt war PFS, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung von RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten PFS2, OS, TDT, TFST, TSST und HRQoL.

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, indem sie eine statistisch signifikante Verbesse- rung des durch den Prüfarzt festgestellten PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo zeigte mit einer HR von 0,30 (95 %-KI 0,22 – 0,41; p < 0,0001; Median 19,1 Mo-

nate Olaparib versus 5,5 Monate Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt stimmte mit einer verblindeten, unabhängi- gen, zentralen, radiologischen Kontrolle des PFS überein (HR 0,25; 95 %-KI 0,18 – 0,35; p < 0,0001; Median 30,2 Mo-

nate Olaparib und 5,5 Monate Placebo). Zum Zeitpunkt 2 Jahre waren 43 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen pro-

gressionsfrei im Vergleich zu nur 15 % der mit Placebo behandelten Patientinnen.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie ist in Tabelle 3 und Abbil- dung 3 auf Seite 11 aufgeführt.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des OS (61 % Datenreife) betrug die HR 0,74 (95 %-KI 0,54 – 1,00; p = 0,0537; Median

51,7 Monate für Olaparib vs. 38,8 Monate für Placebo) und erreichte keine statisti- sche Signifikanz. Die sekundären Endpunk- te TFST und PFS2 zeigten eine anhaltende und statistisch signifikante Verbesserung unter Olaparib im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse für OS, TFST und PFS2 sind in Tabelle 4 und Abbildung 4 auf Seite 12 dargestellt.

Bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung bei Studieneinschluss (Zielläsionen bei Be- handlungsbeginn) wurde eine objektive An- sprechrate von 41 % im Lynparza-Behand- lungsarm versus 17 % unter Placebo er- reicht. Von den mit Lynparza behandelten Patientinnen mit einer nachweisbaren Er- krankung bei Studienbeginn (Ziel- oder Nicht-Zielläsionen bei Behandlungsbeginn) zeigten 15,0 % ein vollständiges Anspre- chen im Vergleich zu 9,1 % der Patientin- nen unter Placebo.

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer mit Olaparib 19,4 Monate und 5,6 Monate unter Place- bo. Die Mehrzahl der Patientinnen behielt

Tabelle 3 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie
Olaparib 300 mg Tablette bd Placebo
PFS (63 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 107 : 196 (55) 80 : 99 (81)
Mediane Zeit (Monate) (95 %-KI) 19,1 (16,3 – 25,7) 5,5 (5,2 – 5,8)
HR (95 %-KI)a 0,30 (0,22 – 0,41)
p-Wert (zweiseitig) p < 0,0001

a HR = Hazard Ratio. Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells ein- schließlich des Ansprechens auf vorhergehende Platin-haltige Chemotherapie (CR oder PR) und Zeit bis zur Krankheitsprogression (> 6 – 12 Mo- nate und > 12 Monate) nach der vorletzten Platin-basierten Chemotherapie als Kovariaten.

bd: Zweimal täglich; PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); KI: Konfidenzintervall

Abbildung 3 SOLO2: Kaplan-Meier-Plot für PFS bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom (63 % Datenreife – Beurteilung durch den Prüfarzt)

- - - - - - - - - Placebo bd Olaparib 300 mg bd

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

196 182 156 134 118 104 89 82 32 29 3 2 0 Olaparib 300 mg bd
99 70 37 22 18 17 14 12 7 6 0 0 0 Placebo bd

bd zweimal täglich; PFS: Progressionsfreies Überleben

die Anfangsdosierung von Olaparib von 300 mg zweimal täglich bei. Die Inzidenz von Unterbrechungen, Reduktionen oder Beendigungen der Dosierung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses betrug 45,1 %, 25,1 % bzw. 10,8 %. Dosisunterbrechun- gen traten am häufigsten in den ersten 3 Monaten der Therapie auf und Dosisre- duktionen in den ersten 3 – 6 Monaten der Therapie. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Therapieunterbrechung oder Dosis- reduzierung führten, waren Anämie, Übel- keit und Erbrechen.

Patienten-berichtete Ergebnisse (patient- reported outcome, PRO) zeigten keinen Unterschied für mit Olaparib behandelte Patientinnen verglichen mit Placebo, festge- stellt anhand der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im TOI des FACT-O.

Studie 19 (D0810C00019)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olapa- rib als Erhaltungstherapie zur Behandlung des PSR-Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzi- noms oder primären Peritonealkarzinoms

nach einer Behandlung mit zwei oder mehr Platin-haltigen Therapien wurden in einer großen randomisierten, doppelblinden, Pla- cebo-kontrollierten Phase-II-Studie (Stu- die 19) untersucht. Die Studie verglich die Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Lynparza, eingenommen bis zur Progressi- on, mit einer Behandlung mit Placebo bei 265 Patientinnen (136 Olaparib und 129 Pla- cebo) mit PSR high-grade serösem Ovarial- karzinom, die nach Abschluss einer Platin- haltigen Chemotherapie noch auf die Be- handlung ansprachen (CR oder PR). Der primäre Endpunkt war PFS, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung von RECIST 1.0. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten OS, Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR), definiert als bestätigte CR/PR + SD (stabile Erkrankung), HRQoL und krank- heitsbezogene Symptome. Exploratorische Analysen von TFST und TSST wurden ebenfalls durchgeführt.

In die Studie wurden Patientinnen aufge- nommen, deren Krankheit > 6 Monate nach

Abschluss der vorletzten Platin-basierten Chemotherapie erneut aufgetreten war. Für den Einschluss in die Studie war der Nach- weis einer BRCA1/2-Mutation nicht erfor- derlich (der BRCA-Mutationsstatus wurde bei einigen Patientinnen retrospektiv be- stimmt). Die Patientinnen durften keine vor- herige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Die Patientinnen durften zuvor mit Bevacizumab behandelt worden sein, außer im Behand- lungsregime unmittelbar vor der Randomi- sierung. Nach einer Progression während der Behandlung mit Olaparib war eine erneute Behandlung mit Olaparib nicht erlaubt.

Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen wur- den entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Test oder über eine zentrale Testung durch Myriad oder mittels einer Untersuchung einer Tumor- probe unter Verwendung eines von Foun- dation Medicine durchgeführten Tests iden- tifiziert. Large Rearrangements in den BRCA1/2-Genen wurden bei 7,4 % (10/136)

Tabelle 4 Zusammenfassung von Ergebnissen wichtiger sekundärer Endpunkte bei Patientinnen mit gBRCA1/2m-PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie
Olaparib 300 mg Tablette bd Placebo
OS (61 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: 116:196 (59) 65:99 (66)
Gesamtanzahl Patientinnen (%)
Mediane Zeit (95 %-KI), Monate 51,7 (41,5; 59,1) 38,8 (31,4; 48,6)
HR (95 %-KI)a 0,74 (0,54 – 1,00)
p-Wert (zweiseitig) p = 0,0537
TFST (71 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: 139:196 (71) 86:99 (87)
Gesamtanzahl Patientinnen (%)
Mediane Zeit (Monate) (95 %-KI) 27,4 (22,6 – NE) 7,2 (6,3 – 8,3)
HR (95 %-KI)a 0,37 (0,28 – 0,48)
p-Wert* (zweiseitig) p < 0,0001
PFS2 (40 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: 70 : 196 (36) 49 : 99 (50)
Gesamtanzahl Patientinnen (%)
Mediane Zeit (Monate) (95 %-KI) NE (24,1-NE) 18,4 (15,4 – 22,8)
HR (95 %-KI)a 0,50 (0,34 – 0,72)
p-Wert (zweiseitig) p = 0,0002

* Nicht kontrolliert für Multiplizität.

a HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells einschließlich des Ansprechens auf die vor- hergehende Platin-haltige Chemotherapie (CR oder PR) und die Zeit bis zur Krankheits- progression (> 6 – 12 Monate und > 12 Monate) nach der vorletzten Platin-basierten Che- motherapie als Kovariaten.

bd Zweimal täglich; NE: nicht erreicht; KI: Konfidenzintervall; PFS2: time from randomisation to second progression or death (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod); TFST: Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death (Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten Folgetherapie oder Tod).

der randomisierten Patientinnen nachge- wiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika zwischen den Olaparib- und Placebo- Armen waren insgesamt ausgewogen. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 59 Jahre. Bei > 86 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Im Olaparib-Arm hatten 44 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, wäh- rend 56 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Im Placebo-Arm hatten 49 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Thera- pielinien, während 51 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen hatten den ECOG-Performance-Status 0 (77 %), für Patientinnen mit Performance- Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Bei 60 % der Patientinnen betrug das Platin- freie Intervall > 12 Monate und bei 40 % der Patientinnen > 6 – 12 Monate. 45 % der Patientinnen hatten vollständig und 55 % partiell auf die vorangegangene Platin- basierte Chemotherapie angesprochen. Im Olaparib- bzw. Placebo-Arm hatten 6 % bzw. 5 % der Patientinnen zuvor Bevacizu- mab erhalten.

Die Studie erreichte ihr Primärziel, indem sie in der Gesamtpopulation eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS unter Olaparib im Vergleich zu Placebo zeigte mit einer HR von 0,35 (95 %-KI 0,25 – 0,49;

p < 0,00001; Median 8,4 Monate Olaparib

Abbildung 4 SOLO2: Kaplan-Meier-Plot für OS bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom (61 % Datenreife)

versus 4,8 Monate Placebo). Bei der finalen OS-Analyse (Datenschnitt [Data cut off, DCO] 9. Mai 2016) bei 79 % Datenreife be- trug die Hazard Ratio für den Vergleich von Olaparib mit Placebo 0,73 (95 %-KI

0,55 – 0,95; p = 0,02138 [erreichte nicht das präspezifizierte Signifikanzniveau von

< 0,0095]; Median 29,8 Monate Olaparib versus 27,8 Monate Placebo). In der mit Olaparib behandelten Gruppe setzten 23,5 % (n = 32/136) der Patientinnen die Therapie über ≥ 2 Jahre fort, verglichen mit 3,9 % (n = 5/128) der Patientinnen in der Placebogruppe. Wenngleich die Patienten- zahlen begrenzt waren, setzten 13,2 % (n = 18/136) der Patientinnen in der mit Olaparib behandelten Gruppe die Therapie über ≥ 5 Jahre fort, verglichen mit 0,8 % (n = 1/128) in der Placebogruppe.

Eine vorab geplante Subgruppenanalyse identifizierte Patientinnen mit BRCA1/2- mutiertem Ovarialkarzinom (n = 136, 51,3 %; einschließlich 20 Patientinnen, bei denen eine somatische Tumor-BRCA1/2-Mutation identifiziert wurde) als die Subgruppe, die

Tabelle 5 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei allen Pa- tientinnen und bei Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS-PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19
Alle Patientinnena BRCA1/2-mutiert BRCA1/2 wt/VUS
Olaparib Placebo Olaparib Placebo Olaparib Placebo
PFS – DCO 30. Juni 2010
Anzahl Ereignisse: 60 : 136 94 : 129 26 : 74 46 : 62 32 : 57 44 : 61
Gesamtanzahl (44) (73) (35) (74) (56) (72)
Patientinnen (%)
Mediane Zeit 8,4 4,8 11,2 4,3 7,4 5,5
(Monate) (95 %-KI) (7,4 – 11,5) (4,0 – 5,5) (8,3-NE) (3,0 – 5,4) (5,5 – 10,3) (3,7 – 5,6)
HR (95 %-KI)b 0,35 (0,25 – 0,49) 0,18 (0,10 – 0,31) 0,54 (0,34 – 0,85)
p-Wert (zweiseitig) p < 0,00001 p < 0,00001 p = 0,00745

a Alle Patientinnen umfasst die folgenden Subgruppen: BRCA1/2-mutiert, BRCA1/2 wt/VUS und BRCA1/2-Status unbekannt (11 Patientinnen mit unbekanntem Status, nicht als se- parate Subgruppe dargestellt in der Tabelle)

b HR = Hazard Ratio. Ein Wert < 1 favorisiert Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells mit Faktoren für die Behandlung, ethnische Herkunft, Sensitivität gegenüber Platin und Ansprechen auf die letzte Platintherapie.

PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben); DCO: Data cut off (Daten- schnitt); KI: Konfidenzintervall; NE: nicht erreicht.

den größten klinischen Nutzen aus der Er- haltungstherapie mit Olaparib als Mono- therapie zog. Ein Nutzen wurde auch bei Patientinnen mit BRCA1/2-Wildtyp/Varian- ten mit unklarer Signifikanz (BRCA1/2 wt/ VUS) beobachtet, wenn auch in geringerem Ausmaß. Es gab keine Strategie für multi- ples Testen für die Subgruppenanalysen.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/ VUS-PSR-Ovarialkarzinom in Studie 19 ist in Tabelle 5 aufgeführt und für alle Patien- tinnen der Studie 19 in Tabelle 5 und in der Abbildung 5.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse

wichtiger sekundärer Endpunkte für Patien- tinnen mit BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19 ist in Tabelle 6 und für alle Patientinnen der Studie 19 in Tabelle 6 auf Seite 14 und

Abbildung 6 auf Seite 14 dargestellt.

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer mit Olaparib 8 Monate und 4 Monate mit Placebo. Die Mehrzahl der Patientinnen behielt die An- fangsdosierung von Olaparib bei. Die Inzi- denz von Unterbrechungen, Reduktionen und Beendigungen der Dosierung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses betrug 34,6 %, 25,7 % bzw. 5,9 %. Dosisunterbre-

chungen und Reduktionen traten am häu-

figsten in den ersten 3 Monaten der Thera- pie auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Therapieunterbrechung oder Dosis- reduzierung führten, waren Übelkeit, An- ämie, Erbrechen, Neutropenie und Fatigue. Die Inzidenz der Nebenwirkung Anämie betrug 22,8 % (7,4 % mit CTCAE-Grad

≥ 3).

Patienten-berichtete Ergebnisse (patient-re- ported outcome, PRO) zeigten keinen Un- terschied für mit Olaparib behandelte Pa- tientinnen verglichen mit Placebo, gemessen anhand der Verbesserungs- bzw. Verschlech- terungsraten beim TOI und des FACT–O total.

Abbildung 5 Studie 19: Kaplan-Meier-Plot für PFS im FAS (58 % Datenreife – Beurteilung durch den Prüfarzt) DCO 30. Juni 2010

- Placebo – - – - – - – - – Olaparib

Anzahl Patientinnen unter Risiko:

136 106 53 24 7 0 Olaparib
129 72 24 7 1 0 Placebo

DCO: Data cut off (Datenschnitt); FAS: Full analysis set (Komplettes Auswertungskollektiv) PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies Über- leben)

Tabelle 6 Zusammenfassung der Ergebnisse wichtiger sekundärer Endpunkte bei allen Patientinnen und bei Patientinnen mit

BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS-PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19

Alle Patientinnena BRCA1/2-mutiert BRCA1/2 wt/VUS
Olaparib Placebo Olaparib Placebo Olaparib Placebo
OS – DCO 09. Mai 2016
Anzahl Ereignisse:
Gesamtanzahl 98 : 136 (72) 112 : 129 (87) 49 : 74 (66) 50 : 62 (81)c 45 : 57 (79) 57 : 61 (93)
Patientinnen (%)
Mediane Zeit (Monate) 29,8 27,8 34,9 30,2 24,5 26,6
(95 %-KI) (26,9 – 35,7) (24,9 – 33,7) (29,2 – 54,6) (23,1 – 40,7) (19,8 – 35,0) (23,1 – 32,5)
HR (95 %-KI)b 0,73 (0,55 – 0,95) 0,62 (0,42 – 0,93) 0,84 (0,57 – 1,25)
p-Wert* (zweiseitig) p = 0,02138 p = 0,02140 p = 0,39749
TFST – DCO 09. Mai 2016
Anzahl Ereignisse:
Gesamtanzahl 106 : 136 (78) 124 : 128 (97) 55 : 74 (74) 59 : 62 (95) 47 : 57 (83) 60 : 61 (98)
Patientinnen (%)
Mediane Zeit (Monate) 13,3 6,7 15,6 6,2 12,9 6,9
(95 %-KI) (11,3 – 15,7) (5,7 – 8,2) (11,9 – 28,2) (5,3 – 9,2) (7,8 – 15,3) (5,7 – 9,3)
HR (95 %-KI)b 0,39 (0,30 – 0,52) 0,33 (0,22 – 0,49) 0,45 (0,30 – 0,66)
p-Wert* (zweiseitig) p < 0,00001 p < 0,00001 p = 0,00006

* Es gab keine Strategie für multiples Testen für die Subgruppenanalysen oder für TFST aller Patientinnen.

a Alle Patientinnen umfasst die folgenden Subgruppen: BRCA1/2-mutiert, BRCA1/2 wt/VUS und BRCA1/2-Status unbekannt (11 Patientinnen mit unbekanntem Status, nicht als separate Subgruppe dargestellt in der Tabelle).

b HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 favorisiert Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells mit Faktoren für die Behandlung, ethnische Herkunft, Sensitivität gegenüber Platin und Ansprechen auf die letzte Platintherapie.

c Ungefähr ein Viertel der mit Placebo behandelten Patientinnen in der Subgruppe mit BRCA-Mutation (14/62; 22,6 %) erhielt einen PARP-Inhi- bitor als Folgetherapie.

OS: Overall survival (Gesamtüberleben); DCO: Data cut off (Datenschnitt); KI: Konfidenzintervall; TFST: Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death (Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten Folgetherapie oder Tod).

Abbildung 6 Studie 19: Kaplan-Meier-Plot für OS im FAS (79 % Datenreife) DCO 9. Mai 2016

--------------Placebo Olaparib

Anzahl Patientinnen unter Risiko:

136 129 117 97 79 62 52 43 42 41 37 35 33 21 4 0 0 Olaparib
129 122 112 90 75 57 44 37 32 27 24 18 14 9 1 0 0 Placebo

DCO Data cut off (Datenschnitt); FAS Full analysis set (Komplettes Auswertungskollektiv); OS: Overall survival (Gesamtüberleben);

OPINION-Studie

Die OPINION-Studie, eine einarmige, multi- zentrische Phase-IIIb-Studie, untersuchte Olaparib als Erhaltungstherapie bei Patien- tinnen mit PSR-Ovarial-, Eileiter- oder pri- märem Peritonealkarzinom nach 2 oder mehr Linien einer Platin-haltigen Chemo- therapie, die keine bekannte pathogene

oder vermutlich pathogene gBRCA-Mutati- on aufwiesen. Es wurden Patientinnen ein- geschlossen, deren Erkrankung nach Ab- schluss einer Platin-haltigen Chemothera- pie ansprach (CR oder PR). Insgesamt wurden 279 Patientinnen eingeschlossen und erhielten im Rahmen dieser Studie eine Behandlung mit Olaparib bis zur Krank-

heitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Basierend auf einer zentralen Testung wurde für 90,7 % der Patientinnen der non-gBRCAm-Status bestätigt, darüber hinaus wurden 9,7 % als sBRCAm identifiziert.

Der primäre Endpunkt war durch den Prüf- arzt beurteiltes PFS gemäß der modifizier-

ten RECIST-Kriterien v1.1. Die sekundären Endpunkte schlossen OS ein.

Olaparib, angewendet als Erhaltungsthera- pie, zeigte klinische Aktivität bei Patientin- nen mit PSR-Ovarialkarzinom ohne gBRCAm. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse hatten die OS-Daten eine Datenreife von 30 %.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit PSR-Ovarialkarzinom ohne gBRCAm ist in Tabelle 7 dargestellt.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD-

Tabelle 7 Zusammenfassung des progressionsfreien Überlebens: Patientinnen mit PSR-Ovarialkarzinom ohne gBRCAm in der OPINION-Studie
Olaparib-Tabletten 300 mg bd
PFS (75 % Datenreife) (DCO 2. Oktober 2020)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) 210: 279 (75,3)
PFS-Median (95 %-KI), Monatea 9,2 (7,6; 10,9)

a Berechnet mittels der Kaplan-Meier-Methode.

Das Konfidenzintervall für das mediane PFS wurde abgeleitet basierend auf der Brookmeyer- Crowley-Methode.

bd Zweimal täglich; PFS Progressionsfreies Überleben; DCO Data cut off (Datenschnitt); KI Konfidenzintervall.

positivem fortgeschrittenem Ovarial- karzinom

PAOLA-1-Studie

PAOLA-1 war eine randomisierte, doppel- blinde, Placebo-kontrollierte, multizentri- sche Phase-III-Studie, in der die Wirksam- keit und Sicherheit von Lynparza (300 mg [2 × 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intrave- nöse Infusion gegeben) im Anschluss an die Platin-basierte Erstlinien-Chemothera- pie und Bevacizumab versus Placebo plus Bevacizumab als Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III – IV) high-grade epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritoneal- karzinom verglichen wurde. Die Therapie mit Bevacizumab wurde insgesamt über bis zu 15 Monate/22 Zyklen durchgeführt, einschließlich des Zeitraums in Kombina- tion mit der Chemotherapie sowie der Zeit der Erhaltungstherapie.

In dieser Studie wurden 806 Patientinnen randomisiert (2:1 Randomisierung: 537 er- hielten Olaparib/Bevacizumab und 269 er- hielten Placebo/Bevacizumab), die auf- grund einer operativ vollständigen Resek- tion keine nachweisbare Erkrankung mehr hatten (no evidence of disease, NED) oder ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) nach Abschluss einer Platin-haltigen Erstlinien-Chemothe- rapie in Kombination mit Bevacizumab hatten. Die Patientinnen erhielten mindes- tens 4 und maximal 9 Zyklen der Platin- basierten Taxan-haltigen Erstlinienchemo- therapie, wobei die Mehrheit (63 %) 6 Zy- klen erhielten, einschließlich mindestens 2 Zyklen Bevacizumab in Kombination mit den 3 letzten Zyklen der Chemotherapie. Die mediane Anzahl an Bevacizumab-Zy- klen vor Randomisierung war 5.

Die Patientinnen wurden entsprechend dem Ergebnis der Erstlinientherapie (Zeit- punkt und Ergebnis einer zytoreduktiven Operation und Ansprechen auf eine Platin- basierte Chemotherapie) sowie nach dem tBRCAm-Status, der mittels einer prospek- tiven lokalen Testung bestimmt wurde, stratifiziert. Die Patientinnen führten Beva- cizumab als Erhaltungstherapie fort und die Therapie mit Lynparza wurde nach frühes- tens 3 Wochen und bis spätestens 9 Wo- chen nach Abschluss ihrer letzten Chemo- therapie-Gabe begonnen. Die Behandlung mit Lynparza wurde bis zur Progression der Grunderkrankung, dem Auftreten einer in- akzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jah- re fortgeführt. Patientinnen, die nach An- sicht des behandelnden Arztes weiterhin

von einer fortdauernden Behandlung mit Lynparza profitieren könnten, durften län- ger als 2 Jahre behandelt werden.

Demografische und Baseline-Charakteristi- ka waren in der ITT-Population und in den Biomarker-definierten Subgruppen nach tBRCAm (prospektiv und retrospektiv defi- niert), GIS und HRD-Status (in dieser Stu- die definiert als eine Kombination beider Biomarker) zwischen beiden Armen aus- gewogen. Das mediane Alter der Patientin- nen betrug in beiden Armen 61 Jahre. Die meisten Patientinnen in beiden Armen hat- ten den ECOG-Performance-Status 0 (70 %). Bei 86 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Eine seröse Histologie trat am häufigsten auf (96 %) und eine endometrioide Histologie wurde bei 2 % der Patientinnen berichtet. Die meisten Patientinnen wurden mit FIGO- Stadium IIIC (63 %) diagnostiziert. Alle Pa- tientinnen erhielten eine Platin-basierte Erstlinientherapie und Bevacizumab. Es gab keine Einschränkungen im Hinblick auf den Ausgang der Operation, 63 % der Pa- tientinnen hatten eine vollständige cytore- duktive Tumorentfernung im Rahmen einer primären oder einer interval debulking sur- gery und 37 % hatten einen makroskopi- schen Tumorrest. Dreißig Prozent (30 %) der Patientinnen in beiden Armen waren beim Screening tBRCAm. Demografische und Baseline-Charakteristika in den Bio- marker-Subgruppen waren konsistent mit denen der ITT-Population. In der HRD-po- sitiven Subgruppe hatten 65 % der Patien- tinnen eine vollständige cytoreduktive Tu- morentfernung und 35 % hatten einen ma- kroskopischen Tumorrest. In der gesamten eingeschlossenen Patientenpopulation wa- ren 30 % der Patientinnen in beiden Armen zum Zeitpunkt des Screenings tBRCAm (schädigende/pathogene Mutation), be- stimmt durch lokale Testung, und für 4 % der Patientinnen war der BRCAm-Status unbekannt. Eine retrospektive Analyse von verfügbaren klinischen Proben wurde bei 97 % der Patientinnen durchgeführt, um den tBRCAm-Status zu bestätigen und um den Score für genomische Instabilität wie oben beschrieben zu bestimmen. Unter den nicht-tBRCAm-Patientinnen hatten 29 % (19 % der Gesamtpopulation) einen positiven GIS, prädefiniert in dieser Studie als zusammengesetzter Score ≥ 42. Wenn der tBRCAm-Status und ein positiver GIS kombiniert wurden, betrug der Anteil an Patientinnen mit HRD-positivem, HRD-ne- gativem und unbekanntem HRD-Status in ihren Tumoren 48 %, 34 % bzw. 18 % der gesamten Patientenpopulation.

Der primäre Endpunkt war das progressi- onsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progressi- on, basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt unter Verwendung der modifizier- ten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, oder bis zum Tod. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod (PFS2), Gesamtüberleben (OS), Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Krebstherapie oder Tod (TFST) und gesundheitsbezogene Le- bensqualität (HRQoL). Die Beurteilung des Tumorstatus entsprechend RECIST 1.1 er- folgte zu Studienbeginn und danach alle 24 Wochen (CT/MRT in Woche 12 bei kli- nischer oder CA-125-Progression) über einen Zeitraum von bis zu 42 Monaten oder bis zur objektiven radiologischen Krank- heitsprogression.

Die Studie erreichte in der ITT-Population den primären Endpunkt, indem eine statis- tisch signifikante Verbesserung des durch den Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/ Bevacizumab im Vergleich zu Placebo/Be- vacizumab gezeigt wurde (HR 0,59; 95 %-KI 0,49 – 0,72, p < 0,0001 mit einem

Median von 22,1 Monaten für Olaparib/ Bevacizumab gegenüber 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Dies war konsis- tent mit einer BICR-Analyse des PFS. Den- noch erzielten die als Biomarker-positiv de- finierten Patientinnen (tBRCAm, GIS, HRD- Status positiv definiert als tBRCAm und/ oder GIS-positiv) den größten Nutzen.

Die finale Analyse des PFS2 (DCO 22. März 2020, 53 % Datenreife) in der Gesamt- population war statistisch signifikant (HR 0,78; 95 %-KI 0,64-0,95; p = 0,0125 mit

einem Median von 36,5 Monaten für Ola- parib/Bevacizumab vs. 32,6 Monate für Placebo/Bevacizumab). Daten zum Ge- samtüberleben waren in der Gesamtpopu- lation und in den Biomarker-Subgruppen unreif. Sechzig Prozent (60 %) der Patien- tinnen im Olaparib/Bevacizumab-Arm und 74 % im Placebo/Bevacizumab-Arm erhiel- ten eine nachfolgende Therapie und von diesen Patientinnen erhielten 20 % im Ola- parib/Bevacizumab-Arm bzw. 47 % im Pla- cebo/Bevacizumab-Arm einen PARP-Inhi- bitor.

In der tBRCAm-Subgruppe wie randomi- siert (241/806 Patientinnen) betrug das me- diane PFS für den Olaparib/Bevacizumab- Arm 37,2 Monate vs. 22,0 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR = 0,34, 95 %-KI 0,23; 0,51) und für OS (DCO 22.

März 2020) betrug die HR 0,68 (95 %-KI

0,40; 1,19).

Wirksamkeitsergebnisse der anderen Bio- marker-Subgruppen-Analysen basierend auf retrospektiv getesteten Tumorproben sind in Tabelle 8 und Abbildung 7 auf Sei- te 17 dargestellt.

Adjuvante Behandlung von Keimbahn- BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko OlympiA

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olapa- rib als adjuvante Behandlung bei Patienten mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn und HER2-negativem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko, die eine definitive lokale Behandlung und eine neoadjuvante oder adjuvante Chemothera- pie abgeschlossen hatten, wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- kontrollierten, multizentrischen Phase-III- Studie mit parallelen Gruppen untersucht (OlympiA). Die Patienten mussten mindes- tens 6 Zyklen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie, die Anthracy- cline, Taxane oder beides enthielt, abge- schlossen haben. Eine vorhergehende Pla- tintherapie gegen ein früheres Karzinom (z. B. Ovarialkarzinom) oder als adjuvante oder neoadjuvante Therapie beim Mamma- karzinom war erlaubt. Patienten mit Mam- makarzinom im Frühstadium und hohem Rezidivrisiko waren wie folgt definiert:

  • Patienten, die zuvor eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten: Patien- ten mit entweder triple-negativem Mam- makarzinom (triple negative breast can-

cer, TNBC) oder Hormonrezeptor-positi- vem Mammakarzinom mussten zum Zeitpunkt der Operation ein invasives Residualkarzinom in der Brust und/oder in den resektierten Lymphknoten haben (non-pathologic complete response). Darüber hinaus mussten Hormonrezep- tor-positive Patienten einen CPS&EG- Score ≥ 3 aufweisen basierend auf dem klinischen Stadium vor der Behandlung und dem pathologischen Stadium nach der Behandlung (clinical and pathologic stage, CPS), dem Östrogenrezeptor(ER)- Status und dem histologischen Grad, siehe Tabelle 9 auf Seite 17.

  • Patienten, die zuvor eine adjuvante Che- motherapie erhalten hatten: Patienten mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) mussten eine nodal-positive Er- krankung oder eine nodal-negative Er- krankung mit einem Primärtumor ≥ 2 cm gehabt haben; HR-positive, HER2-nega- tive Patienten mussten zuvor ≥ 4 patho- logisch bestätigte positive Lymphknoten haben.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Olaparib 300 mg (2 × 150-mg-Tabletten) zweimal täglich (n = 921) oder Placebo (n = 915). Die Pa- tienten wurden nach Hormonrezeptor-Sta- tus (HR-positiv/HER2-negativ versus TNBC), nach vorhergehender neoadjuvan- ter versus adjuvanter Chemotherapie und nach vorhergehender Platin-haltigen Thera- pie gegen das vorliegende Mammakarzi- nom stratifiziert (ja versus nein). Die Be- handlung wurde bis zu ein Jahr lang oder

bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Patienten mit HR-po- sitiven Tumoren erhielten zudem eine endo- krine Therapie.

Der primäre Endpunkt war das invasiv- krankheitsfreie Überleben (invasive disease free survival, IDFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Rezidivs, wobei Rezidiv definiert ist als invasives lokoregionäres Rezidiv, Fern- rezidiv, kontralaterales invasives Mamma- karzinom, neues Karzinom oder Tod auf- grund jedweder Ursache. Sekundäre Wirk- samkeitsendpunkte waren OS, Fernrezidiv- freies Überleben (distant disease free survi- val, DDFS, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Nachweis des ersten Fernrezidivs beim Mammakarzi- nom), die Inzidenz neuer primärer kontrala- teraler Mammakarzinome (invasiv und nicht-invasiv), neues primäres Ovarialkarzi- nom, neues primäres Eileiterkarzinom und neues primäres Peritonealkarzinom sowie Patienten-berichtete Ergebnisse (patient- reported outcomes, PRO) anhand des FACIT-Fatigue- und des EORTC-QLQ-C30- Fragebogens.

Zum Nachweis der Eignung für die Studie wurde zentrale Testung durch Myriad oder, falls verfügbar, lokale gBRCA-Testung durchgeführt. Patienten, die auf Grundlage eines lokalen gBRCA-Testergebnisses in die Studie aufgenommen wurden, stellten eine Gewebeprobe zur retrospektiven kon- firmatorischen Testung zur Verfügung. Von den 1836 in OlympiA aufgenommenen Pa-

Tabelle 8 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Patientinnen mit positivem Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) entweder definiert durch tBRCAm und/oder GIS bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinom- Patientinnen in PAOLA-1
tBRCAm*, c(n = 235) GIS-positiv*, d(n = 152) HRD positiv* (n = 387)
Olaparib/ Placebo/ Bevacizumab Bevacizumab Olaparib/ Bevacizumab Placebo/ Bevacizumab Olaparib/ Bevacizumab Placebo/ Bevacizumab
PFS, Beurteilung durch den Prüfarzt (46 % Datenreife) DCO 22. März 2019a
Anzahl Ereignisse:Gesamtanzahl 44:158 (28) Patientinnen (%) 52:77 (68) 43:97 (44) 40:55 (73) 87:255 (34) 92:132 (70)
Mediane Zeit (Monate) 37,2 18,8 28,1 16,6 37,2 17,7
HR (95 %-KI)b 0,28 (0,19; 0,42) 0,43 (0,28; 0,66) 0,33 (0,25; 0,45)
PFS2, Beurteilung durch den Prüfarzt (40 % Datenreife) DCO 22. März 2020
Anzahl Ereignisse:Gesamtanzahl 44:158 (28) Patientinnen (%) 37:77 (48) 41:97 (42) 33:55 (60) 85:255 (33) 70:132 (53)
Mediane Zeit (Monate) NE 42,2 50,3 30,1 50,3 35,4
HR (95 %-KI)b 0,53 (0,34; 0,82) 0,60 (0,38; 0,96) 0,56 (0,41; 0,77)
Interim OS (27 % Datenreife) DCO 22. März 2020
Anzahl Ereignisse:Gesamtanzahl 31:158 (20) Patientinnen (%) 23:77 (30) 30:97 (31) 19:55 (35) 61:255 (24) 42:132 (32)
Mediane Zeit (Monate) NE NE NE 45,8 NE NE
HR (95 %-KI)b 0,61 (0,36; 1,06) 0,84 (0,48; 1,52) 0,70 (0,47; 1,04)

* Vorab geplante Subgruppe

a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patientinnen, die nach 12 bzw. 24 Monaten progressionsfrei waren, 89 % bzw. 66 % für Olaparib/Bevacizumab versus 71 % bzw. 29 % für Placebo/Bevacizumab.

b Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung des Cox-Regressions-Modells, stratifiziert nach dem Er- gebnis der Erstlinientherapie beim Screening und dem tBRCA-Status beim Screening.

c tBRCAm-Status nach Myriad

d Genomic instability score (GIS) nach Myriad ≥ 42 (präspezifizierter cut-off) KI Konfidenzintervall; HR Hazard Ratio; NE nicht erreicht

Abbildung 7 PAOLA-1: Kaplan-Meier-Plot des PFS bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom definiert als HRD-positiv in PAOLA-1 (46 % Datenreife – Beurteilung durch den Prüfarzt)

Tabelle 9 Stadium des frühen Mammakarzinoms, Rezeptor-Status und Einstufung des Grades als Anforderungen zum Einschluss in die Studie*
Stadium/Merkmal Punkte
Klinisches Stadium (vor der Behandlung) I/IIA 0
IIB/IIIA 1
IIIB/IIIC 2
Pathologisches Stadium (nach der Behandlung) 0/I 0
IIA/IIB/IIIA/IIIB 1
IIIC 2
Rezeptor-Status ER-positiv 0
ER-negativ 1
Nuklearer Grad Nuklearer Grad 1 – 2 0
Nuklearer Grad 3 1

* Ein Gesamtscore von ≥ 3 ist erforderlich für Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Mam- makarzinom.

endokrine Therapie. Insgesamt erhielten 89,5 % der Patienten mit HR-positiver Er- krankung eine endokrine Therapie, diese umfasste Letrozol (23,7 %), Tamoxifen (40,9 %), Anastrozol (17,2 %) oder Exemes- tan (14,8 %).

Die Studie erreichte ihren primären End- punkt, indem sie eine statistisch signifi- kante Verbesserung des IDFS im Olaparib- Arm im Vergleich zum Placebo-Arm zeigte. 284 Patienten hatten IDFS-Ereignisse, das entsprach 12 % der Patienten im Olaparib- Arm (Fernrezidiv 8 %, lokal/regional 1,4 %, kontralaterales invasives Mammakarzinom 0,9 %, primäre maligne Zweittumoren au- ßerhalb der Brust 1,2 %, Tod 0,2 %) und 20 % der Patienten im Placebo-Arm (Fern- rezidiv 13 %, lokal/regional 2,7 %, kontrala- terales invasives Mammakarzinom 1,3 %, primäre maligne Zweittumoren außerhalb

tienten wurde bei 1623 der gBRCAm-Sta- tus durch zentrale Testung entweder pro- spektiv oder retrospektiv bestätigt.

Demografische und Baseline-Charakteristi- ka waren zwischen den beiden Behand- lungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 42 Jahre. 67 % der Patienten waren Weiße, 29 % Asiaten und 2,6 % Schwarze. Zwei Patienten (0,2 %) im Ola- parib-Arm und vier Patienten (0,4 %) im Placebo-Arm waren männlich. 61 % der Patientinnen waren prämenopausal. 89 % der Patienten hatten einen ECOG-Perfor-

mance-Status von 0 und 11 % hatten einen ECOG PS von 1. 82 % der Patienten hatten TNBC und 18 % hatten eine HR-positive Erkrankung. 50 % der Patienten hatten zu- vor eine neoadjuvante und 50 % hatten zu- vor eine adjuvante Chemotherapie erhal- ten. 94 % der Patienten erhielten Anthracy- clin und Taxan. Insgesamt 26 % der Patien- ten hatten zuvor eine Platin-haltige Thera- pie gegen das Mammakarzinom erhalten. In den Olaparib- bzw. Placebo-Armen er- hielten 87 % bzw. 92 % der Patienten mit HR-positiver Erkrankung gleichzeitig eine

der Brust 2,3 %, Tod 0 %). Es wurde eben- falls eine statistisch signifikante Verbesse- rung des DDFS im Olaparib-Arm im Ver- gleich zum Placebo-Arm beobachtet. Bei der darauffolgenden geplanten OS-Analyse wurde eine statistisch signifikante Verbes- serung des OS im Olaparib-Arm im Ver- gleich zum Placebo-Arm beobachtet. Die Wirksamkeitsergebnisse im FAS sind in Ta- belle 10 und in den Abbildungen 8 und 9 dargestellt.

Siehe Tabelle 10 und Abbildung 8 auf Sei- te 18 sowie Abbildung 9 auf Seite 19

Tabelle 10 Wirksamkeitsergebnisse für die adjuvante Behandlung von Patienten mit Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium in der Olym- piA-Studie

Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Test oder über eine zentrale Testung durch Myriad identifiziert. Eine Stratifizierung der Patienten erfolgte auf Basis der folgenden

Olaparib 300 mg bd IDFS (15 % Datenreife) – DCO 27. März 2020 (N = 921) Placebo (N = 915)

Merkmale: vorherige Chemotherapieregime bei metastasiertem Mammakarzinom (ja/ nein), Hormonrezeptor(HR)-positiv versus

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 106:921 (12) 178:915 (20)

HR (99,5 %-KI) a, 0,58 (0,41; 0,82)

p-Wert (zweiseitig) b 0,0000073

DDFS (13 % Datenreife) – DCO 27. März 2020

Prozentualer Anteil (95 %-KI) der Patienten mit in- 86 (83, 88) 77 (74, 80) vasiv-krankheitsfreiem Überleben nach 3 Jahrenc

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 89:921 (10) 152:915 (17)

HR (99,5 % KI) a 0,57 (0,39; 0,83)

p-Wert (zweiseitig) b 0,0000257

OS (10 % Datenreife) – DCO 12. Juli 2021

Prozentualer Anteil (95 %-KI) der Patienten mit 88 (85, 90) 80 (77, 83) Fernrezidiv-freiem Überleben nach 3 Jahrenc

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 75:921 (8) 109:915 (12)

HR (98,5 %-KI)a 0,68 (0,47; 0,97)

p-Wert (zweiseitig)b 0,0091

triple-negativ (TNBC), vorherige Platinthe- rapie bei Mammakarzinom (ja/nein). Primä- rer Endpunkt war das PFS, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (blinded independent central review, BICR) unter Verwendung von RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsend- punkte schlossen PFS2, OS, objektive An- sprechrate (objective response rate, ORR) und HRQoL ein.

Die Patienten mussten eine Behandlung mit einem Anthrazyklin (außer kontraindi- ziert) und einem Taxan entweder im (neo) adjuvanten oder metastasierten Setting er- halten haben. Patienten mit HR+ (ER- und/ oder PgR-positiven) Tumoren mussten mindestens eine endokrine Therapie (adju- vant oder bei Metastasen) erhalten haben und unter dieser Therapie eine Krankheits-

Prozentualer Anteil (95 %-KI) der nach 3 Jahren noch lebenden Patientenc

Prozentualer Anteil (95 %-KI) der nach 4 Jahren

93 (91, 94) 89 (87, 91)

progression erfahren haben, oder eine Er- krankung aufweisen, die nach Einschät- zung des behandelnden Arztes nicht für

noch lebenden Patientenc 90 (87, 92) 86 (84, 89)

a Basierend auf einem stratifizierten Cox-Regressions-Modell bedeutet ein Wert < 1 ein gerin- geres Risiko unter Olaparib im Vergleich zum Placeboarm.

  1. p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test.

  2. Die prozentualen Anteile werden anhand von KM-Schätzern berechnet.

bd = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; DDFS = Fernrezidiv-freies Überleben (distant disease free survival); IDFS = invasiv-krankheitsfreies Überleben (invasive disease free survival); KM = Kaplan-Meier; OS = Gesamtüberleben.

Olaparib Placeb

Anzahl Patienten unter Risiko:

Olaparib 300 mg bd

Monate seit Randomisierung

Placebo

Prozentualer Anteil der lebenden und invasiv-krankheitsfreien Patienten

Abbildung 8 Kaplan-Meier-Plot für das IDFS bei adjuvanter Behandlung von Patienten mit Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko in der OlympiA-Studie

eine endokrine Therapie infrage kam. Eine vorherige Platintherapie bei metastasiertem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Therapie zu keiner Krank- heitsprogression gekommen war und im (neo)adjuvanten Setting, sofern die letzte Dosis mindestens 12 Monate vor der Ran- domisierung gegeben wurde. Eine vorher- gehende Behandlung mit einem PARP-In- hibitor, einschließlich Olaparib, war nicht erlaubt.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen ausgewogen zwi- schen dem Olaparib-Arm und dem Ver- gleichsarm (siehe Tabelle 11 auf Seite 19).

Als nachfolgende Therapie erhielten 0,5 % bzw. 8 % der Patienten im Olaparib-Arm bzw. im Vergleichsarm einen PARP-Inhibitor; 29 % bzw. 42 % der Patienten erhielten nachfol- gend eine Platintherapie.

Für mit Olaparib-behandelte Patienten wur- de eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, dem primären Wirksamkeitsend- punkt, verglichen mit den Patienten des Vergleichsarms gezeigt (siehe Tabelle 12 auf Seite 20 und Abbildung 10 auf Sei- te 21).

In allen präspezifizierten Patienten-Subgrup- pen wurden konsistente Ergebnisse ver- zeichnet (siehe Abbildung 11 auf Seite 21). Die Subgruppen-Analysen zeigten einen PFS-Vorteil für Olaparib im Vergleich zum Vergleichsarm sowohl für die TNBC-Patien- ten-Subgruppe (HR 0,43; 95 %-KI: 0,29 – 0,63,

gBRCA1/2-mutiertes, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom Studie OlympiAD (D0819C00003)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib bei Patienten mit gBRCA1/2-Mutationen und einem HER2-negativen, metastasierten Mammakarzinom wurden in einer randomi- sierten, offenen, kontrollierten Phase-III- Studie (OlympiAD) untersucht. In dieser Studie wurden 302 Patienten mit einer do-

kumentierten pathogenen oder vermutlich pathogenen gBRCA-Mutation im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lynparza (300 mg [zwei 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Capecitabin 42 %, Eribulin 35 % oder Vinorelbin 17 %) bis zur Progression oder einer inakzeptab- len Toxizität. Patienten mit BRCA1/2-Muta- tionen wurden entweder mittels eines

n = 152) als auch für die HR+-Patienten- Subgruppe (HR 0,82; 95 %-KI: 0,55 – 1,26,

n = 150).

In einer post-hoc-Analyse der Subgruppe von Patienten, die während der Chemo- therapie (keine Platintherapie) nicht progre- dient waren, betrug das mediane PFS im Olaparib-Arm (n = 22) 8,3 Monate (95 %-KI

3,1 – 16,7) und 2,8 Monate (95 %-KI 1,4 – 4,2)

im Chemotherapie-Arm (n = 16) mit einer

Olaparib Placebo

Anzahl Patienten unter Risiko:

Monate seit Randomisierung

Olaparib 300 mg bd

Placebo

Prozentualer Anteil der lebenden Patienten

Abbildung 9 Kaplan-Meier-Plot für OS bei adjuvanter Behandlung von Patienten mit Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit ho- hem Rezidivrisiko in der OlympiA-Studie Tabelle 11 Demografie- und Baseline-Charakteristika von Patienten der OlympiAD- Studie Olaparib 300 mg bd Chemotherapie n = 205 n = 97 Alter - Jahre (Median) 44 45 Geschlecht (%)

Frauen 200 (98) 95 (98)

Männer 5 (2) 2 (2)

Ethnische Herkunft (%)

Kaukasier 134 (65) 63 (65)

Asiaten 66 (32) 28 (29)

Andere 5 (2) 6 (6)

ECOG-Performance-Status (%)

0 148 (72) 62 (64)

1 57 (28) 35 (36)

Allgemeine Klassifizierung der Erkrankung

Metastasiert 205 (100) 97 (100)

Lokal fortgeschritten 0 0

HR von 0,54 (95 %-KI 0,24 – 1,23). Die Pa-

tientenzahl ist jedoch zu gering, um aussa- gekräftige Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit für diese Subgruppe zu ziehen.

Sieben männliche Patienten wurden ran- domisiert (5 im Olaparib-Arm und 2 im Ver- gleichsarm). Zum Zeitpunkt der PFS-Ana- lyse hatte ein Patient im Olaparib-Arm ein bestätigtes partielles Ansprechen mit einer Dauer des Ansprechens von 9,7 Monaten. Im Vergleichsarm gab es kein bestätigtes Ansprechen.

Siehe Abbildung 12 auf Seite 22

Die OS-Analyse von Patienten ohne vorhe- rige Chemotherapie gegen das metasta- sierte Mammakarzinom zeigte mit einer HR von 0,45 (95 %-KI 0,27 – 0,77) einen Vorteil für diese Subgruppe, während für die Sub- gruppe mit weiteren Therapielinien die HR die 1 schnitt.

Erhaltungstherapie nach Erstlinienbe- handlung bei Keimbahn-BRCA-mutier- tem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas:

POLO-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olapa- rib als Erhaltungstherapie wurden in einer randomisierten (3:2), doppelblinden, Place- bo-kontrollierten, multizentrischen Studie an 154 Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2- Mutationen, die ein metastasiertes Adeno- karzinom des Pankreas hatten, untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lynparza 300 mg (2 × 150-mg-Tabletten) zweimal täglich (n = 92) oder Placebo (n = 62) bis zur radiologisch nachgewiesenen Progres- sion der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Erkrankung durfte während einer Platin- basierten Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient sein; die Patienten mussten mindestens 16 Wochen lang eine kontinu- ierliche Platin-haltige Behandlung erhalten haben. Die Platintherapie konnte danach

Neu diagnostiziertes metastasiertes Mammakarzinom (%) Hormonrezeptor-Status (%)

26 (13) 12 (12)

jederzeit aufgrund inakzeptabler Toxizität abgesetzt und die Behandlung mit den üb- rigen Arzneimitteln gemäß dem geplanten

TNBC 102 (50) 48 (49) führt werden. Patienten, die das vollständi-
gBRCA-Mutations-Typ (%) ge Platin-haltige Chemotherapie-Regime
gBRCA1 117 (57) 51 (53) bis zur Progression vertrugen, blieben in

HR+ 103 (50) 49 (51)

Regime bzw. bis zur inakzeptablen Toxizität infolge der anderen Komponente(n) fortge-

gBRCA2 84 (41) 46 (47)

gBRCA1 und gBRCA2 4 (2) 0

≥ 2 Metastasenlokalisationen (%) 159 (78) 72 (74) Metastasenlokalisationen (%)

Ausschließlich Knochen 16 (8) 6 (6)

Andere 189 (92) 91 (94)

Messbare Erkrankung, beurteilt durch BICR (%) 167 (81) 66 (68)

dieser Studie unberücksichtigt. Die Erhal- tungstherapie wurde im Zeitraum von 4 bis 8 Wochen nach der letzten Dosis der Kom- ponente(n) der Erstlinien-Chemotherapie begonnen, sofern kein Nachweis einer Progression vorlag und Toxizitäten auf- grund vorheriger Antikrebstherapien auf CTCAE-Grad 1 zurückgegangen waren, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer

Progrediente Erkrankung zum Zeitpunkt der Randomisierung (%) Tumor-Grad bei Diagnose

159 (78) 73 (75)

Neuropathie des Grades 3 und einem Hb- Wert ≥ 9 g/dl.

Einunddreißig Prozent (31 %) der Patienten

Gut differenziert (G1) 5 (2) 2 (2)

Mäßig differenziert (G2) 52 (25) 23 (24)

Schlecht differenziert (G3) 108 (53) 55 (57)

Undifferenziert (G4) 4 (2) 0

Nicht beurteilbar (GX) 27 (13) 15 (16)

Fehlend 9 (4) 2 (2)

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 20

mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn wurden durch vorangegangene lokale Test- ergebnisse und 69 % der Patienten mittels zentraler Testung identifiziert. Im Olaparib- Arm wiesen 32 % der Patienten eine BRCA1-Mutation in der Keimbahn, 64 % eine BRCA2-Mutation in der Keimbahn und 1 % sowohl BRCA1- als auch BRCA2-Mu- tationen in der Keimbahn auf. Im Placebo-

Fortsetzung der Tabelle

Olaparib 300 mg bd n = 205 Chemotherapie n = 97

Arm wiesen 26 % der Patienten eine BRCA1-Mutation in der Keimbahn, 73 % eine BRCA2-Mutation in der Keimbahn und

Anzahl vorherige Chemotherapie-Linien für metastasiertes Mammakarzinom (%)

kein Patient sowohl BRCA1- als auch

0 68 (33) 31 (32) Der BRCAm-Status aller Patienten, die un-
1 80 (39) 42 (43) ter Verwendung vorangegangener lokaler

BRCA2-Mutationen in der Keimbahn auf.

nur im (neo)adjuvanten Setting 12 (6) 6 (6) Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patien-
nur metastasiertes Setting 40 (20) 14 (14) ten wiesen eine pathogene Mutation und
2 57 (28) 24 (25)
Vorherige Platin-haltige Therapie (%) 55 (27) 21 (22)

Testergebnisse identifiziert worden waren, wurde durch zentrale Testung bestätigt, sofern dort Proben zur Verfügung standen.

im (neo)adjuvanten und metastasierten Setting 3 (1) 1 (1)

Vorherige Anthrazyklin-Behandlung

im (neo)adjuvanten Setting 169 (82) 76 (78)

metastasiertes Setting 41 (20) 16 (17)

2 % eine vermutlich pathogene Mutation auf. Large Rearrangements in den BRCA1/2- Genen wurden bei 5,2 % (8/154) der rando- misierten Patienten nachgewiesen.

Vorherige Taxan-Behandlung waren im Allgemeinen ausgewogen zwi-
im (neo)adjuvanten Setting 146 (71) 66 (68) schen dem Olaparib-Arm und dem Place-
metastasiertes Setting 107 (52) 41 (42) bo-Arm. Das mediane Alter betrug in

Demografie- und Baseline-Charakteristika

Vorherige Anthrazyklin- und Taxan-Behandlung 204 (99,5) 96 (99) Tabelle 12 Zusammenfassung der Hauptergebnisse für die Wirksamkeit bei Patienten mit gBRCA1/2-mutiertem, HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzi- nom in der OlympiAD-Studie Olaparib 300 mg bd Chemotherapie
PFS (77 % Datenreife) – DCO 09. Dezember 2016
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 163:205 (80) 71:97 (73)
Mediane Zeit (Monate) (95 %-KI) HR (95 %-KI)p-Wert (2-seitig)a 7,0 (5,7–8,3)0,58 (0,43–0,80)p = 0,0009 4,2 (2,8–4,3)
PFS2 (65 % Datenreife) – DCO 25. September 2017b
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 130:205 (63) 65:97 (67)
Mediane Zeit (Monate) (95 %-KI) HR (95 %-KI)p-Wert (2-seitig)a 12,8 (10,9–14,3)0,55 (0,39–0,77)p = 0,0005 9,4 (7,4–10,3)
OS (64 % Datenreife) – DCO 25. September 2017

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 130:205 (63) 62:97 (64)

Mediane Zeit (Monate) (95 %-KI) 19,3 (17,2–21,6)c 17,1 (13,9–21,9)

HR (95 %-KI) 0,90 (0,66–1,23)

p-Wert (2-seitig)a p = 0,5131

Bestätigte ORR – DCO 09. Dezember 2016

beiden Armen 57 Jahre; 30 % der Patien- ten im Olaparib-Arm waren ≥ 65 Jahre verglichen mit 20 % im Placebo-Arm. Acht- undfünfzig Prozent (58 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 50 % der Patienten im Placebo-Arm waren männlich. Im Olaparib- Arm waren 89 % der Patienten Weiße und 11 % waren Nichtweiße; im Placebo-Arm waren 95 % der Patienten Weiße und 5 % waren Nichtweiße. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (71 % im Olaparib-Arm und 61 % im Placebo-Arm). Insgesamt wiesen 72 % der Patienten vor Beginn der Chemotherapie Metastasen in der Leber, 10 % Metastasen in der Lunge und 50 % Metastasen an an- deren Stellen auf. Die mediane Zeit von Erstdiagnose bis zu Randomisierung be- trug in beiden Armen 6,9 Monate (Bereich 3,6 bis 38,4 Monate).

Insgesamt erhielten 75 % der Patienten FOLFIRINOX mit einer medianen Anzahl von 9 Zyklen (Bereich 4-61); 8 % erhielten FOLFOX oder XELOX, 4 % erhielten GE- MOX und 3 % erhielten Gemcitabin plus Cisplatin; die verbleibenden 10 % der Pa- tienten erhielten andere Chemotherapie- Regime. Die Dauer der Erstlinien-Chemo- therapie zur Behandlung der metastasier-

Anzahl Patienten mit objektivem Ansprechen: Gesamtanzahl Patienten mit messbarer Erkrankung (%)

87:167 (52)d 15:66 (23)

ten Erkrankung betrug 4 bis 6 Monate, > 6 bis < 12 Monate bzw. ≥ 12 Monate bei 77 %, 19 % bzw. 4 % der Patienten im Ola-

95 %-KI 44,2–59,9 13,3–35,7

DOR – DCO 09. Dezember 2016

Median, Monate (95 %-KI) 6,9 (4,2; 10,2) 7,9 (4,5; 12,2)

a Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.

b Post-hoc-Analyse.

c Die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten betrug 25,3 Monate für Ola- parib versus 26,3 Monate für den Vergleichsarm.

d Bestätigtes Ansprechen (durch BICR) war definiert als dokumentiertes Ansprechen (CR/ PR), bestätigt durch wiederholte Bildgebung mindestens 4 Wochen nach dem Besuch, an dem das Ansprechen erstmals festgestellt wurde. Im Olaparib-Arm sprachen 8 % der Pa- tienten mit messbarer Erkrankung vollständig an versus 1,5 % der Patienten des Vergleichs- arms; 74/167 (44 %) der Patienten im Olaparib-Arm sprachen partiell an versus 14/66 (21 %) Patienten des Chemotherapie-Arms. In der TNBC-Patienten-Subgruppe betrug die bestä- tigte ORR 48 % (41/86) im Olaparib-Arm und 12 % (4/33) im Vergleichsarm. In der HR+- Patienten-Subgruppe betrug die bestätigte ORR 57 % (46/81) im Olaparib-Arm und 33 % (11/33) im Vergleichsarm.

bd Zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; DOR: Duration of Response (Dauer des Ansprechens); DCO: Data cut off (Datenschnitt); HR: Hazard-Ratio; HR+: Hormonrezeptor positiv; ORR: Objective response rate (objektive Ansprechrate); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); PFS2: Time to second pro- gression or death (Zeit bis zur zweiten Progression oder Tod); TNBC: triple-negativer Brust- krebs.

parib-Arm und bei 80 %, 17 % bzw. 3 % der Patienten im Placebo-Arm, wobei die Zeit von der letzten Dosis der Komponente(n) der Erstlinien-Chemotherapie bis zum Be- ginn der Studienbehandlung in beiden Ar- men ungefähr 1 Monat betrug. Als bestes Ansprechen auf die Erstlinien-Chemothera- pie zeigten 7 % der Olaparib-Patienten und 5 % der Placebo-Patienten ein vollständi- ges Ansprechen, 44 % der Olaparib-Pa- tienten und 44 % der Placebo-Patienten sprachen partiell an und 49 % der Olaparib- Patienten und 50 % der Placebo-Patienten zeigten eine stabile Erkrankung. Zum Zeit- punkt der Randomisierung wurde eine messbare Erkrankung bei 85 % bzw. 84 % der Patienten im Olaparib- bzw. Placebo- Arm berichtet. Die mediane Zeit vom Be- ginn der Platin-haltigen Erstlinien-Chemo- therapie bis zur Randomisierung betrug 5,7 Monate (Bereich 3,4 bis 33,4 Monate).

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse erhielten 33 % der Patienten im Olaparib-Arm und

Chemotherapie (n = 97) Olaparib 300 mg zweimal täglich (n = 205)

Abbildung 10 OlympiAD: Kaplan-Meier-Plot für PFS gemäß BICR bei Patienten mit gBRCA1/2-mutiertem, HER2-negativem, metasta- siertem Mammakarzinom (77 % Datenreife) DCO 9. Dezember 2016

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

205 201 177 159 154 129 107 100 94 73 69 61 40 36 23 21 21 11 11 11 4 3 3 2 2 1 1 1 0

Chemotherapie

97 88 63 46 44 29 25 24 21 13 11 11 8 7 4 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0

Abbildung 11 PFS (BICR), Forest-Plot mit präspezifizierten Subgruppen

on, beurteilt durch ein BICR unter Verwen- dung der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, die zur Beur- teilung von Patienten ohne Nachweis einer Erkrankung modifiziert wurden, oder bis zum Tod. Die sekundären Wirksamkeits- endpunkte beinhalteten das Gesamtüber- leben (OS), die Zeit von der Randomisie- rung bis zur zweiten Progression oder Tod (PFS2), die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Antikrebstherapie oder Tod (TFST), objekti- ve Ansprechrate (ORR), Dauer des Anspre- chens (DoR), Ansprechrate, Zeit bis zum Ansprechen und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL).

Die Studie zeigte eine statistisch signifi- kante Verbesserung des PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo (Tabelle 13). Die BICR-Beurteilung des PFS war mit der Be- urteilung durch den Prüfarzt konsistent.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse für das OS betrug der Prozentsatz an Patienten, die noch lebten und nachbeobachtet wur- den, 28 % im Olaparib-Arm und 18 % im

13 % im Placebo-Arm weiterhin Studien- medikation. Neunundvierzig Prozent (49 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 74 % im Placebo-Arm erhielten eine Folgetherapie. Zweiundvierzig Prozent (42 %) der Patien- ten im Olaparib-Arm und 55 % im Placebo- Arm erhielten eine Platin-haltige Folgethe- rapie. Ein Prozent (1 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm erhielten einen PARP-Inhibitor als Folge-

therapie. Von den 33 (36 %) bzw. 28 (45 %) der Patienten, die eine erste Platin-haltige Folgetherapie erhielten, wurde im Olaparib- bzw. im Placebo-Arm bei 8 vs. 6 Patienten eine stabile Erkrankung berichtet, während 1 vs. 2 Patienten ein Ansprechen zeigten.

Der primäre Endpunkt war das progressi- onsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progressi-

Placebo-Arm.

Siehe Tabelle 13 auf Seite 22 und Abbil- dung 13 und Abbildung 14 auf Seite 23

BRCA1/2-mutiertes metastasiertes kas- trationsresistentes Prostatakarzinom: PROfound-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olapa- rib wurde bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom

Abbildung 12 OlympiAD: Kaplan-Meier-Plot für OS von Patienten mit gBRCA1/2-mutiertem HER2-negativem metastasiertem Mam- makarzinom (64 % Datenreife) DCO 25. September 2017 Tabelle 13 Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit gBRCAm metastasiertem Adeno- karzinom des Pankreas in der POLO-Studie PFS (68 % Datenreife)a, b (BICR, DCO 15. Januar 2019) Olaparib 300 mg bd Placebo

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 60:92 (65) 44:62 (71)

Mediane Zeit, Monate (95 %-KI) 7,4 (4,14 – 11,01) 3,8 (3,52 – 4,86)

HR (95 %-KI)c, d 0,53 (0,35 – 0,82)

OS (70 % Datenreife)e (DCO 21. Juli 2020)

p-Wert (2-seitig) p = 0,0038

Anzahl Ereignisse/Gesamtanzahl Patienten (%) 61:92 (66) 47:62 (76)

Mediane Zeit (Monate) (95 %-KI) 19,0 (15,28 – 26,32) 19,2 (14,32 – 26,12)

HR (95 %-KI)d 0,83 (0,56 – 1,22)

p-Wert (2-seitig) p = 0,3487

a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patienten, die nach 12 bzw. 24 Monaten lebten und progressionsfrei waren, 34 % bzw. 22 % für Olaparib vs. 15 % bzw. 10 % für Placebo.

b Für PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für zensierte Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm.

c Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib.

d Die Analyse wurde mittels Log-Rank-Test durchgeführt.

e Für OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für zensierte Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und 23,9 Monate im Placebo-Arm.

bd zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio; OS: Overall survival (Gesamtüber- leben); PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben).

(mCRPC) in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie unter- sucht. Die Studie beurteilte die Wirksamkeit von Lynparza im Vergleich zu einer neuen hormonellen Substanz (new hormonal agent, NHA), wahlweise Enzalutamid oder Abirateronacetat, welche vom Prüfarzt be- stimmt wurde.

Bei den Patienten musste es nach voran- gegangener NHA-Therapie zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms und/oder CRPC zur Krankheitsprogression gekommen sein. Für den Einschluss in Ko- horte A mussten die Patienten pathogene oder vermutlich pathogene Mutationen entweder in BRCA1- oder BRCA2-Genen aufweisen. Patienten mit ATM-Mutationen wurden ebenfalls in Kohorte A randomi- siert, aber ein positives Nutzen-Risiko-Ver- hältnis konnte für diese Subpopulation der Patienten nicht gezeigt werden. Patienten mit Mutationen in anderen Genen wurden in Kohorte B randomisiert.

In dieser Studie wurden 387 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Olaparib (300 mg [2 × 150-mg-Ta- blette] zweimal täglich) oder das Vergleichs- präparat. In Kohorte A waren 245 Patienten (162 Olaparib und 83 Vergleichspräparat) und in Kohorte B waren 142 Patienten (94 Olaparib und 48 Vergleichspräparat). Die Patienten wurden stratifiziert nach vorange- gangener Anwendung von Taxanen und

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

---- Placebo-Tablette zweimal täglich

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko:

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

Placebo-Tablette zweimal täglich

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Abbildung 13 POLO: Kaplan-Meier-Plot für PFS von Patienten mit gBRCAm metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas (68 % Da- tenreife – BICR, DCO 15. Januar 2019)

Olaparib 300 mg 2-mal tägl. (n=92) Placebo 2-mal tägl. (n=62)

Anzahl Patienten unter Risiko

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Olaparib 300 mg zweimal täglich

Placebo zweimal täglich

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 14 POLO: Kaplan-Meier-Plot für OS von Patienten mit gBRCAm metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas (70 % Da- tenreife, DCO 21. Juli 2020)

nach Vorliegen einer messbaren Erkrankung. Die Therapie wurde bis zur Krankheitspro- gression fortgeführt. Patienten, die für das Vergleichspräparat randomisiert wurden, er- hielten die Möglichkeit, nach bestätigter ra- diologischer BICR-Progression auf Olaparib zu wechseln. Patienten, in deren Tumoren BRCA1m- oder BRCA2m-Mutationen fest- gestellt wurden, wurden basierend auf pro- spektiver zentraler Testung eingeschlossen, mit Ausnahme von 3 Patienten die basierend auf einem lokalen Testergebnis eingeschlos- sen wurden. Von den 160 Patienten in der PROfound-Studie mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation wurden 114 Patienten re- trospektiv getestet, um zu bestimmen, ob die identifizierte BRCA1/2-Mutation ihren Ur- sprung in der Keimbahn hatte oder somati- schen Ursprungs war. Innerhalb dieser Pa- tientengruppe wurden 63 BRCA1/2-Muta- tionen in der Keimbahn-Blutprobe identifi- ziert, wodurch ermittelt wurde, dass der Ur- sprung in der Keimbahn war. Die verbliebenen 51 Patienten hatten eine im Tumor nachge- wiesene BRCA1/2-Mutation, die in der Keimbahn-Blutprobe nicht nachgewiesen wurde, womit die BRCA1/2-Mutation soma- tischen Ursprungs war. Für die verbliebenen 46 Patienten ist unbekannt, ob der Ursprung somatisch oder in der Keimbahn war.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren für Patienten mit BRCA1/2-Mutatio- nen zwischen Olaparib- und Vergleichsarm insgesamt gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 68 Jahre bzw. 67 Jahre im Ola- parib- bzw. im Vergleichsarm. Die vorange- gangene Therapie im Olaparib-Arm war 71 % Taxane, 41 % Enzalutamid, 37 % Abi- rateronacetat und 20 % sowohl Enzaluta- mid als auch Abirateronacetat. Die voran- gegangene Therapie im Vergleichsarm war 60 % Taxane, 50 % Enzalutamid, 36 % Abi- rateronacetat und 14 % sowohl Enzaluta-

to pain progression, TTPP) und das Ge- samtüberleben (OS).

Die Studie zeigte in Kohorte A eine statis- tisch signifikante Verbesserung beim durch BICR beurteilten rPFS und in der finalen OS-Analyse für Olaparib gegenüber dem Vergleichsarm.

Die Ergebnisse für Patienten mit BRCA1/2- Mutationen sind in Tabelle 14 dargestellt. Für BRCA1/2m-Patienten gab es eine sta- tistisch signifikante Verbesserung beim durch BICR beurteilten rPFS für den Olapa- rib-Arm vs. den Arm mit NHA nach Wahl des Prüfarztes. Die finale OS-Analyse zeig- te für BRCA1/2-Patienten eine nominal statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten randomisiert auf Lynparza vs. den Vergleichsarm.

Siehe Tabelle 14, Abbildung 15 und Abbil- dung 16 auf Seite 25

Therapie von Patienten im mCRPC- Erstlinien-Setting

PROpel

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olapa- rib wurden bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) in einer randomisierten, doppel- blinden, placebo-kontrollierten, multizentri- schen Phase-III-Studie untersucht, in der die Wirksamkeit von Lynparza (300 mg [2 × 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Abirateron (1000 mg [2 × 500-mg-Tabletten] einmal täglich) ge- genüber einem Vergleichsarm mit Placebo plus Abirateron bewertet wurde. In beiden Armen erhielten die Patienten zusätzlich Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

In die Studie wurden 796 Patienten rando- misiert (1:1-Randomisierung; 399 erhielten Olaparib/Abirateron und 397 erhielten Pla- cebo/Abirateron), bei denen ein histolo- gisch bestätigtes Adenokarzinom der Pros- tata sowie eine Metastasierung nachgewie- sen worden waren, und die im mCRPC- Setting therapienaiv bezüglich einer vorhe- rigen Chemotherapie oder eines NHA waren. Metastasierung war definiert als mindestens eine dokumentierte metasta- sierte Läsion entweder in einem Knochen- oder in einem CT/MRT-Scan. Eine Behand- lung mit NHAs (mit Ausnahme von Abirate- ron) vor dem mCRPC-Stadium war erlaubt, sofern es während der Therapie nicht zu einer PSA-Progression (klinisch oder radio- logisch) gekommen war und die Therapie mindestens 12 Monate vor der Randomi- sierung beendet wurde. Eine Therapie mit Antiandrogenen der ersten Generation (z. B. Bicalutamid, Nilutamid, Flutamid) war ebenfalls erlaubt, sofern eine Auswaschzeit von 4 Wochen eingehalten wurde. Eine Behandlung mit Docetaxel war im Rahmen einer neoadjuvanten/adjuvanten Therapie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom sowie im Stadium des metastasierten hor- monsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) erlaubt, solange während oder unmittelbar nach einer solchen Therapie keine Anzei- chen für eine Krankheitsprogression auf- traten. Alle Patienten erhielten ein GnRH- Analogon oder hatten sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Metastasen (nur Knochen, viszeral oder andere) und Doce- taxel-Therapie im mHSPC-Stadium (ja oder nein). Die Therapie wurde bis zur radiologi- schen Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt.

mid als auch Abirateronacetat. Achtund- fünfzig Prozent (58 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 55 % im Vergleichsarm hatten bei Eintritt in die Studie eine mess- bare Erkrankung. Der Anteil der Patienten mit Metastasen in den Knochen, in Lymph- knoten, in den Atemwegen und in der Leber betrug im Olaparib-Arm jeweils 89 %, 62 %, 23 % bzw. 12 % und im Vergleichsarm je- weils 86 %, 71 %, 16 % bzw. 17 %. Die meisten Patienten hatten in beiden Behand- lungsarmen den ECOG-Performance-Sta- tus 0 oder 1 (93 %). Die Schmerzscores bei

Tabelle 14 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit BRCA1/2-mutiertem mCRPC in der PROfound-Studie
Olaparib 300 mg bd (N = 102) NHA nach Wahl des Prüfarztes (N = 58)
rPFS durch BICRa,b,c DCO 4. Juni 2019
Anzahl Ereignisse/Gesamtanzahl Patienten (%)Medianes rPFS (95 %-KI) [Monate] 62:102 (61)c9,8 (7,6; 11,3) 51:58 (88) c3,0 (1,8; 3,6)
HR (95 %-KI)d 0,22 (0,15; 0,32)
Bestätigte ORR durch BICR

Baseline (BPI-SF stärkste Schmerzen) be- trugen 0 – < 2 (52 %), 2 – 3 (10 %) oder > 3

(34 %) im Olaparib-Arm und 0 – < 2 (45 %),

Anzahl Patienten mit objektivem Ansprechen/ Gesamtanzahl Patienten mit messbarer Erkrankung bei Baseline (%)

25:57 (44) 0:33 (0)

2 – 3 (7 %) oder > 3 (45 %) im Vergleichsarm. Der mediane PSA-Wert bei Baseline betrug 57,48 μg/l im Olaparib-Arm und 103,95 μg/l im Vergleichsarm.

Der primäre Endpunkt der Studie war das radiologisch progressionsfreie Überleben (radiological progression free survival, rPFS) in Kohorte A, beurteilt durch BICR unter Verwendung von RECIST 1.1 (Weich- teilgewebe) sowie durch die Prostate Can- cer Working Group (PCWG3) (Knochen). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR), bestätigt durch BICR, rPFS durch BICR, die Zeit bis zur Schmerzprogression (time

Odds Ratio (95 %-KI) NB (NB; NB)

OS DCO 20. März 2020

Anzahl Ereignisse/Gesamtanzahl Patienten (%) 53:102 (52) 41:58 (71)

Median OS (95 %-KI) [Monate] 20,1 (17,4; 26,8) 14,4 (10,7; 18,9)

HR (95 %-KI) 0,63 (0,42; 0,95)

a Nicht kontrolliert auf Multiplizität.

b rPFS 71 % Datenreife

c Das HR mit dem 95 %-KI wurde mittels einer Cox-Regression berechnet unter Adjustierung für die Variablen Behandlung, weiteren Faktoren und der Interaktion zwischen Behandlung und weiteren Faktoren.

bd zweimal täglich; BICR verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung; KI Konfidenzinter- vall; HR Hazard Ratio; NB nicht berechenbar; NHA new hormonal agent; ORR objektive Ansprechrate; OS Gesamtüberleben; rPFS radiologisch progressionsfreies Überleben

Abbildung 15 BRCA1/2m-Patienten: Kaplan-Meier-Plot für rPFS (nach BICR) Abbildung 16 BRCA1/2m-Patienten: Kaplan-Meier-Plot für OS

Demografische und Baseline-Charakteris- tika waren zwischen den beiden Behand- lungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter der Patienten betrug 69 Jahre und die Mehrheit (71 %) der Patienten waren in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre. Einhundert- neunundachtzig Patienten (24 %) hatten im mHSPC-Stadium eine vorherige Therapie

bo/Abirateron in allen vordefinierten Sub- gruppen, einschließlich der Patienten mit oder ohne Taxan-Vorbehandlung im mHSPC-Stadium, Patienten mit unter- schiedlicher metastasierter Erkrankung bei Studienbeginn (nur Knochen vs. viszeral vs.

andere) und Patienten mit oder ohne HRRm (Abbildung 19 auf Seite 28).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabel- le 15, Tabelle 16 sowie Abbildung 17 und

Abbildung 18 auf Seite 27 zusammen- gestellt.

mit Docetaxel erhalten. Insgesamt hatten

434 (55 %) der Patienten Knochenmeta- stasen (Metastasen im Knochen und keine anderen Fernmetastasen), 105 (13 %) Pa- tienten hatten viszerale Metastasen (Fern- metastasen im Weichgewebe in einem Or- gan, z. B. Leber, Lunge) und 257 (32 %) Patienten hatten andere Metastasen (dies konnte beispielsweise Patienten umfassen mit Metastasen in Knochen und fernen Lymphknoten oder Patienten, bei denen nur ferne Lymphknoten betroffen waren). In beiden Armen hatten die meisten Patien- ten (70 %) den ECOG-Performance-Sta- tus 0. In der Olaparib-Gruppe waren 103 (25,8 %) Patienten und in der Placebo- Gruppe 80 (20,2 %) Patienten symptoma- tisch. Symptomatische Patienten waren charakterisiert durch einen Score von ≥ 4 beim Item #3 des Brief Pain Inventory- Short Form (BPI-SF) und/oder Opiat-Ge- brauch bei Baseline.

Der Einschluss der Patienten basierte nicht auf dem Biomarker-Status. Der HRR-Gen- Mutationsstatus wurde retrospektiv durch ctDNA- und Tumorgewebe-Tests beurteilt, um die Kontinuität des Behandlungseffekts der FAS-Population zu bewerten. Von den getesteten Patienten wurden 198 bzw. 118 mittels ctDNA bzw. Tumorgewebe als HRRm bewertet. Die Verteilung der HRRm- Patienten war zwischen den beiden Armen gut ausgewogen.

Der primäre Endpunkt war das rPFS, defi- niert als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiologischen Progression basie- rend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung der RECIST) 1.1 und der PCWG-3-Kriterien (Knochen). Der wich- tigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Weitere sekundäre Endpunkte umfassten PFS2, TFST und HRQoL.

Die Studie erreichte ihren primären End- punkt, indem sie eine statistisch signifi- kante Verbesserung des Risikos für eine radiologische Krankheitsprogression oder Tod für Olaparib/Abirateron im Vergleich zu Placebo/Abirateron basierend auf der Be- urteilung durch den Prüfarzt nachwies, mit HR 0,66; 95 %-KI 0,54; 0,81; p < 0,0001;

medianes rPFS 24,8 Monate im Olaparib/ Abirateron-Arm vs. 16,6 Monate im Place- bo/Abirateron-Arm. Die Beurteilung des rPFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale, radiolo- gische (BICR-)Kontrolle unterstützt. Die Sensitivitätsanalyse des rPFS durch BICR stimmte mit der Prüfarzt-basierten Analyse überein: HR 0,61; 95 %-KI 0,49; 0,74;

p < 0,0001; medianes rPFS 27,6 Monate im Olaparib/Abirateron-Arm vs. 16,4 Mo- nate im Placebo/Abirateron-Arm.

Die Ergebnisse der Subgruppen waren konsistent mit den Gesamtergebnissen für Olaparib/Abirateron im Vergleich zu Place-

Tabelle 15 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die Be- handlung von Patienten mit mCRPC in der PROpel-Studie
Olaparib/ Abirateron N = 399 Placebo/ Abirateron N = 397
rPFS (Beurteilung durch den Prüfarzt) (50 % Datenreife) (DCO 30. Juli 2021)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 168:399 (42,1) 226:397 (56,9)
Mediane Zeit (95 %-KI) (Monate) 24,8 (20,5; 27,6) 16,6 (13,9; 19,2)
HR (95 %-KI)a 0,66 (0,54; 0,81)
p-Wertb < 0,0001
Zwischenanalyse OS (40 % Datenreife) (DCO 14. März 2022)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 148:399 (37,1) 171:397 (43,1)
Mediane Zeit (95 %-KI) (Monate) NB (NB; NB) NB (NB; NB)
HR (95 %-KI)a 0,83 (0,66; 1,03)
p-Wertb p = 0,1126
% lebende Patienten nach 36 Monaten (95 %-KI)c 57,1 (50,6; 63,0) 51,6 (45,5; 57,3)

a HR und KI wurden unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells berechnet, adjustiert für die in der primären Pooling-Strategie gewählten Variablen: Metastasen, Docetaxel-Thera- pie im mHSPC-Stadium. Bindungen wurden mittels Efron-Methode gehandhabt. Ein HR- Wert < 1 bevorzugt Olaparib 300 mg bd.

b Der zweiseitige p-Wert wurde anhand eines Log-Rank-Tests berechnet, der nach den glei- chen in der primären Pooling-Strategie ausgewählten Variablen stratifiziert wurde.

c Berechnet mittels Kaplan-Meier-Methode.

Tabelle 16 rPFS-Subgruppen-Analyse gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt – PROpel (DCO 30. Juli 2021)
Olaparib/ Abirateron Placebo/ Abirateron
Radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt
Aggregierte HRRm-Subgruppen-Analysen a
HRRm N = 111 N = 115
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 43:111 (38,7) 73:115 (63,5)
Median (Monate) NB 13,86
Hazard Ratio (95 %-KI) b 0,50 (0,34; 0,73)
Non-HRRm N = 279 N = 273
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 119:279 (42,7) 149:273 (54,6)
Median (Monate) 24,11 18,96
Hazard ratio (95 %-KI) b 0,76 (0,60; 0,97)
Aggregierte BRCAm-Subgruppen-Analysen a
BRCAm N = 47 N = 38
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 14:47 (29,8) 28:38 (73,7)
Median (Monate) NB 8,38
Hazard Ratio (95 %-KI) b 0,23 (0,12; 0,43)
Non-BRCAm N = 343 N = 350
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 148:343 (43,1) 194:350 (55,4)
Median (Monate) 24,11 18,96
Hazard Ratio (95 %-KI) b 0,76 (0,61; 0,94)

a Aggregierte Subgruppen wurden von ctDNA- und gewebebasierten Gruppierungen abge- leitet.

b Die Analyse wurde unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells mit Termen für die Behandlungsgruppe, den Subgruppenfaktor sowie die Interaktion von Behandlung und Sub- gruppe durchgeführt. Das Konfidenzintervall wurde mittels Profile-Likelihood-Methode be- rechnet. Eine HR < 1 bevorzugt Olaparib 300 mg zweimal täglich.

Abbildung 17 PROpel: Kaplan-Meier-Plot für rPFS (Beurteilung durch den Prüfarzt) Abbildung 18 PROpel: Kaplan-Meier-Plot für OS

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lynparza eine Freistellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung des Ovarialkarzinoms (mit Ausnahme von Rhabdomyosarkomen und Keimzelltumoren) gewährt (siehe Ab- schnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwen- dung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Olaparib bei der 300-mg-Dosierung in Tablettenform wird durch eine apparente Plasma-Clearance von

~ 7 l/h charakterisiert, ein apparentes Ver- teilungsvolumen von ~ 158 l und eine ter- minale Halbwertszeit von 15 Stunden. Bei Mehrfachdosierung wurde eine AUC-An- reicherung von 1,8 beobachtet und die PK schien in einem geringen Ausmaß zeitab- hängig zu sein.

Resorption

Nach einer oralen Anwendung von Olaparib in Tablettenform (2 × 150 mg) vollzieht sich die Resorption rasch mit mittleren Spitzen- plasmakonzentrationen, die typischerweise 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht werden.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlang- samte die Rate (tmax verzögert um 2,5 Stun- den und Cmax reduziert um ca. 21 %), be- einträchtigte das Ausmaß der Resorption

Abbildung 19 PROpel: Forest-Plot der Subgruppenanalyse für rPFS (Beurteilung durch den Prüfarzt)

Jede Subgruppenanalyse wurde unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells mit Termen für die Behandlungsgruppe, den Faktor sowie die Interaktion von Behandlung und Faktor durchgeführt. Eine Hazard Ratio < 1 impliziert ein geringeres Progressionsrisiko unter Olaparib. Die Größe eines Kreises ist proportional zu der Anzahl der Ereignisse.

*Patienten ohne Baseline-Beurteilung sind ausgeschlossen. KI: Konfidenzintervall, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HRRm: homolo- ge Rekombinationsreparatur-Genmutation; mHSPC: metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom; NB: nicht berechenbar; PSA: Prostata- spezifisches Antigen.

von Olaparib jedoch nicht signifikant (AUC erhöhte sich um 8 %). Demzufolge kann Lynparza unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die in vitro-Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 82 % bei 10 μg/ml, was ungefähr Cmax entspricht.

In vitro war die humane Plasmaproteinbin- dung von Olaparib dosisabhängig; die ge- bundene Fraktion betrug ungefähr 91 % bei 1 μg/ml und reduzierte sich auf 82 % bei 10 μg/ml und auf 70 % bei 40 μg/ml. In Lösungen von gereinigtem Eiweiß betrug die an Albumin gebundene Olaparib-Frakti- on unabhängig von den Olaparib-Konzen- trationen ca. 56 %. Bei Verwendung des gleichen Assays betrug die an saures Al- pha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29 % bei 10 μg/ml mit der Tendenz einer abnehmenden Bindung bei höheren Kon- zentrationen.

Biotransformation

In vitro waren CYP3A4/5 nachweislich die Enzyme, die hauptsächlich für den Metabo- lismus von Olaparib verantwortlich sind (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Gabe von 14C-Olaparib an Pa- tientinnen machte unverändertes Olaparib den Hauptanteil der im Plasma zirkulieren- den Radioaktivität aus (70 %). Dies war auch die Hauptkomponente, die sowohl im Urin als auch in den Fäzes gefunden wurde (15 % bzw. 6 % der Dosis). Olaparib wird extensiv verstoffwechselt. Die Verstoffwech- selung war hauptsächlich auf Oxidations- reaktionen zurückzuführen, wobei eine An- zahl der entstandenen Komponenten da- nach einer Glukuronid- bzw. Sulfatkonjuga- tion ausgesetzt waren. Im Plasma, im Urin und in den Fäzes wurden jeweils bis zu 20, 37 und 20 Metaboliten nachgewiesen, wo- bei deren Hauptanteil < 1 % der dosierten Substanz repräsentierte. Ein Piperazin-3-ol- Anteil mit geöffnetem Ring und zwei mono-

oxygenierte Metaboliten (jeder ~ 10 %) wa- ren die beiden hauptsächlich zirkulierenden Komponenten, wobei einer der monooxy- genierten Metaboliten auch der Hauptme- tabolit in den Exkrementen war (6 % bzw. 5 % der Radioaktivität im Urin und in den Fäzes).

In vitro führte Olaparib zu einer geringen/ keiner Hemmung von UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 oder der CYP-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1. Es

ist nicht davon auszugehen, dass es ein kli- nisch signifikanter zeitabhängiger Inhibitor eines dieser CYP-Enzyme ist. Olaparib in- hibierte UGT1A1 in vitro, PBPK-Simulatio- nen lassen jedoch darauf schließen, dass dies keine klinische Bedeutung hat. In vi- tro ist Olaparib ein Substrat für den Efflux- transporter P-gp, es ist jedoch unwahr- scheinlich, dass dies eine klinische Bedeu- tung hat (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro-Daten zeigen außerdem, dass Olapa- rib kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3,

OCT1, BCRP oder MRP2 ist, und dass es kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder MRP2 ist.

Elimination

Nach einer Einmalgabe von 14C-Olaparib wurden ~ 86 % der dosierten Radioaktivität innerhalb einer 7-tägigen Sammelperiode zurückgewonnen, davon ~ 44 % im Urin und ~ 42 % in den Fäzes. Der Hauptanteil des Materials wurde als Metaboliten aus- geschieden.

Besondere Patientengruppen

In populationsbasierten PK-Analysen waren Patientenalter, Geschlecht, Körpergewicht, Tumorlokalisation oder ethnische Herkunft (einschließlich weißer und japanischer Pa- tienten) keine signifikanten Kovariaten.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min) war, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, die AUC um 24 % und die Cmax um 15 % erhöht. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosis-Anpassung von Lynparza erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min) war, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, die AUC um 44 % und die Cmax um 26 % erhöht. Für Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird eine Anpassung der Lynparza-Dosierung empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.2).

Für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunk- tion oder terminaler Niereninsuffizienz (Krea- tinin-Clearance < 30 ml/min) liegen keine Daten vor.

Beeinträchtigung der Leberfunktion Verglichen mit Patienten mit normaler Le- berfunktion ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child- Pugh-Klassifikation A) die AUC um 15 % und Cmax um 13 % erhöht und bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunk- tion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist die AUC um 8 % erhöht und Cmax um 13 % ver- ringert. Bei Patienten mit leichter oder mä- ßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Lynparza-Dosis er- forderlich (siehe Abschnitt 4.2). Für Patien- ten mit schwerer Einschränkung der Leber- funktion (Child-Pugh-Klassifikation C) liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Olaparib bei Kin- dern und Jugendlichen durchgeführt.

Packungen
Lynparza® 150 mg 2x56 Filmtbl.
Preis
4.945,66 €
Zuzahlung
10,00 €
Verpackung ist nicht auf der Liste.
13704317
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