CRESEMBA 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Laktose: Nein
CRESEMBA wird angewendet zur Behand- lung von Erwachsenen mit
-
invasiver Aspergillose
-
Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen ist (siehe Abschnit- te 4.4 und 5.1)
Offizielle Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika sind zu be- rücksichtigen.
Dosierung
Bis zur Bestätigung der Erkrankung durch spezifische diagnostische Tests kann eine frühzeitige gezielte Therapie (präemptiv oder diagnostikgesteuert) eingeleitet wer- den. Sobald jedoch die Ergebnisse der dia- gnostischen Untersuchungen vorliegen, sollte die antimykotische Therapie entspre- chend angepasst werden.
Aufsättigungsdosis
Die empfohlene Aufsättigungsdosis beträgt eine Durchstechflasche nach Rekonstitu- tion und Verdünnung (entspricht 200 mg Isavuconazol) alle 8 Stunden in den ersten 48 Stunden (insgesamt 6 Anwendungen).
Erhaltungsdosis
Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt eine Durchstechflasche nach Rekonstitu- tion und Verdünnung (entspricht 200 mg Isavuconazol) einmal täglich; die Anwen- dung hat 12 bis 24 Stunden nach der letz- ten Aufsättigungsdosis zu beginnen.
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Die Dauer der Behandlung sollte entspre- chend dem klinischen Ansprechen be- stimmt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Für langfristige Behandlungen über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Ri- siko-Verhältnisses erfolgen (siehe Ab- schnitte 5.1 und 5.3).
Umstellung auf Isavuconazol zum Einnehmen
CRESEMBA ist auch erhältlich als Hartkap- seln mit je 100 mg Isavuconazol.
Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbar- keit (98 %; siehe Abschnitt 5.2) ist eine Um- stellung zwischen intravenöser und oraler
Darreichungsform möglich, wenn dies kli- nisch indiziert ist.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpas- sung erforderlich; die klinischen Daten zu älteren Patienten sind allerdings begrenzt.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung einschließlich Patienten mit terminaler Nie- reninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Le- berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifi- kation A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- störung (Child-Pugh-Klassifikation C) wur- de Isavuconazol nicht untersucht. Die An- wendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und
5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CRESEMBA bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Vorsichtsmaßnahmen vor/ bei der Handhabung bzw. vor/ während der Anwendung des Arzneimittels
Um das Risiko infusionsbedingter Reak- tionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung rekonstituiert und an- schließend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die ca. 0,8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die In- fusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Die Infusion muss über ein Infusi- onsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporen- membran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengröße von 0,2 μm bis 1,2 μm angewendet werden. CRESEMBA darf ausschließlich als intravenöse Infusion an- gewendet werden.
Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Ketoconazol (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit hoch-dosier- tem Ritonavir (> 200 mg alle 12 Stunden; siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampi- cin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirken- den Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin und Johanniskraut, sowie mit mäßig starken CYP3A4/5-Induktoren wie
z. B. Efavirenz, Nafcillin und Etravirin (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit familiärem Short-QT-Syn- drom (siehe Abschnitt 4.4).
Überempfindlichkeit
Bei Überempfindlichkeit gegen Isavucona- zol können Nebenwirkungen wie anaphy- laktische Reaktion, Hypotonie, respiratori- sche Insuffizienz, Dyspnoe, Arzneimittel- exanthem, Pruritus und Ausschlag auftre- ten (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuco- nazol unverzüglich abgesetzt und eine ge- eignete medizinische Behandlung eingelei- tet werden.
Isavuconazol darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azol- Antimykotika nur mit Vorsicht angewendet werden.
Infusionsreaktionen
Über Infusionsreaktionen wie z. B. Hypoto- nie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit und Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.
Schwere Hautreaktionen
Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, wäh- rend der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.
Kardiovaskuläre Wirkungen
Verkürzung des QT-Intervalls Isavuconazol ist bei Patienten mit familiä- rem Short-QT-Syndrom kontraindiziert (sie- he Abschnitt 4.3).
Bei einer QT-Studie an gesunden mensch- lichen Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkür- zung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittel- werte (Least Squares Mean; LSM) zu Pla- cebo 13,1 ms 2 Stunden nach Gabe der Dosis [90-%-KI: 17,1; 9,1 ms]. Eine Steige- rung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von 24,6 ms 2 Stunden nach Gabe der Dosis [90-%-KI: 28,7; 20,4 ms].
Es ist Vorsicht geboten, wenn Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die be- kanntermaßen das QT-Intervall verkürzen (wie z. B. Rufinamid), Isavuconazol ver- schrieben werden soll.
Erhöhte Lebertransaminasen und Hepatitis
In klinischen Studien wurde über erhöhte Lebertransaminasen berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Erhöhungen der Lebertrans- aminasen haben nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich gemacht. Je nach klinischer Indikation ist eine Überwachung der Leberenzyme in Er- wägung zu ziehen. Im Zusammenhang mit Azol-Antimykotika einschließlich Isavucona- zol wurde über Hepatitis berichtet.
Schwere Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- störung (Child-Pugh-Klassifikation C) wur- de Isavuconazol nicht untersucht. Die An- wendung des Arzneimittels wird bei diesen
Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. Diese Patienten sollten hinsicht- lich einer möglichen Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe Ab- schnitte 4.2, 4.8 und 5.2).
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arz- neimitteln
CYP3A4/5-Inhibitoren
Ketoconazol ist kontraindiziert (siehe Ab- schnitt 4.3). Bei Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Lopinavir/Ritonavir wur- de ein Anstieg der Isavuconazol-Exposition auf das Doppelte beobachtet. Für andere starke CYP3A4/5-Inhibitoren ist eine weni- ger starke Wirkung zu erwarten. Zwar ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren keine Dosisanpas- sung von Isavuconazol notwendig, jedoch ist Vorsicht geboten, da verstärkt Neben- wirkungen auftreten können (siehe Ab- schnitt 4.5).
CYP3A4/5-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mit schwa- chen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Aprepitant, Prednison und Pioglitazon, kann zu einem leichten bis mäßigen Absin- ken der Isavuconazol-Konzentrationen im Plasma führen; eine gleichzeitige Anwen- dung mit schwachen CYP3A4/5-Indukto- ren sollte vermieden werden, sofern der potenzielle Nutzen nicht gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).
CYP3A4/5-Substrate einschließlich Immunsuppressiva
Isavuconazol kann als mittelstarker Inhibi- tor von CYP3A4/5 betrachtet werden und die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metaboli- siert werden, kann bei gleichzeitiger An- wendung mit Isavuconazol erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit CYP3A4-Substraten, wie z. B. den Im- munsuppressiva Tacrolimus, Sirolimus oder Ciclosporin, kann die systemische Exposi- tion gegenüber diesen Arzneimitteln erhö- hen. Eine angemessene Arzneimittelspie- gelkontrolle und Dosisanpassung ist unter Umständen bei gleichzeitiger Anwendung notwendig (siehe Abschnitt 4.5).
CYP2B6-Substrate
Isavuconazol ist ein CYP2B6-Induktor. Die systemische Exposition gegenüber Arznei- mitteln, die durch CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol verringert sein. Daher ist Vorsicht geboten, wenn CYP2B6-Substrate, insbesondere Arzneimittel mit geringer the- rapeutischer Breite wie z. B. Cyclophos- phamid, gleichzeitig mit Isavuconazol an- gewendet werden. Die Anwendung des CYP2B6-Substrats Efavirenz zusammen mit Isavuconazol ist kontraindiziert, da Efavi- renz ein mittelstarker Induktor von CYP3A4/5 ist (siehe Abschnitt 4.3).
P-gp-Substrate
Isavuconazol kann die Exposition gegen- über Arzneimitteln, bei denen es sich um P-gp-Substrate handelt, erhöhen. Eine Do- sisanpassung von Arzneimitteln, bei denen es sich um P-gp-Substrate handelt, insbe- sondere bei Arzneimitteln mit geringer the- rapeutischer Breite wie z. B. Digoxin, Col- chicin und Dabigatranetexilat ist unter Um-
ständen erforderlich, wenn diese gleichzei- tig mit Isavuconazol angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Beschränkung der klinischen Daten
Die klinischen Daten über die Anwendung von Isavuconazol zur Behandlung der Mu- kormykose sind beschränkt auf eine pro- spektive, nicht kontrollierte klinische Studie mit 37 Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher Mukormykose, die Isavu- conazol entweder als primäre Behandlung erhalten haben oder weil andere Behand- lungen gegen Pilzinfektionen (vorwiegend Amphotericin B) nicht angemessen waren. Für einzelne Mucorales-Arten gibt es nur sehr wenige (d. h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten) beschränkte klinische Wirk- samkeitsdaten (siehe Abschnitt 5.1). Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Untergruppe der Fälle verfügbar. Diese Da- ten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzen- trationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, zwischen den einzelnen Genera/ Spezies der Ordnung Mucorales sehr stark schwanken und generell höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten. Zu beachten ist, dass keine Dosisfindungsstudien zur Mukormy- kose durchgeführt wurden und die Patien- ten die zur Behandlung der invasiven As- pergillose angewendeten Isavuconazol- Dosierungen erhielten.
Arzneimittel, die die Pharmakokinetik von Isavuconazol möglicherweise beeinflussen
Isavuconazol ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5 (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A4 und/ oder CYP3A5 sind, kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Isavuconazol führen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Induktoren von CYP3A4 und/ oder CYP3A5 sind, kann zu einer Ver- ringerung der Plasmakonzentrationen von Isavuconazol führen.
Arzneimittel, die CYP3A4/5 hemmen
Die gleichzeitige Anwendung von Isavuco- nazol mit dem starken CYP3A4/5-Inhibitor Ketoconazol ist kontraindiziert, da dieses Arzneimittel die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant erhöhen kön- nen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Bei Anwendung des starken CYP3A4-Inhi- bitors Lopinavir/ Ritonavir wurde ein An- stieg der Isavuconazol-Exposition auf das Doppelte beobachtet. Bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin, In- dinavir und Saquinavir ist je nach Inhibi- tionspotenz eine weniger starke Wirkung zu erwarten. Zwar ist bei gleichzeitiger An- wendung mit starken CYP3A4/5-Inhibito- ren keine Dosisanpassung von Isavucona- zol notwendig, jedoch ist Vorsicht geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können (siehe Abschnitt 4.4).
Bei mittelstarken bis schwachen CYP3A4/ 5-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung not- wendig.
Arzneimittel, die CYP3A4/5 induzieren
Die gleichzeitige Anwendung von Isavucona- zol mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie
z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirkenden Barbituraten (z. B. Pheno- barbital), Phenytoin und Johanniskraut so- wie mit mäßigen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Efavirenz, Nafcillin und Etravirin, ist kontraindiziert, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant verringern können (siehe Ab- schnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Aprepitant, Prednison und Pioglitazon, kann zu einem leichten bis mäßigen Absinken der Isavuco- nazol-Konzentrationen im Plasma führen; eine gleichzeitige Anwendung mit schwa- chen CYP3A4/5-Induktoren sollte vermie- den werden, sofern der potenzielle Nutzen nicht gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung mit hoch do- siertem Ritonavir (> 200 mg zweimal täg- lich) ist kontraindiziert, da Ritonavir in ho- hen Dosierungen CYP3A4/5 induzieren und die Plasmakonzentrationen von Isavu- conazol verringern kann (siehe Ab- schnitt 4.3).
Mögliche Beeinflussung der Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln durch Isavuconazol
Durch CYP3A4/5 metabolisierte Arzneimittel
Isavuconazol ist ein mittelstarker CYP3A4/ 5-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate von CYP3A4/5 handelt, kann zu erhöhten Plasma- konzentrationen dieser Arzneimittel führen.
Über CYP2B6 metabolisierte Arzneimittel
Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6- Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol kann zu niedrigeren Konzen- trationen von CYP2B6-Substraten im Plasma führen.
Arzneimittel, die über P-gp im Darm trans- portiert werden
Isavuconazol ist ein schwacher Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp). Eine gleichzeiti- ge Anwendung mit Isavuconazol kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten führen.
Arzneimittel, die über BCRP transportiert werden
Isavuconazol ist in vitro ein Inhibitor von BCRP und die Plasmakonzentrationen von BCRP-Substraten können daher erhöht sein. Bei gleichzeitiger Gabe von Isavuconazol mit BCRP-Substraten ist Vorsicht geboten.
Renal über Transportproteine ausgeschie- dene Arzneimittel
Isavuconazol ist ein schwacher Inhibitor des organischen Kationentransporters OCT2. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate von OCT2 handelt, kann zu erhöhten Plasmakonzen- trationen dieser Arzneimittel führen.
Substrate von Uridindiphosphat-Glucuro- nosyltransferasen (UGT)
Isavuconazol ist ein schwacher UGT-Inhibi- tor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavu- conazol zusammen mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate von UGT han- delt, kann zu leicht erhöhten Plasmakon- zentrationen dieser Arzneimittel führen.
Wechselwirkungstabelle
Wechselwirkungen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig angewendeten Arzneimit- teln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in Tabelle 1 aufgelistet (Erhöhun- gen sind mit „↑“, Verringerungen mit „↓“ gekennzeichnet). Sofern nicht anders an- gegeben, wurden die in Tabelle 1 aufge- führten Studien mit der empfohlenen Isavu- conazol-Dosierung durchgeführt.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der An- wendung von CRESEMBA bei Schwange- ren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Re- produktionstoxizität gezeigt (siehe Ab-
Tabelle 1 Wechselwirkungen
schnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
CRESEMBA darf während der Schwanger- schaft nicht angewendet werden, es sei denn, es liegt eine schwere oder möglicher- weise lebensbedrohlichen Pilzinfektion vor. In diesem Fall kann Isavuconazol angewen- det werden, wenn der erwartete Nutzen gegenüber den möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.
Frauen im gebärfähigen Alter
CRESEMBA wird für Frauen im gebärfähi- gen Alter, die keine Empfängnisverhütungs- methoden anwenden, nicht empfohlen.
Stillzeit
Die zur Verfügung stehenden pharmakody- namischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Isavuconazol/ Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit CRESEMBA unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkun- gen von Isavuconazol auf die Fertilität beim
Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Isavuconazol verfügt über ein mäßiges Po- tenzial zur Beeinflussung der Verkehrstüch- tigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten es vermeiden, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Ma- schinen zu bedienen, wenn folgende Symptome auftreten: Verwirrungszustände, Somnolenz, Synkope und/oder Schwindel.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten behandlungsbedingten Neben- wirkungen waren erhöhte Werte in Tests der Leberchemie (7,9 %), Übelkeit (7,4 %), Er- brechen (5,5 %), Dyspnoe (3,2 %), Abdomi- nalschmerzen (2,7 %), Diarrhoe (2,7 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (2,2 %), Kopfschmerzen (2,0 %), Hypokaliämie (1,7 %) und Ausschlag (1,7 %).
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, nach therapeutischem Bereich geordnet | Auswirkungen auf die Arzneimittel- konzentrationen/ Veränderung (%) des geometrischen Mittels von AUC, Cmax (Wirkungsweise) | Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Antikonvulsiva | ||
| Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin (starke CYP3A4/5-Induktoren) | Die Isavuconazol-Konzentrationen können ab- fallen (CYP3A-Induktion durch Carbamazepin, Phenytoin und lang wirkende Barbiturate wiez. B. Phenobarbital). | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit Carbamazepin, Phenytoin und lang wirken- den Barbituraten wie z. B. Phenobarbital ist kontraindiziert. |
| Antibiotika | ||
| Rifampicin(starker CYP3A4/5-Induktor) | Isavuconazol: AUCtau: ↓ 90 % Cmax: ↓ 75 % | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Rifampicin ist kontraindiziert. |
| (CYP3A4/5-Induktion) | ||
| Rifabutin(starker CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht.Mögliche signifikante Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen. | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Rifabutin ist kontraindiziert. |
| (CYP3A4/5-Induktion) | ||
| Nafcillin(mittelstarker CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht.Mögliche signifikante Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen. | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Nafcillin ist kontraindiziert. |
| (CYP3A4/5-Induktion) | ||
| Clarithromycin(starker CYP3A4/5-Inhibitor) | Nicht untersucht.Mögliche Erhöhung der Isavuconazol- Konzentrationen. | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis er- forderlich; Vorsicht ist geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können. |
| (CYP3A4/5-Inhibition) | ||
| Antimykotika | ||
| Ketoconazol(starker CYP3A4/5-Inhibitor) | Isavuconazol: AUCtau: ↑ 422 % Cmax: ↑ 9 % | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Ketoconazol ist kontraindiziert. |
| (CYP3A4/5-Inhibition) | ||
| Pflanzliche Arzneimittel | ||
| Johanniskraut(starker CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht.Mögliche signifikante Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen. | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Johanniskraut ist kontraindiziert. |
| (CYP3A4-Induktion) | ||
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Fortsetzung Tabelle auf Seite 4
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, nach therapeutischem Bereich geordnet | Auswirkungen auf die Arzneimittel- konzentrationen/ Veränderung (%) des geometrischen Mittels von AUC, Cmax (Wirkungsweise) | Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Immunsuppressiva | ||
| Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus (CYP3A4/5-Substrate) | Ciclosporin: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 6 %Sirolimus: AUCinf: ↑ 84 % Cmax: ↑ 65 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus: Überwa- chung der Plasmaspiegel und, falls erforderlich, Dosisanpassung. |
| Tacrolimus: AUCinf: ↑ 125 % Cmax: ↑ 42 % | ||
| (CYP3A4-Inhibition) | ||
| Mycophenolat-Mofetil (MMF) (UGT-Substrat) | Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit): AUCinf: ↑ 35 %Cmax: ↓ 11 %(UGT-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.MMF: Überwachung hinsichtlich MPA-beding- ter Toxizitäten wird empfohlen. |
| Prednison (CYP3A4-Substrat) | Prednisolon (aktiver Metabolit): AUCinf: ↑ 8 %Cmax: ↓ 4 % | Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. |
| (CYP3A4-Inhibition) | ||
| Mögliche Verringerung der Isavuconazol- Konzentrationen. | ||
| (CYP3A4/5-Induktion) | ||
| Opioide | ||
| Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) (CYP3A4/5-Substrat) | Nicht untersucht.Mögliche Erhöhung der Konzentrationen kurz wirksamer Opiate.(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl): sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zu- sammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie,falls erforderlich, Dosisreduzierung. |
| Methadon(CYP3A4/5-, -2B6- und -2C9-Substrat) | S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer): AUCinf: ↓ 35 %Cmax: ↑ 1 %40%ige Reduktion der terminalen Halbwerts- zeit.R-Methadon (aktives Opiat-Isomer): AUCinf: ↓ 10 %Cmax: ↑ 4 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Methadon: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| (CYP2B6-Induktion) | ||
| Anti-Krebs-Medikamente | ||
| Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) (P-gp-Substrate) | Nicht untersucht.Mögliche Erhöhung der Vincaalkaloid- Konzentrationen.(P-gp-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Vincaalkaloide: sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimittel- toxizität sowie, falls erforderlich, Dosisreduzie-rung. |
| Cyclophosphamid (CYP2B6-Substrat) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung der Cyclophosphamid- Konzentrationen.(CYP2B6-Induktion) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Cyclophosphamid: sorgfältige Überwachung auf mangelnde Wirksamkeit sowie, falls erfor-derlich, Steigerung der Dosis. |
| Methotrexat(BCRP-, OAT1-, OAT3-Substrat) | Methotrexat: AUCinf: ↓ 3 % Cmax: ↓ 11 %7-Hydroxy-Metabolit: AUCinf: ↑ 29 %Cmax: ↑ 15 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Methotrexat: keine Dosisanpassung erforder- lich. |
| (Mechanismus nicht bekannt) | ||
Fortsetzung Tabelle auf Seite 5
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, nach therapeutischem Bereich geordnet | Auswirkungen auf die Arzneimittel- konzentrationen/ Veränderung (%) des geometrischen Mittels von AUC, Cmax (Wirkungsweise) | Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Anti-Krebs-Medikamente | ||
| Weitere Anti-Krebs-Medikamente (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) (BCRP-Substrate) | Nicht untersucht.Mögliche Erhöhung der Konzentrationen von Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron und Topotecan.(BCRP-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron oder Topotecan: sorgfäl- tige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizi-täten sowie, falls erforderlich, Dosisreduzierung. |
| Antiemetika | ||
| Aprepitant(schwacher CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung der Isavuconazol- Konzentrationen.(CYP3A4/5-Induktion) | Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. |
| Antidiabetika | ||
| Metformin(OCT1-, OCT2- und MATE1-Substrat) | Metformin: AUCinf: ↑ 52 % Cmax: ↑ 23 %(OCT2-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Metformin: eine Reduzierung der Dosis kann erforderlich sein. |
| Repaglinid(CYP2C8- und OATP1B1-Substrat) | Repaglinid: AUCinf: ↓ 8 % Cmax: ↓ 14 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Repaglinid: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Antikoagulanzien | ||
| Dabigatranetexilat (P-gp-Substrat) | Nicht untersucht.Mögliche Erhöhung der Dabigatranetexilat- Konzentrationen.(P-gp-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Dabigatranetexilat hat eine geringe therapeuti- sche Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis re-duziert werden sollte. |
| Warfarin(CYP2C9-Substrat) | S-Warfarin: AUCinf: ↑ 11 % Cmax: ↓ 12 %R-Warfarin: AUCinf: ↑ 20 % Cmax: ↓ 7 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Warfarin: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Antiretrovirale Wirkstoffe | ||
| Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg (starke Inhibitoren und Substrate von CYP3A4/5) | Lopinavir:AUCtau: ↓ 27 % Cmax: ↓ 23 % Cmin, ss: ↓ 16 %a)Ritonavir:AUCtau: ↓ 31 % Cmax: ↓ 33 %(Mechanismus nicht bekannt) Isavuconazol:AUCtau: ↑ 96 % Cmax: ↑ 74 %(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis er- forderlich; Vorsicht ist geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können.Lopinavir/Ritonavir: keine Dosisanpassung von alle 12 Stunden angewendetem Lopinavir400 mg / Ritonavir 100 mg erforderlich, jedoch sorgfältige Überwachung hinsichtlich mangeln- der antiviraler Wirksamkeit. |
| Ritonavir(in Dosierungen > 200 mg alle 12 Stunden) (starker CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht.Hohe Dosierungen von Ritonavir können zu einer signifikanten Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen führen.(CYP3A4/5-Induktion) | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit hohen Dosierungen von Ritonavir(> 200 mg alle 12 Stunden) ist kontraindiziert. |
| Efavirenz(mittelstarker CYP3A4/5-Induktor und CYP2B6-Substrat) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung der Efavirenz- Konzentrationen.(CYP2B6-Induktion)Mögliche signifikante Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen.(CYP3A4/5-Induktion) | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Efavirenz ist kontraindiziert. |
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Fortsetzung Tabelle auf Seite 6
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, nach therapeutischem Bereich geordnet | Auswirkungen auf die Arzneimittel- konzentrationen/ Veränderung (%) des geometrischen Mittels von AUC, Cmax (Wirkungsweise) | Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Antiretrovirale Wirkstoffe | ||
| Etravirin(mäßiger CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht.Mögliche signifikante Verringerung der Isavuconazol-Konzentrationen.(CYP3A4/5-Induktion) | Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol und Etravirin ist kontraindiziert. |
| Indinavir(starker Inhibitor und Substrat von CYP3A4/5) | Indinavir:b) AUCinf: ↓ 36 % Cmax: ↓ 52 %(Mechanismus nicht bekannt)Mögliche Erhöhung der Isavuconazol- Konzentrationen.(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis erforderlich; Vorsicht ist geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können.Indinavir: sorgfältige Überwachung hinsichtlich mangelnder antiviraler Wirksamkeit sowie, falls erforderlich, Steigerung der Dosis. |
| Saquinavir(starker CYP3A4-Inhibitor) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung (wie bei Lopinavir/ Rito- navir beobachtet) oder Erhöhung der Saquinavir-Konzentrationen.(CYP3A4-Inhibition)Mögliche Erhöhung der Isavuconazol- Konzentrationen.(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis erforderlich; Vorsicht ist geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können.Saquinavir: sorgfältige Überwachung hinsicht- lich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit sowie, falls erforderlich, Anpassung der Dosis. |
| Andere Proteaseinhibitoren (z. B. Fosamprenavir)(starke oder mäßige Inhibitoren und Substrate von CYP3A4/5) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung (wie bei Lopinavir/ Rito- navir) oder Erhöhung der Proteaseinhibitor- Konzentrationen.(CYP3A4-Inhibition)Mögliche Erhöhung der Isavuconazol-Konzen- trationen.(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Proteaseinhibitoren: sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/ oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit sowie, falls erforderlich, Anpassung der Dosis. |
| Sonstige NNRTI (z. B. Nevirapin) (Induktoren und Substrate von CYP3A4/5 und 2B6) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung (CYP2B6-Induktion durch Isavuconazol) oder Erhöhung der NNRTI-Konzentrationen.(CYP3A4/5-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.NNRTI: sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/ oder mangelnder anti- viraler Wirksamkeit sowie, falls erforderlich,Anpassung der Dosis. |
| Antazida | ||
| Esomeprazol(CYP2C19-Substrat und Magen-pH ↑) | Isavuconazol: AUCtau: ↑ 8 % Cmax: ↑ 5 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Esomeprazol: keine Dosisanpassung erforder-lich. |
| Omeprazol(CYP2C19-Substrat und Magen-pH ↑) | Omeprazol: AUCinf: ↓ 11 % Cmax: ↓ 23 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Omeprazol: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Lipidsenkende Arzneimittel | ||
| Atorvastatin und andere Statine(CYP3A4-Substrate, wie z. B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin)(CYP3A4/5- und/oder BCRP-Substrate) | Atorvastatin:AUCinf: ↑ 37 % Cmax: ↑ 3 %Es wurden keine weiteren Statine untersucht. Mögliche Erhöhung der Statin-Konzentrationen.(CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Basierend auf den Ergebnissen zu Atorvastatin ist für Statine keine Dosisanpassung erforder- lich. Eine Überwachung hinsichtlich für Statine typischer Nebenwirkungen wird empfohlen. |
| Pioglitazon(schwacher CYP3A4/5-Induktor) | Nicht untersucht.Mögliche Verringerung der Isavuconazol- Konzentrationen.(CYP3A4/5-Induktion) | Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. |
| Antiarrhythmika | ||
| Digoxin(P-gp-Substrat) | Digoxin: AUCinf: ↑ 25 % Cmax: ↑ 33 %(P-gp-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Digoxin: Die Digoxin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht und als Grundlage für eineTitration der Digoxindosis verwendet werden. |
Fortsetzung Tabelle auf Seite 7
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, nach therapeutischem Bereich geordnet | Auswirkungen auf die Arzneimittel- konzentrationen/ Veränderung (%) des geometrischen Mittels von AUC, Cmax (Wirkungsweise) | Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Orale Kontrazeptiva | ||
| Ethinylestradiol und Norethindron (CYP3A4/5-Substrate) | Ethinylestradiol AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↑ 14 %Norethindron AUCinf: ↑ 16 % Cmax: ↑ 6 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Ethinylestradiol und Norethindron: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Antitussiva | ||
| Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) | Dextromethorphan: AUCinf: ↑ 18 % Cmax: ↑ 17 %Dextrorphan (aktiver Metabolit): AUCinf: ↑ 4 %Cmax: ↓ 2 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Dextrometorphan: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Benzodiazepine | ||
| Midazolam (CYP3A4/5-Substrat) | Orales Midazolam: AUCinf: ↑ 103 % Cmax: ↑ 72 %(CYP3A4-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Midazolam: sorgfältige Überwachung der klini- schen Anzeichen und Symptome empfohlensowie, falls erforderlich, Reduzierung der Dosis. |
| Gichtmittel | ||
| Colchicin(P-gp-Substrat) | Nicht untersucht.Mögliche Erhöhung der Colchicin- Konzentrationen.(P-gp-Inhibition) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Colchicin hat eine geringetherapeutische Breite, weshalb seine Konzen- trationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte. |
| Natürliche Produkte | ||
| Coffein(CYP1A2-Substrat) | Coffein: AUCinf: ↑ 4 % Cmax: ↓ 1 % | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Coffein: keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Raucherentwöhnungsmittel | ||
| Bupropion (CYP2B6-Substrat) | Bupropion: AUCinf: ↓ 42 % Cmax: ↓ 31 %(CYP2B6-Induktion) | Keine Anpassung der Isavuconazol-Dosis not- wendig.Bupropion: Erhöhung der Dosis, falls notwendig. |
NNRTI = nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, P-gp = P-Glykoprotein
a) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in %
b) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht.
AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich; AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations- Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fließgleichgewicht; Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fließ- gleichgewicht.
Jene Nebenwirkungen, die am häufigsten zum permanenten Absetzen der Isavuco- nazol-Behandlung führten, waren Verwir- rungszustand (0,7 %), akutes Nierenversa- gen (0,7 %), erhöhte Bilirubinwerte im Blut (0,5 %), Konvulsion (0,5 %), Dyspnoe
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(0,5 %), Epilepsie (0,5 %), respiratorische Insuffizienz (0,5 %) und Erbrechen (0,5 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 2 auf Seite 8 sind die im Zu- sammenhang mit der Anwendung von Isa- vuconazol zur Behandlung von invasiven Pilzinfektionen auftretenden Nebenwirkun- gen nach Systemorganklasse und Häufig- keit aufgelistet.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Der Begriff „Delirium“ beinhaltet auch Re- aktionen eines Verwirrungszustandes.
„Erhöhte Leberwerte“ beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspar- tat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzyme, anomale Leberfunk- tion, Hyperbilirubinämie, anomale Leber- funktionstests und erhöhte Transaminasen.
Auswirkungen auf Laborwerte
In einer doppelblinden, randomisierten, ak- tiv kontrollierten klinischen Studie mit
516 Patienten mit invasiver, durch Asper- gillus-Arten oder andere Fusarien ausge- löster Pilzinfektion wurden bei 4,4 % der Patienten, die Isavuconazol erhielten, auf mehr als das 3-Fache des oberen Norm- grenzwerts (> 3 × ULN) erhöhte Leber- transaminasen (Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase) gemeldet. Bei 1,2 % der Patienten, die Isavuconazol erhielten, traten deutlich erhöhte Leber- transaminasen-Werte von > 10 × ULN auf.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesys- tem anzuzeigen.
Tabelle 2 Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorgan- klasse und Häufigkeit
| System- organklasse | Nebenwirkungen |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Gelegentlich | Neutropenie, Thrombozytopenie^, Panzytopenie, Leukopenie^, Anämie^ |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Gelegentlich | Überempfindlichkeit^ |
| Nicht bekannt | Anaphylaktische Reaktion* |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Häufig | Hypokaliämie, verminderter Appetit |
| Gelegentlich | Hypomagnesiämie, Hypoglykämie, Hypoalbuminämie, Mangelernährung^ |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig | Delirium^ # |
| Gelegentlich | Depression, Insomnie^ |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Häufig | Kopfschmerzen, Somnolenz |
| Gelegentlich | Konvulsion^, Synkope, Schwindel, Parästhesien^Enzephalopathie, Präsynkope, periphere Neuropathie, Geschmacksstörung |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
| Gelegentlich | Vertigo |
| Herzerkrankungen | |
| Gelegentlich | Vorhofflimmern, Tachykardie, Bradykardie^, Palpitationen, Vorhofflattern, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, supraventrikuläre Tachykardie, ventri- kuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Extrasystolen |
| Gefäßerkrankungen | |
| Häufig | Thrombophlebitis^ |
| Gelegentlich | Kreislaufkollaps, Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Häufig | Dyspnoe^, akute respiratorische Insuffizienz^ |
| Gelegentlich | Bronchospasmus, Tachypnoe, Hämoptyse, Epistaxis |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Häufig | Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerzen^ |
| Gelegentlich | Dyspepsie, Obstipation, aufgetriebener Leib |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig | Erhöhte Leberwerte^ # |
| Gelegentlich | Hepatomegalie, Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig | Ausschlag^, Pruritus |
| Gelegentlich | Petechien, Alopezie, Medikamentenausschlag, Dermatitis^ |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Gelegentlich | Rückenschmerzen |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Häufig | Niereninsuffizienz |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Häufig | Thorakale Schmerzen^, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle^ |
| Gelegentlich | Peripheres Ödem^, Unwohlsein, Asthenie |
^ Gibt an, dass geeignete bevorzugte Begriffe zu einem medizinischen Konzept gruppiert wurden.
* UAW ermittelt nach der Markteinführung.
# Siehe nachfolgenden Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.
Symptome
In einer QT-Studie traten bei Isavuconazol- Dosierungen, die über der therapeutischen Dosis lagen (entsprechend 600 mg Isavu- conazol/Tag), im Vergleich zur Dosisgruppe mit therapeutischer Dosierung (entspre- chend 200 mg Isavuconazol/Tag) unter an- derem folgende Symptome häufiger auf: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörungen, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit, Diarrhö, orale Hypästhesie, Erbrechen, Hit- zewallungen, Angst, Ruhelosigkeit, Palpita- tionen, Tachykardie, Photophobie und Ar- thralgie.
Behandlung einer Überdosierung
Isavuconazol wird durch eine Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es gibt kein spezifisches Antidot für Isavuco- nazol. Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimy- kotika zur systemischen Anwendung, Triazol- und Tetrazol-Derivat, ATC-Code: J02AC05.
Wirkmechanismus
Isavuconazol ist die aktive Substanz, die sich nach oraler oder intravenöser Anwen- dung aus Isavuconazoniumsulfat bildet (siehe Abschnitt 5.2).
Isavuconazol übt eine fungizide Wirkung aus, indem es durch Inhibition des Cyto- chrom-P-450-abhängigen Enzyms Lanos- terol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergos- terol verantwortlich ist, die Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen, blockiert. Dies führt zu einer Anreicherung von methylier- ten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch die Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt wird.
Mikrobiologie
In Tiermodellen zur disseminierten und pul- monalen Aspergillose ist der für die Wirk- samkeit entscheidende pharmakodynami- sche (PD-)Index die Exposition dividiert durch die minimale Hemmkonzentration (MHK) (AUC/MHK).
Für die verschiedenen Arten (Aspergillus und Mucorales) zeigte sich keine eindeuti- ge Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen.
Die für eine Hemmung von Aspergillus-Ar- ten und Genera/ Spezies der Ordnung Mucorales erforderlichen Isavuconazol-
Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de
Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5
1200 WIEN ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/
Konzentrationen waren in vitro sehr unter- schiedlich. Generell liegen die für eine Hemmung von Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen über denen, die für die Hemmung der meisten Asper- gillus-Arten erforderlich sind.
Die klinische Wirksamkeit konnte für die fol- genden Aspergillus-Arten gezeigt werden:
Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger
und A. terreus (Näheres siehe unten).
Resistenzmechanismen
Eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Triazol-Antimykotika trat bei Mutationen der cyp51A- und cyp51B-Gene von Pilzen auf, die für das Zielprotein Lanosterol-14-alpha- Demethylase codieren, welches an der Bio- synthese von Ergosterol beteiligt ist. Es wurde über Pilzstämme mit reduzierter Empfindlichkeit in vitro gegenüber Isavuco- nazol berichtet und eine Kreuzresistenz mit Voriconazol und anderen Triazol-Antimyko- tika kann nicht ausgeschlossen werden.
EUCAST-Grenzwerte
| Aspergillus spp. | Grenzwerte für die minimale Hemmkonzen- tration (MHK) (mg/l) | |
| ≤ S (empfindlich) | > R(resistent) | |
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
Derzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte für die anderen Aspergillus-Arten vor.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Behandlung der invasiven Aspergillose Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isavu- conazol für die Behandlung von Patienten mit invasiver Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klini- schen Studie an 516 Patienten mit invasi- ver Pilzinfektion untersucht, die durch As- pergillus-Arten oder andere Fusarien verur- sacht wurde. In der Intent-to-Treat (ITT)-
Die Gesamtsterblichkeit betrug in dieser Po- pulation an Tag 42 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 % für Voriconazol. Der bereinigte Behandlungsunterschied (Voriconazol-Isa- vuconazol) betrug − 2,7 % (95 %-Konfidenz- intervall: − 12,9; 7,5).
Behandlung der Mukormykose
In einer unverblindeten, unkontrollierten Studie erhielten 37 Patienten mit gesicher- ter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuco- nazol im Rahmen desselben Dosierungs- schemas, wie bei der Aspergillose ange- wendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Die me- diane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormyko- se-Patienten und 102 Tage für die 21 Pa- tienten, die bisher keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patien- ten mit vermuteter oder gesicherter Mukor- mykose gemäß Definition des unabhängi- gen Datenüberprüfungskomitees (Data Re- view Comitee, DRC) betrug die Gesamt- mortalität an Tag 84 43,2 % (16/37) in der allgemeinen Patientenpopulation, 42,9 % (9/21) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung er- hielten, sowie 43,8 % (7/16) bei Mukormy- kose-Patienten, die Isavuconazol erhielten und gegenüber einer vorherigen Behand- lung mit Antimykotika refraktär waren oder diese nicht vertrugen (hauptsächlich auf Amphotericin B-basierende Behandlungen). Die vom DRC-beurteilte Gesamterfolgsrate zum Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35 (31,4 %), wobei 5 Patienten als voll- ständig geheilt und 6 Patienten als teilweise geheilt betrachtet wurden. Bei weiteren 10/35 Patienten (28,6 %) wurde ein stabiles Ansprechen beobachtet. Bei 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mu- kormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei 5 Pa- tienten mit durch Rhizomucor spp. verur- sachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klini- schen Daten zu anderen Arten sind sehr begrenzt (Lichtheimia spp. n = 2, Cunning-
hamella spp. n = 1, Actinomucor elegans
n = 1).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für CRESEMBA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnis- sen zu Studien in einer oder mehreren pä- diatrischen Altersklassen zur Behandlung der invasiven Aspergillose und zur Behand- lung der Mukormykose gewährt (siehe Ab- schnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwen- dung bei Kindern und Jugendlichen).
Isavuconazoniumsulfat ist ein wasserlös- liches Prodrug, das als intravenöse Infusion oder oral in Form von Hartkapseln ange- wendet werden kann. Nach der Anwen- dung wird Isavuconazoniumsulfat schnell über Plasmaesterasen zur aktiven Substanz Isavuconazol hydrolisiert; die Plasmakon- zentrationen des Prodrugs sind sehr gering und nur für kurze Zeit nach der intravenö- sen Anwendung nachweisbar.
Resorption
Nach Einnahme von CRESEMBA bei ge- sunden Probanden wird die aktive Sub- stanz Isavuconazol resorbiert und erreicht ca. 2 bis 3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasma- konzentrationen (Cmax) (siehe Tabelle 3).
Wie in der Tabelle 4 gezeigt, beträgt die ab- solute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol nach oraler Anwendung einer Einzeldosis CRESEMBA 98 %. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale Gabe untereinander austauschbar.
Einfluss von Nahrung auf die Resorption
Die Einnahme von CRESEMBA entspre- chend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer
Population erhielten 258 Patienten Isavu- conazol und 258 Patienten Voriconazol. Isavuconazol wurde in den ersten 48 Stun- den alle 8 Stunden intravenös angewendet (entsprechend 200 mg Isavuconazol), ge- folgt von einer einmal täglichen intravenö- sen oder oralen Behandlung (entsprechend 200 mg Isavuconazol). Die maximale Be- handlungsdauer gemäß Prüfplan betrug 84 Tage. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage.
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Das allgemeine Ansprechen zum Behand- lungsende (End of Treatment, EOT) in der myITT-Population (Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose) wurde durch ein unabhängiges und verblindetes Datenüberprüfungskomitee untersucht. Die myITT-Population umfasste 123 Patienten, die Isavuconazol erhielten, und 108 Patien- ten, die Voriconazol erhielten. Das allge- meine Ansprechen in dieser Population lag bei n = 43 (35 %) für Isavuconazol und n = 42 (38,9 %) für Voriconazol. Der berei- nigte Behandlungsunterschied (Voricon- azol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95%-Kon- fidenzintervall: − 7,9; 15,9).
Tabelle 3 Pharmakokinetische Parameter von Isavuconazol im Fließgleichgewicht nach Einnahme von CRESEMBA
| ParameterStatistischer Wert | Isavuconazol 200 mg(n = 37) | Isavuconazol 600 mg(n = 32) |
| Cmax (ng/ml) | ||
| Mittelwert | 7499 | 20028 |
| Standardabweichung | 1893,3 | 3584,3 |
| Variationskoeffizient (%) | 25,2 | 17,9 |
| tmax (h) | ||
| Median | 3,0 | 4,0 |
| Bereich | ||
| 2,0 – 4,0 | 2,0 – 4,0 | |
| AUC (h • ng/ml) | ||
| Mittelwert | 121.402 | 352.805 |
| Standardabweichung | 35.768,8 | 72.018,5 |
| Variationskoeffizient (%) | 29,5 | 20,4 |
Tabelle 4 Pharmakokinetischer Vergleich zwischen oraler und intravenöser Gabe (Mittelwert)
| ISA 400 mg oral | ISA 400 mg intravenös | |
| AUC (h • ng/ml) | 189.462,8 | 193.906,8 |
| Variationskoeffizient (%) | 36,5 | 37,2 |
| Halbwertszeit (h) | 110 | 115 |
Reduzierung der Cmax von Isavuconazol um 9 % und zu einer Erhöhung der AUC um 9 %. CRESEMBA kann mit oder ohne Nah- rung eingenommen werden.
Verteilung
Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolu- men im Fließgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (> 99 %) an humane Plasmaproteine, und zwar überwiegend an Albumin.
Biotransformation
In-vitro-/In-vivo-Studien legen nahe, dass CYP3A4, CYP3A5 und demnach Uridindi- phosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) am Metabolismus von Isavuconazol betei- ligt sind.
Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano-
-14C]-Isavuconazonium und [Pyridinylme- thyl--14C]-Isavuconazoniumsulfat beim Menschen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Außer der aktiven Substanz Isavuconazol wurde kein einzelner Metabo- lit mit einer AUC > 10 % des gesamten ra- dioaktiv markierten Materials beobachtet.
Elimination
Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei ge- sunden Probanden wurden im Durchschnitt 46,1 % der radioaktiven Dosis in den Fae- ces und 45,5 % im Urin wiedergefunden.
Die renale Ausscheidung von intaktem Isa- vuconazol betrug weniger als 1 % der an- gewendeten Dosis.
Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsäch- lich über den Stoffwechsel und die darauf- folgende renale Ausscheidung der Metabo- liten eliminiert.
Linearität/ Nicht-Linearität
Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass sich die Pharmakokinetik von Isavuconazol bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional verhält.
Pharmakokinetik bei speziellen Patienten- gruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik bei Kindern und Ju- gendlichen (< 18 Jahre) wurde nicht unter- sucht. Es liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörung
Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit nor- maler Nierenfunktion keine klinisch relevan- ten Veränderungen hinsichtlich der allge- meinen Cmax und AUC von Isavuconazol beobachtet. Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhiel- ten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glo- meruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 auf. Es ist keine Do- sisanpassung erforderlich bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung einschließlich Pa- tienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Isavuconazol ist nicht ohne Weiteres dialy- sierbar (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Nachdem bei 32 Patienten mit leichter Leber- funktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leber- funktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Pa- tienten je Child-Pugh-Klasse) eine Einzel- dosis mit 100 mg Isavuconazol angewen- det wurde, erhöhte sich der Kleinste-Qua- drate-Mittelwert (LSM) der systemischen Exposition (AUC) im Vergleich zu 32 gesun- den Probanden mit normaler Leberfunk- tion, die dasselbe Alter und dasselbe Kör- pergewicht hatten, um 64 % in der Gruppe mit Child-Pugh-Klassifikation A und um 84 % in der Gruppe mit Child-Pugh-Klassi- fikation B. Die mittleren Plasmakonzentra- tionen (Cmax) waren in der Gruppe mit Child-Pugh-Klassifikation A um 2 % und in der Gruppe mit Child-Pugh-Klassifikation B um 30 % geringer. Anhand der populations- spezifischen pharmakokinetischen Auswer- tung bezüglich Isavuconazol bei gesunden Probanden bzw. bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung konnte gezeigt werden, dass die Populatio- nen mit leichter oder mittelschwerer Leber- funktionsstörung eine 40 % bzw. 48 % niedrigere Isavuconazol-Clearance (CL) als die gesunde Population aufwiesen.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwe- rer Leberfunktionsstörung ist keine Dosis- anpassung erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- störung (Child-Pugh-Klassifikation C) wur- de Isavuconazol nicht untersucht. Die An- wendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).