Carvedilol HEXAL® 50 mg Tabletten

Carvedilol wird angewendet bei Erwachsenen.

• essentielle Hypertonie

• chronisch stabile Angina pectoris

• Zusatzbehandlung bei mäßiger bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz in Kombination mit der Standardtherapie (wie ACE-Hemmern und Diuretika mit oder ohne Digitalis)

  Hinweis (zum Einsatz bei chronischer Herzinsuffizienz):

  Die Carvedilol- Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d. h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit Carvedilol zumindest für vier Wochen stabil gewesen sein.

Dosierung

Carvedilol HEXAL ist in 5 Stärken erhältlich: 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg und 50 mg.

Essentielle Hypertonie

Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, insbesondere Thiazid-Diuretika, verwendet werden. Eine einmal tägliche Dosierung wird empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt jedoch 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.

Eine Tagesmenge von 50 mg Carvedilol darf nicht überschritten werden.

Erwachsene

Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden.

Ältere Patienten

Bei Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis einmal täglich 12,5 mg. Diese Dosis kann auch für die Weiterbehandlung ausreichend sein. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis jedoch schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris

Erwachsene

Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von

zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 100 mg, verteilt auf zwei Dosen.

Ältere Patienten

Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für 2 Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt, welche auch die empfohlene Tageshöchstdosis ist.

Herzinsuffizienz

Behandlung einer mäßigen bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss mindestens

4 Wochen vor Behandlungsbeginn eingestellt worden sein. Außerdem sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck > 85 mmHg (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg für zwei Wochen. Wenn die Initialdosis gut vertragen wird, kann die Carvedilol-Dosis in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen zuerst auf zweimal täglich 6,25 mg, dann auf zweimal täglich 12,5 mg und danach auf zweimal täglich 25 mg erhöht werden. Es wird empfohlen, die höchste vom Patienten tolerierte Dosis anzustreben.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt zweimal täglich 25 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg und zweimal täglich 50 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg, vorausgesetzt, dass keine schwere Herzinsuffizienz vorliegt. Eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 50 mg sollte sorgfältig unter engmaschiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Zu Therapiebeginn oder aufgrund einer Dosiserhöhung kann eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz auftreten, insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder hochdosierter Diuretika-Therapie. Dies erfordert üblicherweise keinen Abbruch der Behandlung, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden.

Nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung sollte der Patient von einem Internisten/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Erhöhung der Dosis sollte eine Untersuchung im Hinblick auf potentielle Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z. B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus) stattfinden. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention wird durch eine Erhöhung der Diuretika-Dosis behandelt; die Dosis von Carvedilol sollte erst erhöht werden, wenn der klinische Zustand des Patienten stabil ist. Bei Bradykardie oder Verzögerung der AV-Überleitung sollte zuerst der Digoxinspiegel überprüft werden. Eine Reduktion der Carvedilol-Dosis oder vorübergehendes Absetzen der Behandlung kann gelegentlich notwendig sein. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der Carvedilol-Dosis häufig erfolgreich fortgesetzt werden.

Die erforderliche Erhaltungsdosis muss für jeden Patienten individuell unter strenger ärztlicher Überwachung ermittelt werden. Die Langzeittherapie sollte dann mit der jeweils höchsten vertragenen Dosierung erfolgen.

Falls die Carvedilol-Therapie länger als eine Woche unterbrochen wurde, sollte sie mit zweimal täglich mit verringerter Dosis wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise Erhöhung - gemäß obiger Empfehlungen - erfolgen.

Falls die Therapie mit Carvedilol länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, soll die Therapie mit 3,125 mg - zweimal pro Tag über 2 Wochen - wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise individuelle Einstellung - wie oben angegeben - erfolgen.

Niereninsuffizienz

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden, es gibt jedoch aufgrund der pharmakokinetischen Parameter keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz erforderlich ist (siehe auch Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Eine Anpassung der Dosis kann erforderlich sein bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung. Carvedilol ist bei Patienten mit klinisch manifestierter Leberfunktionsstörung kontraindiziert

(siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Carvedilol wird deshalb für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.

Wie bei anderen β-Blockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

• Bei essentieller Hypertonie

  Zu Therapiebeginn werden auch für ältere Patienten täglich 12,5 mg Carvedilol empfohlen. Mit dieser Dosierung konnte bei einigen Patienten auch in der Langzeitbehandlung eine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht werden. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens 14 Tagen bis auf die Maximaldosen (Einzeldosis von 25 mg bzw. eine Tageshöchstmenge von 50 mg Carvedilol) erhöht werden.

• Bei chronisch stabiler Angina pectoris

Bei älteren Patienten sollte die Dosis von zweimal 25 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, Carvedilol zusammen mit den Mahlzeiten einzunehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert wird (und somit möglicherweise orthostatische Effekte vermindert werden können).

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Carvedilol ist in der Regel eine Langzeittherapie und soll - wenn möglich - nicht abrupt abgesetzt, sondern über 1 bis 2 Wochen ausschleichend beendet werden.

• Überempfindlichkeit gegen Carvedilol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• instabile/dekompensierte Herzinsuffizienz .

• klinisch manifeste Leberfunktionsstörung.

• Bronchialasthma oder sonstige Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente (z. B. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung).

• akute Lungenembolie.

• Prinzmetal Angina.

• AV-Block II. oder III. Grades (sofern kein permanenter Schrittmacher vorhanden).

• schwere Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute).

• kardiogener Schock.

• Sinusknotensyndrom (einschl. sinuatrialer Block).

• schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mmHg).

• Cor pulmonale.

• unbehandeltes Phäochromozytom.

• metabolische Azidose.

• gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer).

• gleichzeitige i.v. Therapie mit Verapamil, Diltiazem oder anderen Antiarrhythmika.

• während der Stillzeit.

Hypertonie

Carvedilol kann bei essentieller Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere zusammen mit Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Wenn eine (Vor-)Behandlung mit Diuretika besteht, wird empfohlen, diese - falls möglich - gegebenenfalls vor Beginn der Carvedilol -Therapie kurzfristig abzusetzen, um einen möglicherweise übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden.

Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, soll Carvedilol nicht angewendet werden bei labiler oder sekundärer Hypertonie, kompletten Schenkelblockbildern, Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase), akuten entzündlichen Herzerkrankungen, hämodynamisch wirksamen Veränderungen der Herzklappen oder des

Herzausflusstraktes, Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen sowie gleichzeitiger Therapie mit α¹-Rezeptorantagonisten oder α²-Rezeptoragonisten.

Sollten - in begründeten Ausnahmefällen - Carvedilol und Clonidin gleichzeitig angewendet werden, darf Clonidin erst dann stufenweise abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Behandlung mit Carvedilol beendet worden ist.

Chronische (kongestive) Herzinsuffizienz

Carvedilol soll grundsätzlich immer zusätzlich zu der Herzinsuffizienz-Standardtherapie - bestehend aus Diuretika, Digitalis, ACE-Hemmern und/oder anderen Vasodilatatoren - eingesetzt werden. Die Carvedilol-Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d. h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit Carvedilol zumindest für

vier Wochen stabil sein. Carvedilol ist kontraindiziert bei Patienten mit instabiler/dekompensierter Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3).

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA ≥ III), Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. hoch dosierte Diuretika-Therapie), aber auch bei Älteren (≥ 70 Jahre) oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck (z. B. systolisch < 100 mmHg) kann es nach Gabe der ersten Carvedilol-Dosis, aber auch bei Dosissteigerung zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen. Demzufolge sollen diese Patienten nach Gabe der ersten Carvedilol-Dosis sowie bei Erhöhung der Dosierung circa 2 Stunden ärztlich überwacht werden, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Bei Patienten mit (kongestiver) Herzinsuffizienz kann es während der Auftitrierung der Dosis von Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder zu Flüssigkeitsretention kommen. Bei Auftreten solcher Symptome sollte die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol-Dosis nicht weiter erhöht werden, bis eine klinische Stabilität erreicht ist.

Gelegentlich kann es aber auch notwendig sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder, in seltenen Fällen, die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen. Solche Vorfälle schließen eine anschließende erfolgreiche Titration von Carvedilol nicht aus. Aufgrund des negativen Effektes auf die AV-Überleitung sollte Carvedilol mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block I. Grades angewendet werden. Carvedilol ist bei Patienten mit AV-Block zweiten oder dritten Grades kontraindiziert (sofern kein permanenter Herzschrittmacher vorhanden ist) (siehe Abschnitt 4.3).

Da beide Substanzen eine Verzögerung der AV-Überleitung bewirken, ist bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol und Herzglykosiden erhöhte Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktion bei kongestiver Herzinsuffizienz

Bei chronisch herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), die zusätzlich an ischämischer Herzkrankheit oder generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder an Niereninsuffizienz leiden, wurde unter Behandlung mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Deshalb muss bei Patienten mit diesen Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Einstellung der Carvedilol-Therapie häufig kontrolliert werden. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion soll die Carvedilol-Dosierung reduziert oder gegebenenfalls die Therapie abgesetzt werden.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt

Bevor eine Behandlung mit Carvedilol begonnen wird, muss der Patient klinisch stabil sein. Außerdem sollte der Patient mindestens während der zurückliegenden 48 Stunden einen ACE-Hemmer erhalten haben und die Dosis dieses ACE-Hemmers sollte mindestens während der zurückliegenden 24 Stunden stabil gewesen sein.

Da für die Anwendung von Carvedilol bei Patienten mit instabiler Angina pectoris nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte es bei dieser Symptomatik nur mit Vorsicht angewendet werden.

Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung

Bei Patienten mit einer Neigung zu Bronchospasmen kann als Folge eines möglichen erhöhten Widerstands der Luftwege Atemnot auftreten. Patienten mit Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente dürfen deshalb nicht mit Carvedilol behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Diabetes

Carvedilol sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Ergebnisse der Blutzuckerkontrolle verschlechtern oder frühe Warnzeichen bzw. Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder vermindert sein können. Deshalb muss bei diesen Patienten die Blutglucose-Konzentration zu Beginn der Behandlung

bzw. bei Veränderung der Carvedilol-Dosierung regelmäßig kontrolliert werden. Die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.

Auch bei strengem Fasten ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung der Blutglucose-Konzentration erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

β-Rezeptorblocker können die Insulinresistenz erhöhen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Allerdings haben zahlreiche Studien nachgewiesen, dass sich gefäßerweiternde β-Rezeptorenblocker, wie Carvedilol, günstiger auf die Glucose- und Lipidprofile auswirken.

Periphere Gefäßerkrankung und Raynaud Syndrom

Carvedilol ist bei Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung (wie z.B. die Raynaud Krankheit) mit Vorsicht anzuwenden, da durch β-Rezeptorenblocker die Symptome einer Arterieninsuffizienz ausgelöst oder verschlimmert werden können.

Thyrotoxikose (Hyperthyreose)

Carvedilol kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.

Anästhesie und große operative Eingriffe

Bei Patienten, die sich einem allgemeinchirurgischen Eingriff unterziehen, ist aufgrund der Addition der negativ inotropen Effekte von Carvedilol und einigen Anästhetika Vorsicht geboten.

Bradykardie

Carvedilol kann zu Bradykardie führen. Fällt die Pulsfrequenz des Patienten auf unter 55 Schläge/Minute, ist die Carvedilol-Dosis zu senken. Carvedilol ist bei Patienten mit schwerer Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Überempfindlichkeit

Bei der Verabreichung von Carvedilol an Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie ist mit Vorsicht vorzugehen, da β-Blocker sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch die Schwere einer anaphylaktischen Reaktion erhöhen können.

Risiko einer anaphylaktischen Reaktion

Während der Einnahme von β-Rezeptorenblockern können Patienten, die in ihrer Vorgeschichte schwere anaphylaktische Reaktionen auf eine Vielzahl von Allergenen aufweisen, empfindlicher auf wiederholte Exposition reagieren, seien diese versehentlich, diagnostisch oder therapeutisch. Solche Patienten sprechen möglicherweise nicht auf die üblichen Dosen von Epinephrin an, die zur Behandlung allergischer Reaktionen verwendet werden.

Schwere Hautreaktionen

Sehr seltene Fälle von schweren Hautreaktionen, wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carvedilol berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere Hautreaktionen haben, die möglicherweise Carvedilol zugeschrieben werden können, dauerhaft abgesetzt werden.

Psoriasis

Patienten mit Psoriasis im Zusammenhang mit einer β-Rezeptorenblocker-Therapie in der Anamnese sollten Carvedilol nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung einnehmen.

Gleichzeitige Anwendung von Calciumantagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Calciumantagonisten des Verapamil- oder Diltiazemtyps oder mit anderen Antiarrhythmika behandelt werden, ist eine sorgfältige Überwachung des EKG und des Blutdrucks erforderlich.

Phäochromozytom

Bei Patienten mit Phäochromozytom ist vor jeder Anwendung eines β-Blockers die Behandlung mit einem α-Blocker einzuleiten. Auch wenn Carvedilol pharmakologisch sowohl α- als auch β-blockierend wirkt, liegen keine Erfahrungen mit seiner Anwendung bei dieser Erkrankung vor. Carvedilol ist bei Patienten mit unbehandeltem Phäochromozytom kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Daher sollte die Verabreichung von Carvedilol an Patienten mit Verdacht auf Phäochromozytom mit Vorsicht erfolgen.

Prinzmetal-Angina

Substanzen mit nicht selektiver β-blockierender Wirkung können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Brustschmerzen auslösen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten vor, auch wenn die α-blockierende Wirkung von Carvedilol u. U. das Auftreten derartiger Symptome verhindert. Carvedilol ist bei Patienten mit diagnostizierter Prinzmetal-Angina kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei der Verabreichung von Carvedilol an Patienten mit Verdacht auf Prinzmetal-Angina ist dennoch mit Vorsicht vorzugehen.

Kontaktlinsen

Kontaktlinsenträger sollten eine mögliche verminderte Bildung von Tränenflüssigkeit berücksichtigen.

Entzugssyndrom

Die Behandlung mit Carvedilol darf nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Carvedilol sollte über einen Zeitraum von zwei Wochen ausgeschlichen werden.

Anwendung als Dopingmittel

Die Anwendung des Arzneimittels Carvedilol HEXAL kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Carvedilol HEXAL zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Kinder und Jugendliche

Carvedilol wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.

Wie bei anderen β-Rezeptorenblockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden.

Niereninsuffizienz

Die autoregulatorische renale Blutversorgung bleibt erhalten und die glomeruläre Filtration bleibt bei chronischer Behandlung mit Carvedilol unverändert. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizenz sind keine Änderungen der Carvedilol-Dosierungsempfehlungen gerechtfertigt (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Carvedilol ist bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine pharmakokinetische Studie an zirrhotischen Patienten hat gezeigt, dass die Exposition (AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu gesunden Probanden um das 6,8-fache erhöht war.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Carvedilol HEXAL nicht einnehmen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Einfluss von Carvedilol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Carvedilol ist sowohl ein Substrat und ein Hemmer von P-Glykoprotein. Daher kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die über P-Glykoprotein transportiert werden, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Carvedilol erhöht sein. Darüber hinaus kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren von P-Glykoprotein verändert werden.

Digoxin

In einigen Studien mit gesunden Probanden und mit Patienten mit Herzinsuffizienz konnte ein um bis zu 20 % erhöhter Digoxin-Serumspiegel gezeigt werden. Eine wesentlich größere Wirkung wurde bei männlichen Patienten im Vergleich zu Patientinnen beobachtet. Deshalb wird eine verstärkte Überwachung der Digoxin-Serumspiegel bei Beginn, Dosisanpassung und beim Absetzen von Carvedilol empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Carvedilol hat keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.

Ciclosporin und Tacrolimus

In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die oral Ciclosporin erhielten, wurde nach Beginn einer Therapie mit Carvedilol eine Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Es scheint, dass Carvedilol die Verfügbarkeit von oral aufgenommenem Ciclosporin um ca. 10-20 % steigert. Zur Erhaltung des therapeutischen Ciclosporin-Spiegels war eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis bei diesen Patienten um durschnittlich 10-20 % erforderlich. Der Mechanismus für die Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber mit der Hemmung der Aktivität des P-Glykoproteins im Darm verbunden sein.

Aufgrund der erheblichen Variabilität der individuellen Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Therapie mit Carvedilol sorgfältig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin gegebenenfalls anzupassen. Im Falle einer intravenösen Gabe von Ciclosporin wird keine Wechselwirkung mit Carvedilol erwartet. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik durch diese Interaktionsmechanismen ebenfalls durch Carvedilol beeinflusst werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Carvedilol

Sowohl Inhibitoren als auch Induktoren von CYP2D6 und CYP2C9 können die systemische und/oder präsystemische Verstoffwechslung von Carvedilol stereoselektiv modifizieren, was zu erhöhten bzw. verminderten Plasmaspiegeln von R- und S-Carvedilol führt (siehe Abschnitt 5.2). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachteten Beispiele sind im Folgenden aufgelistet, wobei die Aufzählung jedoch nicht erschöpfend ist.

Cimetidin

Cimetidin, Hydralazin und Alkohol können die systemische Verfügbarkeit von Carvedilol erhöhen, da sie über eine Enzymhemmung dessen hepatische Metabolisierung vermindern. Daher wird eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten bei gleichzeitiger Gabe empfohlen.

Rifampicin

In einer Studie mit 12 Probanden war die Verfügbarkeit von Carvedilol bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin um ca. 60 % reduziert und es wurde eine verringerte Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber auf eine Induktion von P-Glykoprotein im Darm durch Rifampicin zurückzuführen sein. Eine engmaschige Überwachung der β-Blockade bei Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Rifampicin behandelt werden, wird empfohlen.

Amiodaron

Eine In-vitro-Studie mit humanen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von (R)- und (S)-Carvedilol hemmen. Der Talspiegel von (S)-Carvedilol war bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die Carvedilol und Amiodaron zusammen eingenommen haben, im Vergleich zu Patienten unter Carvedilol-Monotherapie signifikant um das 2,2-fache erhöht. Die Wirkung auf (S)-Carvedilol wurde Desethylamiodaron, einem Metaboliten von Amiodaron, zugeschrieben, welcher ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine Überwachung der β-Blockade bei Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Amiodaron behandelt werden, wird empfohlen.

Fluoxetin und Paroxetin

Die gleichzeitige Gabe von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, führte in einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismus von Carvedilol und einer 77%igen Erhöhung des mittleren AUC des (R)-Enantiomers und einer statistisch nicht signifikanten Erhöhung der mittleren AUC des (S)-Enantiomers von 35 % im Vergleich zur Placebogruppe. Es wurden zwischen den Behandlungsgruppen jedoch keine Unterschiede in Bezug auf unerwünschte Ereignisse, Blutdruck oder Herzfrequenz festgestellt.

Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 Probanden nach einmaliger oraler Verabreichung untersucht. Trotz einem signifikanten Anstieg der Verfügbarkeit von (R)- und (S)-Carvedilol, wurden bei den Probanden keine klinischen Effekte beobachtet.

Alkohol

Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol beeinflussen und verschiedene unerwünschte Reaktionen hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Alkoholkonsum akute hypotensive Wirkungen hat, die möglicherweise die durch Carvedilol verursachte Blutdrucksenkung verstärken. Da Carvedilol nur schwer in Wasser, aber in Ethanol gut löslich ist, könnte das Vorhandensein von Alkohol die Geschwindigkeit und/oder das Ausmaß der intestinalen Resorption von Carvedilol durch Erhöhung seiner Löslichkeit beeinflussen. Darüber hinaus

wurde gezeigt, dass Carvedilol teilweise durch CYP2E1 metabolisiert wird, einem Enzym, von dem bekannt ist, dass es durch Alkohol sowohl induziert als auch gehemmt wird.

Grapefruitsaft:

Der Verzehr einer Einzeldosis von 300 ml Grapefruitsaft führte zu einer 1,2-fachen Erhöhung der AUC von Carvedilol im Vergleich zu Wasser. Obwohl die klinische Relevanz dieser Beobachtung unklar ist, ist es ratsam, dass die Patienten die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft zumindest so lange vermeiden sollten, bis eine stabile Dosis-Wirkungs-Beziehung hergestellt ist.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Insulin oder orale Antidiabetika

Substanzen mit β-Rezeptoren-blockierenden Eigenschaften können den Blutglucose senkenden Effekt von Insulin und oralen Hypoglykämika verstärken. Die Symptome einer Hypoglykämie (insbesondere Tachykardie) können maskiert oder abgeschwächt sein. Bei Patienten unter Insulin oder oralen Hypoglykämika wird daher eine regelmäßige Überwachung der Blutglucosewerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Katecholamin abbauende Mittel

Patienten, die sowohl Arzneimittel mit β-blockierenden Eigenschaften als auch ein Arzneimittel anwenden, das Katecholamine abbaut (z. B. Reserpin und Monoaminoxidasehemmer), sind engmaschig auf Anzeichen von Hypotonie und/oder schwere Bradykardie zu überwachen.

Digoxin

Die kombinierte Anwendung von β-Blockern und Digoxin kann zur additiven Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Überleitungszeit führen.

Calciumkanalblocker vom Verapamil- oder Diltiazemtyp, Amiodaron oder andere Antiarrhythmika

In Kombination mit Carvedilol können diese Wirkstoffe das Risiko von AV-Überleitungsstörungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Einzelfälle von Überleitungsstörungen (selten mit hämodynamischer Beeinträchtigung) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Diltiazem beobachtet. Wenn Carvedilol zusammen mit Calciumantagonisten vom Verapamil-oder Diltiazemtyp, Amiodaron oder anderen Antiarrhythmika eingenommen werden muss, wird, wie bei anderen Wirkstoffen mit β-blockierenden Eigenschaften, eine Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus (EKG) empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Clonidin

Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin, Reserpin, Guanethidin, Methyldopa oder Guanfacin mit β-Rezeptorenblockern kann eine zusätzliche blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung haben. Wenn die gleichzeitige Anwendung von β-Rezeptorenblockern und Clonidin beendet werden muss, sollte zuerst der β-Rezeptorenblocker abgesetzt werden. Die Clonidin-Therapie kann dann einige Tage später durch schrittweise Dosisreduzierung beendet werden.

Antihypertensiva

Wie auch andere Wirkstoffe mit β-blockierender Wirkung kann Carvedilol die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel (wie z. B. α¹-Rezeptorenblocker) und von Arzneimitteln, die möglicherweise hypotone Nebenwirkungen haben (wie z. B. Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva sowie gefäßerweiternde Mittel und Alkohol) verstärken.

Anästhetika

Während der Gabe von Anästhetika wird aufgrund der synergistischen negativ inotropen und hypotonischen Effekte von Carvedilol, Anästhetika und Narkotika eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

NSAR

Die gleichzeitige Gabe von nicht steroidaler Antiphlogistika (NSAR) und β-adrenerger Blocker kann zu Blutdruckanstieg und zu einer schlechteren Blutdruckkontrolle führen.

Beta-agonistische Bronchodilatatoren

Nicht kardioselektive β-Rezeptorenblocker wirken dem bronchodilatatorischen Effekt der β-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten wird empfohlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit einer Anwendung von Carvedilol in der Schwangerschaft vor. Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

β-Rezeptorenblocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum intrauterinen Fruchttod des Feten, zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können sowohl beim Fetus als auch beim Neugeborenen schädigende Nebenwirkungen auftreten (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie). Für das Neugeborene kann in der postnatalen Phase u. U. ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen bestehen. Daher sollte Carvedilol in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind bzw. das Neugeborene rechtfertigt.

Die Behandlung mit β-Rezeptorenblockern sollte 72-48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48-72 Lebensstunden überwacht werden.

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien wurde nachgewiesen, dass Carvedilol bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden werden und dort akkumulieren. Für den Menschen wurde die Ausscheidung von Carvedilol in die Muttermilch nicht untersucht. Carvedilol ist in der Stillzeit kontraindiziert. Es muss daher im Fall einer Behandlung mit Carvedilol abgestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien kam es nach einer Behandlung mit Carvedilol zu Störungen der weiblichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Carvedilol auf die Verkehrstüchtigkeit der Patienten und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Aufgrund der individuell unterschiedlich stark ausgeprägten Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Verkehrstüchtigkeit, die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen oder das Arbeiten ohne feste Unterstützung eingeschränkt sein. Dies gilt insbesondere für den Beginn der Behandlung, nach einer Dosiserhöhung, bei einer Umstellung auf andere Arzneimittel und in Kombination mit Alkohol.

1. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

   Die Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen ist - mit Ausnahme von Schwindel, anomalem Sehen, Bradykardie und Verstärkung einer Herzinsuffizienz - nicht dosisabhängig.

2. Verzeichnis der unerwünschten Wirkungen

   Das Risiko der meisten im Zusammenhang mit Carvedilol auftretenden unerwünschten Wirkungen ist bei allen Anwendungsgebieten vergleichbar. Ausnahmen werden in Abschnitt (c) beschrieben.

   Folgende Häufigkeitskategorien werden zugrunde gelegt:

   Sehr häufig (≥ 1/10)

   Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

   Sehr selten (< 1/10.000)

   Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

   In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die im Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in zulassungsrelevanten Studien der folgenden Indikationen berichtet wurde: chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Bluthochdruck und Langzeitbehandlung von chronischer Angina pectoris.

   Tabelle 1 Nebenwirkungen aus klinischen Studien

   Organsystem	Nebenwirkung	Häufigkeit
   Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Bronchitis	Häufig
   	Pneumonie	Häufig
   	Infektionen der oberen Luftwege	Häufig
   	Harnwegsinfekte	Häufig
   Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie	Häufig
   	Thrombozytopenie	Selten
   	Leukopenie	Sehr selten
   Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen)	Sehr selten
   Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gewichtszunahme	Häufig
   	Hypercholesterinämie	Häufig
   	Verschlechterung der Blutglucoseregulationsmechanismen (Hyperglykämie, Hypoglykämie) beiPatienten mit Diabetes mellitus	Häufig
   psychiatrische Erkrankungen	Depression, depressive Stimmungen	Häufig
   	Schlafstörungen	Gelegentlich
   	Albträume	Gelegentlich
   	Halluzinationen	Gelegentlich
   	Verwirrtheit	Gelegentlich
   	Psychosen	Sehr selten
   Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel	Sehr häufig
   	Kopfschmerzen	Sehr häufig
   	Präsynkopen, Synkopen	Häufig
   	Parästhesien	Gelegentlich
   Augenerkrankungen	Sehstörungen	Häufig
   	verminderter Tränenfluss (trockenes Auge)	Häufig
   	Augenreizungen	Häufig
   Herzerkrankungen	Herzinsuffizienz	Sehr häufig
   	Bradykardie	Häufig
   	Hypervolämie (Flüssigkeitsretention)	Häufig
   	AV-Block	Gelegentlich
   	Angina pectoris	Gelegentlich
   Gefäßerkrankungen	Hypotonie	Sehr häufig
   	orthostatische Hypotonie	Häufig
   	Störungen der peripheren Zirkulation (kalte Extremitäten, periphäre Verschlusskrankheit, Verschlechterung einer intermittierendenClaudicatio und von Raynaud Syndrom)	Häufig
   	Hypertonie	Häufig
   Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	Häufig
   	Lungenödem	Häufig
   	Asthma bei prädisponierten Patienten	Häufig
   	verstopfte Nase	Selten
   Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit	Häufig
   	Durchfall	Häufig
   	Erbrechen	Häufig
   	Dyspepsie	Häufig
   	Bauchschmerzen	Häufig
   	Verstopfung	Gelegentlich
   	Mundtrockenheit	Selten
   Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhung von Alaninaminotransferase(ALAT), Aspertataminotransferase (ASAT) und Gammaglutamyltransferase (GGT)	Sehr selten
   Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautreaktionen (z. B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatischeund knötchenflechtenartige Hautläsionen)	Gelegentlich
   	schwere Hautreaktionen (z. B. Erythema multiforme, Steven- Johnson-Syndrom,Toxische epidermale Nekrolyse)	Nicht bekannt
   	Alopezie	Nicht bekannt

   Organsystem	Nebenwirkung	Häufigkeit
   Skelettmuskulatur- und Bindegewebskrankungen	Gliederschmerzen	Häufig
   Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nierenversagen und abnormale Nierenfunktion bei Patienten mitgeneralisierten Gefäßerkrankungen und/oder Niereninsuffizienz	Häufig
   	Miktionsstörungen	Häufig
   	Harninkontinenz bei Frauen	Sehr selten
   Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	erektile Dysfunktion	Gelegentlich
   Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort	Asthenie (Erschöpfung)	Sehr häufig
   	Schmerzen	Häufig
   	Ödeme	Häufig

3. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind in der Regel leicht ausgeprägt und treten mit größerer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz kann es unter einer Erhöhung der Carvediloldosis zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz ist bei Patienten sowohl unter Placebo als auch unter Carvedilol ein häufig berichtetes unerwünschtes Ereignis (14,5 % bzw. 15,4 % bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).

Eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion wurde unter Carvediloltherapie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Hypotonie, ischämischer Herzerkrankung und diffuser Gefäßerkrankung und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungstörungen

β-Rezeptorenblocker können als Wirkstoffklasse insgesamt zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, manifester Diabetes kann sich verschlechtern, und die Kontrolle der Blutglucose kann beeinträchtigt sein.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Carvedilol kann bei Frauen zu Harninkontinenz führen, die bei Absetzen des Arzneimittels reversibel ist.

Herzerkrankungen

Sinusknotenstillstand bei prädisponierten Patienten (z. B. ältere Patienten oder Patienten mit vorbestehender Bradykardie, Dysfunktion des Sinusknotens oder AV-Block).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hyperhidrosis

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome und Anzeichen

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Sinusknotenstillstand und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Behandlung

Neben allgemeinen unterstützenden Maßnahmen muss unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und gegebenenfalls Korrektur der Vitalparameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.

Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden. Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.

Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:

• bei Bradykardie:

  Atropin 0,5 mg bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.

• bei Hypotonie oder Schock:

Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.

Der β-blockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z. B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z. B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 mg bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 mg/Stunde bis 5 mg/Stunde.

Ist eine periphere Vasodilatation das beherrschende Symptom des Intoxikationsprofils, sind unter kontinuierlicher Kreislaufüberwachung Norfenefrin oder Noradrenalin zu verabreichen.

Bei Bronchospasmus sollten β-Sympathomimetika (als Aerosol oder intravenös) oder aber Aminophyllin intravenös als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden. Bei Krampfanfällen wird die langsame intravenöse Injektion von Diazepam oder Clonazepam empfohlen.

Wichtiger Hinweis

Bei schwerer Überdosierung mit Schocksymptomatik muss die unterstützende Behandlung ausreichend lange fortgesetzt werden, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertzeit und Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosis ab. Die Gegenmaßnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysiert wird.