Actonel® 75 mg Filmtabletten
Laktose: Nein
Behandlung der Osteoporose bei postme- nopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturri- siko (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierung
Die empfohlene Dosis für Erwachsene be- trägt eine 75 mg Tablette pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat. Die erste Tablette sollte jeden Monat stets am gleichen Tag eingenommen werden, ge- folgt von der zweiten am nächsten Tag.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da Bioverfügbarkeit, Verteilung und Aus- scheidung bei älteren (> 60 Jahre) und jün- geren Patienten vergleichbar sind. Dies wurde auch in der postmenopausalen Po- pulation für betagte Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber nachgewiesen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Für Patienten mit geringer bis mittelschwe- rer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mono- natriumrisedronat ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreati- nin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Für Kinder unter 18 Jahren wird eine Ein- nahme von Mononatriumrisedronat aufgrund unzureichender Daten hinsichtlich Unbedenk- lichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.1).
Art der Anwendung
November 2018-
Die Resorption von Mononatriumrisedro- nat wird durch Nahrungsmittel und mehrwertige Kationen beeinflusst (siehe Abschnitt 4.5), daher sollten Patienten zur Sicherstellung einer ausreichenden Resorption die Actonel 75 mg Filmta- blette vor dem Frühstück und spätes- tens 30 Minuten vor der ersten Aufnah- me von Nahrung, anderen Arzneimitteln oder Getränken (ausgenommen ge- wöhnlichem Trinkwasser) einnehmen. Zur Einnahme der Actonel 75 mg Film- tablette darf nur normales Trinkwasser verwendet werden. Es ist zu beachten, dass manche Mineralwässer einen ho-
hen Calciumgehalt haben können und daher nicht verwendet werden dürfen (siehe Abschnitt 5.2).
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Für den Fall, dass Patienten die Einnah- me der Actonel 75 mg Tablette verges- sen, sind sie anzuweisen, am folgenden Morgen, nachdem die vergessene Ein- nahme bemerkt wurde, eine Tablette Ac- tonel 75 mg einzunehmen, sofern die nächste reguläre Einnahme nicht inner- halb der nächsten 7 Tage zu erfolgen hätte. Danach sollen die Patienten ihre Actonel 75 mg Tabletten wieder zum ur- sprünglich geplanten Einnahmezeitpunkt an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat einnehmen.
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Wenn die nächste reguläre Dosis Actonel 75 mg innerhalb der nächsten 7 Tage einzunehmen ist, müssen die Patienten bis zu dieser nächsten Dosis warten und dann die Einnahme von Actonel 75 mg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen des Monats, wie ursprünglich geplant, fort- setzen.
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Drei Tabletten dürfen nicht innerhalb einer Woche eingenommen werden.
Die Filmtablette muss im Ganzen ge- schluckt und darf nicht gelutscht oder ge- kaut werden. Um die Passage der Filmta- blette in den Magen zu unterstützen, ist die Actonel 75 mg Filmtablette in aufrechter Körperhaltung einzunehmen, zusammen mit einem Glas gewöhnlichem Trinkwasser (≥ 120 ml). Patienten dürfen sich nach der Tabletteneinnahme 30 Minuten lang nicht hinlegen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei unzureichender Aufnahme von Calcium und Vitamin D mit der Nahrung sollte die zusätzliche Gabe von Calcium und Vita- min D in Erwägung gezogen werden.
Die optimale Dauer einer Bisphosphonat- Behandlung bei Osteoporose ist nicht fest- gelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbe- handlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenziel- ler Risiken von Risedronat für jeden Patien- ten individuell beurteilt werden, insbeson- dere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
Hypokalziämie (siehe Abschnitt 4.4) Schwangerschaft und Stillzeit
Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance < 30 ml/min)
Nahrungsmittel, Getränke (ausgenommen gewöhnliches Trinkwasser) und Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen (z. B. Calcium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) können die Resorption von Bisphosphonaten be- einträchtigen und dürfen daher nicht gleich- zeitig mit Actonel 75 mg eingenommen wer- den (siehe Abschnitt 4.5). Um die gewünsch- te Wirksamkeit zu erzielen, ist eine strikte Einhaltung der Einnahmevorschriften not- wendig (siehe Abschnitt 4.2).
Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Behandlung der Osteoporose ist mit dem Vorliegen eines erniedrigten Knochen- mineralgehaltes und/oder einer vorhande- nen Fraktur verbunden.
Hohes Alter oder klinische Risikofaktoren für Frakturen alleine sind kein Grund, eine Osteoporosebehandlung mit einem Bis- phosphonat zu beginnen.
Hinweise, die die Wirksamkeit von Bis- phosphonaten einschließlich Mononatrium- risedronat bei sehr betagten Patienten (> 80 Jahre) unterstützen, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).
Bisphosphonate wurden mit Ösophagitis, Gastritis, ösophagealen und gastroduode- nalen Ulzera in Verbindung gebracht. Vor- sicht ist daher geboten:
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bei Patienten mit Ösophagus-Erkrankun- gen in der Anamnese, die die ösopha- geale Passage oder Entleerung verzögern, wie z. B. Striktur oder Achalasie
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bei Patienten, die nicht in der Lage sind, mindestens 30 Minuten lang nach Ein- nahme der Filmtablette aufrecht zu sit- zen oder zu stehen
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falls Mononatriumrisedronat Patienten mit aktiven oder kürzlich aufgetretenen ösophagealen oder Oberbauchbeschwer- den verordnet wird (eingeschlossen be- kannter Barrett Ösophagus).
Der verordnende Arzt sollte die Patienten besonders auf die Beachtung der Einnah- mevorschriften hinweisen und auf Anzei- chen und Symptome einer möglichen öso- phagealen Reaktion achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, rechtzeitig ärzt- lichen Rat zu suchen, wenn sich bei ihnen Symptome einer Ösophagusreizung entwi- ckeln wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes oder sich verschlimmern- des Sodbrennen.
Eine Hypokalziämie ist vor Einleitung der Actonel 75 mg-Therapie zu behandeln. Andere Störungen des Knochen- und Mi- neralstoffwechsels (wie Funktionsstörun- gen der Nebenschilddrüse, D-Hypovitami- nose) sind bei Beginn der Actonel 75 mg- Therapie ebenfalls zu behandeln.
Über Osteonekrosen im Kieferbereich, übli- cherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen In- fektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Be- handlungsschemata vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlos- sen. Viele dieser Patienten erhielten zusätz- lich eine Chemotherapie und Glukokortiko- ide. Osteonekrosen des Kiefers wurden auch bei Osteoporosepatienten berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.
Bei Patienten mit begleitenden Risikofakto- ren (z. B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Glukokortikoide, schlech- te Mundhygiene) sollte vor einer Behand- lung mit Bisphosphonaten eine Zahnunter- suchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden.
Während der Behandlung sollten diese Pa- tienten invasive Dentaleingriffe soweit mög- lich vermeiden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine
Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, könnte ein kieferchirurgischer Eingriff die- sen Zustand verschlechtern. Für Patienten, die eine zahnärztliche Maßnahme benöti- gen, stehen keine Daten zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bis- phosphonaten das Risiko für Osteonekrose im Kieferbereich reduziert. Die klinische Be- wertung durch den behandelnden Arzt sollte Grundlage für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sein und auf einer indivi- duellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren.
Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar haupt- sächlich im Zusammenhang mit Langzeit- behandlungen. Zu den möglichen Risiko- faktoren für eine Knochennekrose des äu- ßeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofak- toren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohr- symptomen, einschließlich chronischer Oh- reninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphospho- nat-Therapie berichtet, vor allem bei Patien- ten unter Langzeitbehandlung gegen Osteo- porose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, di- rekt unterhalb des Trochanter minor bis di- rekt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Mo- nate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilate- ral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patien- ten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hat- ten, der kontralaterale Femur ebenfalls un- tersucht werden. Über eine schlechte Hei- lung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Ab- setzen der Bisphosphonat-Therapie, vor- behaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen- Risiko-Bewertung in Betracht gezogen wer- den.
Während einer Behandlung mit Bisphos- phonaten sollte den Patienten geraten wer- den, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin unter- sucht werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette,
d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt, jedoch zeigten sich keine klinisch relevanten Wech- selwirkungen mit anderen Arzneimitteln in den klinischen Studien.
Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimit- teln mit mehrwertigen Kationen (z. B. Cal- cium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) beeinträchtigt die Resorption von Monona- triumrisedronat (siehe Abschnitt 4.4).
Mononatriumrisedronat wird nicht im Kör- per metabolisiert, induziert keine Cytochrom P450-Enzyme und weist eine geringe Prote- inbindung auf.
In den Mononatriumrisedronat-Studien der Phase-III zur Osteoporose mit täglicher Ein- nahme von Mononatriumrisedronat gaben 33 % der Patienten die Einnahme von Ace- tylsalicylsäure bzw. 45 % die Einnahme von NSAR an. In einer Phase-III-Studie bei postmenopausalen Frauen, bei der die Ein- nahme von jeweils 75 mg an zwei aufeinan- derfolgenden Tagen im Monat mit der täg- lichen Einnahme von 5 mg verglichen wur- de, gaben 54,8 % der Patienten die Ein- nahme von Acetylsalicylsäure bzw. NSAR an. Der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen im Bereich des oberen Gastro- intestinaltraktes war ungeachtet der Ein- nahme von NSAR oder Aspirin ähnlich.
Bei Bedarf kann Mononatriumrisedronat gleichzeitig mit einer Estrogensubstitution angewandt werden.
Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Mononatriumrisedro- nat bei Schwangeren vor. Tierexperimentel- le Studien haben eine Reproduktionstoxizi- tät gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po- tentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Untersuchungen an Tieren deuten darauf hin, dass eine geringe Menge Mono- natriumrisedronat in die Muttermilch über- geht. Mononatriumrisedronat darf nicht während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen werden.
Actonel 75 mg hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen.
Mononatriumrisedronat wurde in klinischen Studien der Phase III bei mehr als
15.000 Patienten untersucht. Die in klini- schen Studien beobachteten unerwünsch- ten Wirkungen waren in der Mehrzahl leicht bis mäßig und erforderten in der Regel kei- nen Behandlungsabbruch.
Unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien der Phase III bei postmenopausa- len Frauen mit Osteoporose berichtet wur- den, die bis zu 36 Monate lang mit Mono- natriumrisedronat 5 mg täglich (n = 5.020) oder Placebo (n = 5.048) behandelt wur-
den, und deren Zusammenhang mit Mono- natriumrisedronat als möglich oder wahr- scheinlich beurteilt wurde, sind nachste- hend aufgelistet. Dabei wurde die folgende Konvention zu Grunde gelegt (Inzidenzen im Vergleich zu Placebo sind in Klammern angegeben): sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis
< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
Erkrankungen des Nervensystems
häufig: Kopfschmerz (1,8 % vs. 1,4 %)
Augenerkrankungen
gelegentlich: Iritis*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig: Verstopfung (5,0 % vs. 4,8 %), Dys- pepsie (4,5 % vs. 4,1 %), Übelkeit (4,3 % vs. 4,0 %), Abdominalschmerzen (3,5 % vs.
3,3 %), Diarrhoe (3,0 % vs. 2,7 %) gelegentlich: Gastritis (0,9 % vs. 0,7 %), Öso- phagitis (0,9 % vs. 0,9 %), Dysphagie (0,4 % vs. 0,2 %), Duodenitis (0,2 % vs. 0,1 %), Öso- phagus-Ulkus (0,2 % vs. 0,2 %)
selten: Glossitis (< 0,1 % vs. 0,1 %), Öso- phagusstriktur (< 0,1 % vs. 0,0 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
häufig: Schmerzen des Bewegungsappa- rats (2,1 % vs. 1,9 %)
Untersuchungen
selten: Leberwerte außerhalb des Norm- bereichs*
* Keine relevanten Inzidenzen aus Phase III- Osteoporose-Studien; die Häufigkeitsan- gaben basieren auf unerwünschten Ereig- nissen/Laborbefunden/Medikamentenre- expositionen aus klinischen Studien frü- herer Phasen.
In einer zweijährigen, doppelblinden, multi- zentrischen Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, in der die tägliche Einnahme von Mononatriumrisedronat 5 mg (n = 613) mit der an zwei aufeinanderfol- genden Tagen im Monat erfolgten Einnah- me von Mononatriumrisedronat 75 mg (n = 616) verglichen wurde, war das Si- cherheitsprofil der beiden Arzneimittel ähn- lich. Die folgenden zusätzlichen Nebenwir- kungen, deren Auftreten nach Meinung der Prüfärzte möglicherweise oder wahrschein- lich in Zusammenhang mit dem Arzneimit- tel stehen könnten, wurden berichtet (Inzi- denz in der Mononatriumrisedronat 75 mg Gruppe größer als in der Mononatriumrise- dronat 5 mg Gruppe).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig: erosive Gastritis (1,5 % vs. 0,8 %), Erbrechen (1,3 % vs. 1,1 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
häufig: Arthralgie (1,5 % vs. 1,0 %), Kno- chenschmerzen (1,1 % vs. 0,5 %) und Schmerz in den Extremitäten (1,1 % vs. 0,5 %)
Allgemeine Erkrankungen
gelegentlich: Akute-Phase-Reaktionen, wie
z. B. Fieber und/oder grippeähnliche Er- krankung (innerhalb von 5 Tagen nach der ersten Einnahme) (0,6 % vs. 0,0 %).
Laborbefunde
Frühe, vorübergehende, asymptomatische und leichte Verminderungen der Calcium- und Phosphatkonzentrationen im Serum wurden bei einigen Patienten beobachtet.
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Ereignisse wurden nach der Markteinfüh- rung berichtet (Häufigkeit nicht bekannt):
Augenerkrankungen
Iritis, Uveitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Osteonekrose des Kiefers
Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes
Hypersensitivität und Hautreaktionen, ein- schließlich Angioödem, generalisiertem Exan- them, Urtikaria und bullösen Hautreaktio- nen, einige davon schwer, darunter Einzel- fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxi- scher epidermaler Nekrolyse und leukozy- toklastischer Vaskulitis.
Haarausfall
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaktische Reaktion
Leber- und Gallenerkrankungen Schwere Lebererkrankungen. In den meis- ten der berichteten Fälle wurden die Pa- tienten auch mit anderen Arzneimitteln be- handelt, von denen bekannt ist, dass sie Leberschäden verursachen.
Nach Markteinführung wurden die folgen- den Nebenwirkungen berichtet:
selten: Atypische subtrochantäre und dia- physäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphos- phonate).
sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimit- telklasse der Bisphosphonate).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
Zur Behandlung einer Überdosierung mit Mononatriumrisedronat liegen keine spezi- fischen Informationen vor.
Verminderungen der Serumcalciumwerte nach erheblicher Überdosierung sind zu er- warten. Bei einigen dieser Patienten kön- nen auch Zeichen und Symptome einer Hypokalziämie auftreten.
November 2018Zur Bindung von Mononatriumrisedronat und Verringerung der Resorption sollten Milch oder Antazida, die Magnesium, Calci- um oder Aluminium enthalten, verabreicht werden. Bei erheblicher Überdosierung ist eine Magenspülung zur Entfernung des nicht resorbierten Anteils an Mononatrium- risedronat in Erwägung zu ziehen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphos- phonate
ATC Code: M05BA07
Wirkmechanismus
Mononatriumrisedronat ist ein Pyridinyl- Bisphosphonat, das an Knochen-Hydroxy- lapatit bindet und die osteoklastäre Kno- chenresorption hemmt. Der Knochenum- satz ist verringert, während die Osteoblas- tenaktivität und die Knochenmineralisation erhalten bleiben.
Pharmakodynamische Wirkungen
In präklinischen Untersuchungen zeigte Mononatriumrisedronat eine ausgeprägte antiosteoklastäre und antiresorptive Aktivi- tät und eine dosisabhängige Erhöhung der Knochendichte und biomechanischen Ske- lettfestigkeit. Die Wirksamkeit von Mono- natriumrisedronat wurde in pharmakodyna- mischen und klinischen Studien mittels Messungen von biochemischen Markern des Knochenumsatzes bestätigt. In Unter- suchungen bei postmenopausalen Frauen wurde deren Abnahme innerhalb eines Monats beobachtet und erreichte ein Maxi- mum in 3 – 6 Monaten. In einer klinischen Studie über 2 Jahre waren der Abfall der biochemischen Marker des Knochenum- satzes (quervernetzte N-Telopeptide des Kollagen im Urin und Knochen-spezifische alkalische Phosphatase im Serum) zum Zeitpunkt 24 Monate unter Mononatrium- risedronat 75 mg Tabletten an zwei aufei- nanderfolgenden Tagen im Monat und Mononatriumrisedronat 5 mg Tabletten täg- lich ähnlich.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
Eine Anzahl von Risikofaktoren ist mit einer postmenopausalen Osteoporose assozi- iert, dazu zählen u. a. eine erniedrigte Kno- chenmasse, ein erniedrigter Knochenmi- neralgehalt, vorbestehende Frakturen, früh einsetzende Menopause, Rauchen, Alko- holgenuss und eine familiäre Osteoporose- belastung. Die klinische Folge einer Osteo- porose sind Frakturen. Das Frakturrisiko steigt mit der Anzahl der Risikofaktoren.
In einer zweijährigen, doppelblinden, multi- zentrischen Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde anhand der Wirkung auf die mittlere Änderung der Kno- chenmineraldichte (BMD) der Lendenwir- belsäule nachgewiesen, dass Monona- triumrisedronat 75 mg (n = 524) an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat gleich wirksam wie Mononatriumrisedronat 5 mg täglich (n = 527) ist. Beide Gruppen zeig- ten, bezogen auf den Ausgangswert, sta- tistisch signifikante mittlere prozentuale Zu- nahmen der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule nach 6, 12, 24 Mo- naten und zum Endpunkt.
Das klinische Programm für Mononatrium- risedronat bei einmal täglicher Einnahme untersuchte den Effekt auf das Risiko für Hüft- und Wirbelkörperfrakturen und um- fasste Frauen in der frühen und späten Postmenopause mit und ohne Frakturen.
Dosierungen von täglich 2,5 mg und 5 mg wurden untersucht und alle Behandlungs- gruppen, einschließlich der Kontrollgruppen, erhielten Calcium und (bei niedrigen Werten zu Behandlungsbeginn) Vitamin D. Das ab- solute und relative Risiko für neue Wirbel- körper- und Hüftfrakturen wurde auf der Basis einer Kaplan-Meier-Analyse (Zeit bis zum ersten Frakturereignis) bestimmt.
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Zwei Placebo-kontrollierte klinische Stu- dien (n = 3.661) umfassten postmeno- pausale Frauen unter 85 Jahren mit vor- bestehenden vertebralen Frakturen. Eine dreijährige Behandlung mit 5 mg Mono- natriumrisedronat pro Tag senkte das Risiko für neue Wirbelkörperfrakturen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei Frauen mit mindestens zwei vorbestehenden vertebralen Frakturen verminderte sich das relative Risiko, eine neue Wirbelkör- perfraktur zu erleiden, um 49 %, bei Frauen mit mindestens einer vorbeste- henden vertebralen Fraktur um 41 % (die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrakturen war 18,1 % bzw. 11,3 % in der Monona- triumrisedronatgruppe gegenüber 29,0 % bzw. 16,3 % in der Kontrollgruppe). Der Behandlungseffekt zeigte sich bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres. Ein Nutzen wurde auch für jene Frauen nachgewiesen, die zu Studienbeginn multiple Frakturen hatten. Unter 5 mg Mononatriumrisedronat pro Tag verrin- gerte sich ebenfalls der jährliche Verlust an Körpergröße im Vergleich zur Kon- trollgruppe.
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Zwei weitere Placebo-kontrollierte klini- sche Studien schlossen postmenopau- sale Frauen älter als 70 Jahre mit oder ohne vorbestehenden vertebralen Frak- turen ein. Frauen im Alter von 70 – 79 Jah- ren mit einem BMD T-Score des Schen- kelhalses von < – 3 SD (nach Hersteller- angaben, entsprechend – 2,5 SD nach NHANES III (National Health and Nutri- tion Examination Survey)) wurden in die Studien aufgenommen, falls sie mindes- tens einen weiteren Risikofaktor aufwie- sen. Frauen, die 80 Jahre oder älter wa- ren, konnten in die Studien aufgenom- men werden, falls bei ihnen mindestens ein nicht-skelettaler Risikofaktor für Hüft- frakturen vorlag oder sie eine niedrige Knochenmineraldichte am Schenkelhals hatten. Ein statistisch signifikanter Unter- schied in der Wirksamkeit zwischen Mononatriumrisedronat und Placebo zeig- te sich nur bei Zusammenfassung der beiden Dosisgruppen 2,5 und 5 mg. Die nachstehenden Ergebnisse basieren nur auf einer a posteriori Analyse von Unter- gruppen, die entsprechend klinischer Praxis und gegenwärtiger Definitionen der Osteoporose festgelegt wurden:
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In der Untergruppe der Patienten mit einem femoralen T-Score ≤ – 2,5 SD (NHANES III) und zumindest einer vor- bestehenden vertebralen Fraktur ver- ringerte eine dreijährige Behandlung mit Mononatriumrisedronat das Risiko für Hüftfrakturen um 46 % im Vergleich zur Kontrollgruppe (Hüftfrakturinzidenz in den zusammengefassten Monona- triumrisedronat-Dosisgruppen 2,5 mg und 5 mg 3,8 %, in der Placebogruppe 7,4 %).
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Die Daten lassen vermuten, dass dem- gegenüber bei sehr alten Patienten (≥ 80 Jahre) ein geringerer Schutz be- obachtet werden könnte. Dies ist mög- licherweise eine Folge der mit fort- schreitendem Alter zunehmenden Be- deutung nicht-skelettaler Faktoren für Hüftfrakturen.
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Sekundäre Endpunktanalysen der Da- ten aus diesen Studien zeigten eine Ab- nahme des Risikos für neue vertebrale Frakturen bei Patienten mit erniedrig- ter Knochenmineraldichte am Schen- kelhals ohne vorbestehender vertebra- ler Fraktur wie auch bei Patienten mit erniedrigter Knochenmineraldichte am Schenkelhals mit oder ohne vorbeste- hender vertebraler Fraktur.
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Die tägliche Einnahme von 5 mg Mono- natriumrisedronat über 3 Jahre führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Er- höhung der Knochenmineraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Tro- chanter und Handgelenk und zum Erhalt der Knochenmineraldichte im mittleren Radiusschaft.
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Im Anschluss an eine dreijährige Be- handlungsphase mit täglich 5 mg Mono- natriumrisedronat trat während einer ein- jährigen Nachbeobachtungsphase eine schnelle Reversibilität der durch Mono- natriumrisedronat verursachten Hem- mung der Knochenumbaurate ein.
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Knochenbiopsieproben von postmeno- pausalen Frauen, die 2 – 3 Jahre lang mit täglich 5 mg Mononatriumrisedronat be- handelt worden waren, zeigten eine er- wartete, mäßige Abnahme des Knochen- umsatzes. Der während der Behandlung mit Mononatriumrisedronat gebildete Knochen zeigte eine normale Lamellen- struktur und eine normale Knochenmi- neralisation. Diese Daten in Verbindung mit der verringerten Inzidenz osteoporo- tisch bedingter Frakturen der Lendenwir- belsäule bei Frauen mit Osteoporose sprechen für das Fehlen eines schädli- chen Effekts auf die Knochenqualität.
Bei einer Reihe von Patienten mit verschie- denen, mäßigen bis schweren gastrointes- tinalen Beschwerden lieferten endoskopi- sche Befunde weder in der Mononatriumri- sedronatgruppe noch in der Kontrollgruppe Hinweise auf behandlungsbedingte Ma- gen-, Zwölffingerdarm- oder Ösophagus- Ulzera obgleich gelegentlich eine Duodenitis in der Mononatriumrisedronatgruppe be- obachtet wurde.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Mononatriumrisedronat wurde in einer über 3 Jahre laufenden klinischen Studie (eine ein Jahr dauernde, randomisierte, doppel- blinde, placebo-kontrollierte, multizentrische Studie im Parallelgruppendesign, gefolgt von einer zweijährigen, offenen Behand- lungsphase) bei Kindern im Alter von 4 bis unter 16 Jahren untersucht, die an milder bis moderater Osteogenesis imperfecta lit- ten. In dieser Studie erhielten Patienten, die 10 – 30 kg wogen, täglich 2,5 mg Monona- triumrisedronat und Patienten, die mehr als 30 kg wogen, täglich 5 mg Mononatrium- risedronat.
Nach Abschluss der einjährigen, randomi- sierten, doppelblinden, placebo-kontrollier- ten Phase wurde für die Mononatriumrise- dronatgruppe im Vergleich zur Placebo- gruppe eine statistisch signifikante Zunahme des BMDs der Lendenwirbelsäule nachge- wiesen; allerdings wurde eine gegenüber Placebo erhöhte Anzahl von Patienten mit zumindest 1 neuen morphometrischen (mit- tels Röntgenuntersuchung nachgewiese- nen) Wirbelkörperfraktur in der Monona- triumrisedronatgruppe gefunden. Während der einjährigen Doppelblindphase betrug der Prozentsatz der Patienten, die über kli- nische Frakturen berichteten, 30,9 % in der Mononatriumrisedronatgruppe und 49,0 % in der Placebogruppe. Im offenen Studien- teil, in dem alle Patienten Mononatriumrise- dronat erhielten (Monat 12 bis Monat 36), wurden klinische Frakturen bei 65,3 % der Patienten, die ursprünglich in die Placebo- gruppe randomisiert worden waren, sowie bei 52,9 % der Patienten, die ursprünglich in die Mononatriumrisedronatgruppe ran- domisiert worden waren, berichtet. Insge- samt stützen die Ergebnisse eine Anwen- dung von Mononatriumrisedronat bei pä- diatrischen Patienten mit milder bis mode- rater Osteogenesis imperfecta nicht.
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Resorption
Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption verhältnismäßig schnell (tmax ~ 1 Stunde) und im untersuchten Bereich dosisunab- hängig (Studien mit Einmaldosierung: 2,5 bis 30 mg; Studien mit Mehrfachdosierung: 2,5 bis 5 mg täglich und bis zu 75 mg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Mo- nat). Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Filmtablette beträgt 0,63 % und wird ver- mindert, wenn Mononatriumrisedronat zu- sammen mit Nahrung eingenommen wird. Im Vergleich zu einer 4stündigen Nüchtern- periode nach Einnahme nahm die Biover- fügbarkeit um 50 % bzw. 30 % ab, wenn 30 Minuten bzw. 1 Stunde nach Einnahme der Mononatriumrisedronat-Tablette ein Früh- stück eingenommen wurde. Es wurde ge- zeigt, dass die Einnahme der 75 mg Ta- blette mit hartem Wasser im Vergleich zu weichem Wasser die Bioverfügbarkeit um etwa 60 % verringert.
Die Bioverfügbarkeit war bei Frauen und Männern ähnlich.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt beim Menschen 6,3 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 24 %.
Biotransformation
Es gibt keinen Hinweis auf eine systemi- sche Metabolisierung von Mononatrium- risedronat.
Elimination
Etwa die Hälfte der resorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, und 85 % einer intravenös angewendeten Dosis wird innerhalb von 28 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mitt- lere renale Clearance beträgt 105 ml/min und die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/ min, wobei der Unterschied wahrscheinlich einer Clearance aufgrund der Knochenad- sorption zuzuschreiben ist. Die renale Clear-
ance ist nicht konzentrationsabhängig, und es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin- Clearance. Nicht resorbiertes Monona- triumrisedronat wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Anwen- dung zeigt die Konzentrations-Zeit-Kurve drei Eliminationsphasen mit einer termi- nalen Halbwertszeit von 480 Stunden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten: Es ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
Patienten, die Acetylsalicylsäure/NSAR einnehmen: Bei den regelmäßigen Anwen- dern (an 3 oder mehr Tagen pro Woche) war die Inzidenz unerwünschter Reaktionen im Bereich des oberen Gastrointestinal- traktes bei den mit Mononatriumrisedronat behandelten Patienten ähnlich jener bei den Kontrollpatienten (siehe Abschnitt 4.5).