Lynparza® 100 mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XK01 Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Olaparib ist ein potenter Inhibitor der humanen Poly(ADP-ribose)-Polymerase-Enzyme (PARP-1,

PARP-2 und PARP-3), von dem gezeigt wurde, dass er als alleinige Therapie oder in Kombination mit etablierten Chemotherapien oder neuen hormonellen Substanzen (new hormonal agents – NHA) in vitro das Wachstum selektierter Tumorzelllinien und in vivo das Tumorwachstum hemmt.

PARP-Enzyme werden zur effizienten Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur erfordert, dass sich PARP nach der Chromatin-Modifikation automodifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für die Basenexzisionsreparatur(BER)-Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation von PARP und hält dies so an der DNA fest, wodurch die Reparatur blockiert wird. Bei replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (double-strand breaks, DSBs), wenn die Replikationsgabeln auf das

PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-DSBs durch homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert. Bei Krebszellen, denen kritische funktionelle Komponenten für eine effiziente HRR fehlen, z. B. BRCA1- oder 2, können DNA-DSBs nicht exakt oder wirksam repariert werden, was zu einer substanziellen homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) führt. Stattdessen werden alternative, fehleranfällige Wege aktiviert, wie der klassische non-homologous end joining (NHEJ) pathway, was zu einem hohen Grad an genomischer Instabilität führt. Nach mehreren Replikationsrunden kann die genomische Instabilität so groß werden, dass die Krebszelle abstirbt, da Krebszellen im Verhältnis zu normalen Zellen eine hohe Last an DNA-Schäden aufweisen. Der HRR-Weg kann durch andere Mechanismen beeinträchtigt werden, die kausative Anomalie und Penetranz sind jedoch nicht vollständig geklärt. Das Fehlen eines vollständig funktionellen HRR-Wegs ist eines der Schlüsselmerkmale einer Platinsensitivität beim Ovarialkarzinom und möglicherweise anderen Krebsarten.

Im Rahmen von BRCA1/2-defizienten in-vivo-Modellen führte die Gabe von Olaparib nach einer Platin-Behandlung, verglichen mit einer Platin-Behandlung allein, zu einer Verzögerung der Tumorprogression und einer Verlängerung des Gesamtüberlebens, die mit der Phase der Olaparib-Erhaltungstherapie korrelierte.

Kombinierter Antitumoreffekt mit NHAs

In präklinischen Studien mit Prostatakarzinom-Modellen wurde über einen kombinierten Antitumoreffekt bei der Gabe von PARP-Inhibitoren zusammen mit hormonellen Substanzen der nächsten Generation berichtet. PARP ist an der positiven Co-Regulation der Androgenrezeptor(AR)-Signalgebung beteiligt, was zu einer verstärkten AR-Zielgen-Unterdrückung führt, wenn die PARP/AR-Signalgebung co-inhibiert ist. Andere präklinische Studien berichteten, dass die Therapie mit NHAs die Transkription einiger HRR-Gene inhibiert und somit eine HRR-Defizienz sowie eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren über nichtgenetische Mechanismen induziert wird.

Nachweis der BRCA1/2-Mutationen

Die genetische Testung sollte von einem erfahrenen Labor mittels eines validierten Tests durchgeführt werden. In den verschiedenen Studien erfolgte der Nachweis von Keimbahn- und/oder somatischen BRCA1/2-Mutationen anhand von Blut- oder Tumorproben mittels lokaler oder zentraler Testung. In den meisten Studien wurde DNA getestet, die aus einer Gewebe- oder Blutprobe gewonnen wurde, mit der Testung von ctDNA zu explorativen Zwecken. Abhängig von der Testmethode und dem internationalen Klassifizierungs-Konsens wurden die BRCA1/2-Mutationen als schädigend/vermutet schädigend oder pathogen/wahrscheinlich pathogen eingestuft. Der positive Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) kann definiert werden durch den Nachweis einer BRCA1/2-Mutation, die als schädigend/vermutet schädigend oder pathogen/wahrscheinlich pathogen klassifiziert wird. Der Nachweis dieser Mutationen kann mit einem positiven HRD-Score (unten) verbunden sein, um den Status als HRD-positiv festzustellen.

Nachweis der genomischen Instabilität

Mit HR-Defizienz assoziierte genomische Veränderungen, die in der Studie PAOLA-1 untersucht wurden, schließen den Genom-weiten Verlust der Heterozygotie, allelische Imbalancen in den Regionen um die Telomere und langstreckige DNA-Brüche ein, die stetige Messwerte nach prädefinierten Kriterien und Wertung darstellen. Der zusammengesetzte Score für genomische Instabilität (genomic instability score, GIS, auch HRD-Score genannt), wird bei der Anwendung kombinierter Messwerte und zugehöriger Wertungen auf die Bestimmung des Ausmaßes spezieller, in Tumorzellen angehäufter, genomischer Veränderungen ermittelt. Niedrigere Scores definieren eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine HR-Defizienz der Tumorzellen und höhere Scores bestimmen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine HR-Defizienz der Tumorzellen zum Zeitpunkt der Probenname relativ zur Exposition gegenüber DNA-schädigenden Substanzen. Um einen positiven GIS-Status festzulegen, sollten validierte Schwellenwerte genutzt werden.

Der Status HRD-positiv kann durch einen zusammengesetzten GIS-Score für HR-Defizienz-assoziierte genomische Alterationen definiert werden, durchgeführt von einem erfahrenen Labor mittels eines validierten Tests.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom SOLO1-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurde an Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III-IV) high-grade serösem oder endometrioidem BRCA1/2-mutiertem (BRCA1/2m) Ovarialkarzinom nach Abschluss einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht. In dieser Studie wurden 391 Patientinnen 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lynparza (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) oder Placebo. Die Patientinnen wurden entsprechend dem Ansprechen auf eine Platin-haltige Erstlinien-Chemotherapie stratifiziert; vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder partielles Ansprechen (partial response, PR). Die Behandlung wurde bis zur radiologischen Progression der Grunderkrankung, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre fortgeführt. Bei Patientinnen mit anhaltendem vollständigem Ansprechen (d. h. Erkrankung radiologisch nicht nachweisbar), betrug die maximale Behandlungsdauer 2 Jahre. Patientinnen mit Evidenz für eine bestehende stabile Erkrankung (d. h. ohne Nachweis einer Krankheitsprogression) konnten Lynparza jedoch über die 2 Jahre hinaus erhalten.

Patientinnen mit Keimbahn- oder somatischen BRCA1/2-Mutationen wurden prospektiv entweder mittels einer Keimbahn-Blutuntersuchung im Rahmen einer lokalen (n=208) oder zentralen Testung (n=181) identifiziert oder mittels Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests (n=2). In der zentral durchgeführten Keimbahn-Testung wurden pathogene oder vermutlich pathogene Mutationen bei 95,3 % (365/383) bzw. 4,7 % (18/383) der Patientinnen identifiziert. Large Rearrangements in den BRCA1/2-Genen wurden bei 5,5 % (21/383) der randomisierten Patientinnen nachgewiesen. Der gBRCAm-Status von Patientinnen, die aufgrund eines lokalen Tests eingeschlossen

wurden, wurde retrospektiv durch zentrale Testung überprüft. Die retrospektive Testung von Patientinnen mit verfügbaren Tumorproben wurde mittels zentraler Testung durchgeführt und generierte erfolgreich Ergebnisse für 341 Patientinnen, von denen 95 % eine geeignete Mutation aufwiesen (bekannt [n=47] oder wahrscheinlich pathogen [n=277]). Für 2 gBRCAwt-Patientinnen wurde bestätigt, dass diese nur eine sBRCAm aufwiesen. In der Studie SOLO1 wiesen

389 Patientinnen eine BRCA1/2m in der Keimbahn und 2 Patientinnen eine somatische BRCA1/2m

auf.

Demografische und Baseline-Charakteristika waren zwischen dem Olaparib- und dem Placebo-Arm insgesamt gut ausgewogen. Das mittlere Alter betrug in beiden Armen 53 Jahre. Bei 85 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Eine seröse Histologie trat am häufigsten auf (96 %), eine endometrioide Histologie wurde bei 2 % der Patientinnen berichtet. Die meisten Patientinnen hatten den ECOG-Performance-Status 0 (78 %), für Patientinnen mit Performance-Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Dreiundsechzig (63 %) der Patientinnen erhielten eine primäre Debulking-Operation und von diesen war die Mehrheit (75 %) makroskopisch tumorfrei. Eine Intervall-Operation zur Reduktion der Tumormasse (interval debulking surgery) wurde bei 35 % der Patientinnen durchgeführt und von diesen hatten 82 % keinen makroskopischen Tumorrest. Sieben Patientinnen, alle im Stadium IV, erhielten keine zytoreduktive Operation. Alle Patientinnen haben eine Platin-basierte Erstlinientherapie erhalten. No evidence of disease (keine nachweisbare Erkrankung) zu Studienbeginn (CR), bewertet durch den Prüfarzt als radiologisch nicht nachweisbare Erkrankung und Krebs-Antigen 125 (CA-125) im Normalbereich, wiesen 73 % bzw. 77 % der Patientinnen im Olaparib- bzw. im Placebo-Arm auf. PR, definiert als Vorliegen von messbaren oder nichtmessbaren Läsionen zu Studienbeginn oder erhöhte CA-125-Spiegel, wurde bei 27 % bzw. 23 % der Patientinnen im Olaparib- bzw. im Placebo-Arm berichtet. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der Patientinnen wurden innerhalb von 8 Wochen nach ihrer letzten Dosis der Platin-haltigen Chemotherapie randomisiert. Mit Bevacizumab behandelte Patientinnen waren von der Studie ausgeschlossen, daher liegen keine Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für Olaparib-Patientinnen, die zuvor Bevacizumab erhalten hatten, vor. Für Patientinnen mit somatischen BRCA-Mutationen liegen sehr begrenzte Daten vor.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression, basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt unter Verwendung der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, oder bis zum Tod. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod (PFS2), Gesamtüberleben (OS), Zeit von der Randomisierung bis zum Behandlungsabbruch oder Tod (TDT), Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Antikrebstherapie oder Tod (TFST) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL). Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und danach alle 12 Wochen über einen Zeitraum von 3 Jahren, danach alle 24 Wochen bezogen auf den Randomisierungszeitpunkt bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression.

Die Studie zeigte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des durch den Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt stimmte mit einer verblindeten, unabhängigen, zentralen, radiologischen (BICR)-Kontrolle des PFS überein. Eine deskriptive Analyse, die sieben Jahre nach der Randomisierung der letzten Patientin durchgeführt wurde, zeigte einen klinisch bedeutsamen Vorteil im OS, der den Olaparib-Arm numerisch begünstigte. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 und den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse für Patientinnen mit neu diagnostiziertem BRCA1/2m

fortgeschrittenem Ovarialkarzinom der SOLO1-Studie

^a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patientinnen, die nach 24 bzw. 36 Monaten progressionsfrei waren, 74 % bzw. 60 % für Olaparib versus 35 % bzw. 27 % für Placebo; die mediane Follow-up-Zeit betrug sowohl für den Olaparib- als auch für den Placebo-Arm 41 Monate.

b Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung des Cox-Regressions-Modells, das das Ansprechen auf vorangegangene Platin-basierte Chemotherapie (CR oder PR) als Kovariate beinhaltete.

c Von den 97 Patientinnen im Placebo-Arm, die eine nachfolgende Therapie erhielten, erhielten 58 (60 %) einen PARP-Inhibitor.

d Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patientinnen, die nach 84 Monaten noch lebten, 67 % für Olaparib versus 47 % für Placebo.

bd zweimal täglich; NE: nicht erreicht; KI: Konfidenzintervall; PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben); PFS2: Time to second progression or death (Zeit bis zur zweiten Progression oder Tod); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); TFST: Time from randomisation to first subsequent anti-cancer therapy or death (Zeit von der Randomisierung bis zur ersten nachfolgenden Antikrebstherapie oder Tod).

Abbildung 1 SOLO1: Kaplan-Meier-Plot des PFS bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem BRCA1/2m fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (51 % Datenreife – Beurteilung durch den Prüfarzt)

Abbildung 2 SOLO1: Kaplan-Meier-Plot für OS bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem

Olaparib-Tabl. 300 mg 2-mal tägl. Placebo-Tabl. 2-mal tägl.

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko: Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

Placebo-Tablette zweimal täglich

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

BRCA1/2m fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (38 % Datenreife)

In Patienten-Subgruppen nach Krankheitsevidenz zu Studienbeginn wurden konsistente Ergebnisse beobachtet. Patientinnen mit durch den Prüfarzt beurteilter CR zeigten eine HR von 0,34 (95%-KI

0,24-0,47); PFS-Median unter Olaparib nicht erreicht vs. 15,3 Monate unter Placebo. Nach 24 bzw. 36 Monaten blieben 68 % bzw. 45 % der Patientinnen im Olaparib-Arm in CR und 34 % bzw. 22 % der Patientinnen im Placebo-Arm. Patientinnen mit PR zu Studienbeginn zeigten eine HR für PFS von 0,31 (95%-KI 0,18; 0,52; PFS-Median unter Olaparib 30,9 Monate vs. 8,4 Monate unter Placebo).

Patientinnen mit PR zu Studienbeginn erreichten entweder CR (15 % im Olaparib-Arm und 4 % im Placebo-Arm zum Zeitpunkt 24 Monate, blieben im CR zum Zeitpunkt 36 Monate) oder zeigten weiterhin PR/eine stabile Erkrankung (43 % im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm zum Zeitpunkt 24 Monate; 17 % im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm zum Zeitpunkt 36 Monate). Der Anteil der Patientinnen, die innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis der Platin-haltigen Chemotherapie progredient waren, betrug 3,5 % für Olaparib und 8,4 % für Placebo).

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem (PSR)-Ovarialkarzinom SOLO2-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patientinnen mit Keimbahn-BRCA1/2-mutiertem PSR-Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom untersucht. Die Studie verglich die Wirksamkeit einer Lynparza-Erhaltungstherapie (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimal täglich), eingenommen bis zur Progression, mit einer Behandlung mit Placebo bei

295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (2:1 Randomisierung: 196 Olaparib und 99 Placebo), die nach Abschluss einer Platin-haltigen Chemotherapie immer noch auf die Behandlung ansprachen (CR oder PR).

In die Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die zwei oder mehr Platin-basierte Behandlungen erhalten hatten und deren Krankheit > 6 Monate nach Abschluss der vorletzten Platin-basierten Chemotherapie erneut aufgetreten war. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Die Patientinnen durften zuvor mit Bevacizumab behandelt worden sein, außer im Behandlungsregime unmittelbar vor der Randomisierung.

Bei allen Patientinnen lag bei Baseline der Nachweis einer gBRCA1/2m vor. Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen konnten entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Test oder über eine zentrale Testung durch Myriad oder mittels einer Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests identifiziert werden. Large Rearrangements in den BRCA1/2-Genen wurden bei 4,7 % (14/295) der randomisierten Patientinnen nachgewiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren zwischen den Olaparib- und Placebo-Armen insgesamt ausgewogen. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 56 Jahre. Bei > 80 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Seröse Histologie trat am häufigsten auf (> 90 %), eine endometrioide Histologie wurde bei 6 % der Patientinnen berichtet. Im Olaparib-Arm hatten 55 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 45 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Im Placebo-Arm hatten 61 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 39 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen hatten den ECOG-

Performance-Status 0 (81 %), für Patientinnen mit Performance-Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Bei 60 % der Patientinnen betrug das Platin-freie Intervall > 12 Monate und bei 40 % der Patientinnen

> 6–12 Monate. 47 % der Patientinnen hatten vollständig und 53 % partiell auf die vorangegangene Platin-basierte Chemotherapie angesprochen. Im Olaparib- bzw. Placebo-Arm hatten 17 % bzw. 20 % der Patientinnen zuvor Bevacizumab erhalten.

Der primäre Endpunkt war PFS, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung von RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten PFS2, OS, TDT, TFST, TSST und HRQoL.

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, indem sie eine statistisch signifikante Verbesserung des durch den Prüfarzt festgestellten PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo zeigte mit einer HR von 0,30 (95%-KI 0,22-0,41; p<0,0001; Median 19,1 Monate Olaparib versus 5,5 Monate Placebo). Die

Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt stimmte mit einer verblindeten, unabhängigen, zentralen, radiologischen Kontrolle des PFS überein (HR 0,25; 95%-KI 0,18–0,35; p<0,0001; Median

30,2 Monate Olaparib und 5,5 Monate Placebo). Zum Zeitpunkt 2 Jahre waren 43 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen progressionsfrei im Vergleich zu nur 15 % der mit Placebo behandelten Patientinnen.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie ist in Tabelle 4 und Abbildung 3 aufgeführt.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie

a HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells einschließlich des Ansprechens auf vorhergehende Platin-haltige Chemotherapie (CR oder PR) und Zeit bis zur Krankheitsprogression (>6-12 Monate und >12 Monate) nach der vorletzten Platin-basierten Chemotherapie als Kovariaten.

bd: Zweimal täglich; PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); KI: Konfidenzintervall

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Abbildung 3 SOLO2: Kaplan-Meier-Plot für PFS bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom (63 % Datenreife - Beurteilung durch den Prüfarzt)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

- - - - - - - - - Placebo bd Olaparib 300 mg bd

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

bd zweimal täglich; PFS: Progressionsfreies Überleben

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des OS (61 % Datenreife) betrug die HR 0,74 (95%-KI 0,54–1,00; p=0,0537; Median 51,7 Monate für Olaparib vs. 38,8 Monate für Placebo) und erreichte keine statistische Signifikanz. Die sekundären Endpunkte TFST und PFS2 zeigten eine anhaltende und statistisch signifikante Verbesserung unter Olaparib im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse für OS, TFST und PFS2 sind in Tabelle 5 und Abbildung 4 dargestellt.

Tabelle 5 Zusammenfassung von Ergebnissen wichtiger sekundärer Endpunkte bei Patientinnen mit gBRCA1/2m-PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie

* Nicht kontrolliert für Multiplizität.

a HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells einschließlich des Ansprechens auf die vorhergehende Platin-haltige Chemotherapie (CR oder PR) und die Zeit bis zur Krankheitsprogression (>6–12 Monate und >12 Monate) nach der vorletzten Platin-basierten Chemotherapie als Kovariaten.

bd Zweimal täglich; NE: nicht erreicht; KI: Konfidenzintervall; PFS2: time from randomisation to second progression or death (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod); TFST: Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death (Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten Folgetherapie oder Tod).

Olaparib 300 mg 2-mal tägl. Placebo-Tabl. 2-mal tägl.

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko: Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

Placebo-Tablette zweimal täglich

Anzahl an Patientinnen ohne Ereignis

Abbildung 4 SOLO2: Kaplan-Meier-Plot für OS bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom (61 % Datenreife)

Bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung bei Studieneinschluss (Zielläsionen bei Behandlungsbeginn) wurde eine objektive Ansprechrate von 41 % im Lynparza-Behandlungsarm versus 17 % unter Placebo erreicht. Von den mit Lynparza behandelten Patientinnen mit einer nachweisbaren Erkrankung bei Studienbeginn (Ziel- oder Nicht-Zielläsionen bei Behandlungsbeginn) zeigten 15,0 % ein vollständiges Ansprechen im Vergleich zu 9,1 % der Patientinnen unter Placebo.

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer mit Olaparib 19,4 Monate und 5,6 Monate unter Placebo. Die Mehrzahl der Patientinnen behielt die Anfangsdosierung von Olaparib von 300 mg zweimal täglich bei. Die Inzidenz von Unterbrechungen, Reduktionen oder Beendigungen der Dosierung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses betrug 45,1 %, 25,1 % bzw. 10,8 %.

Dosisunterbrechungen traten am häufigsten in den ersten 3 Monaten der Therapie auf und Dosisreduktionen in den ersten 3-6 Monaten der Therapie. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Therapieunterbrechung oder Dosisreduzierung führten, waren Anämie, Übelkeit und Erbrechen.

Patienten-berichtete Ergebnisse (patient-reported outcome, PRO) zeigten keinen Unterschied für mit Olaparib behandelte Patientinnen verglichen mit Placebo, festgestellt anhand der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im TOI des FACT-O.

Studie 19 (D0810C00019)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie zur Behandlung des PSR-Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms nach einer Behandlung mit zwei oder mehr Platin-haltigen Therapien wurden in einer großen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) untersucht. Die Studie verglich die Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Lynparza, eingenommen bis zur Progression, mit einer Behandlung mit Placebo bei 265 Patientinnen (136 Olaparib und 129 Placebo) mit PSR high-grade serösem Ovarialkarzinom, die nach Abschluss einer Platin-haltigen Chemotherapie noch auf die Behandlung

ansprachen (CR oder PR). Der primäre Endpunkt war PFS, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung von RECIST 1.0. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten OS, Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR), definiert als bestätigte CR/PR + SD (stabile Erkrankung), HRQoL und krankheitsbezogene Symptome. Exploratorische Analysen von TFST und TSST wurden ebenfalls durchgeführt.

In die Studie wurden Patientinnen aufgenommen, deren Krankheit > 6 Monate nach Abschluss der vorletzten Platin-basierten Chemotherapie erneut aufgetreten war. Für den Einschluss in die Studie war der Nachweis einer BRCA1/2-Mutation nicht erforderlich (der BRCA-Mutationsstatus wurde bei einigen Patientinnen retrospektiv bestimmt). Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Die Patientinnen durften zuvor mit Bevacizumab behandelt worden sein, außer im Behandlungsregime unmittelbar vor der Randomisierung. Nach einer Progression während der Behandlung mit Olaparib war eine erneute Behandlung mit Olaparib nicht erlaubt.

Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen wurden entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Test oder über eine zentrale Testung durch Myriad oder mittels einer Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines von Foundation Medicine durchgeführten Tests identifiziert. Large Rearrangements in den BRCA1/2-Genen wurden bei 7,4 % (10/136) der randomisierten Patientinnen nachgewiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika zwischen den Olaparib- und Placebo-Armen waren insgesamt ausgewogen. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 59 Jahre. Bei > 86 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Im Olaparib-Arm hatten 44 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 56 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Im Placebo-Arm hatten 49 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 51 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen hatten den ECOG-Performance-Status 0 (77 %), für Patientinnen mit Performance-Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Bei 60 % der Patientinnen betrug das Platin-freie Intervall > 12 Monate und bei 40 % der Patientinnen > 6–

12 Monate. 45 % der Patientinnen hatten vollständig und 55 % partiell auf die vorangegangene Platin-basierte Chemotherapie angesprochen. Im Olaparib- bzw. Placebo-Arm hatten 6 % bzw. 5 % der Patientinnen zuvor Bevacizumab erhalten.

Die Studie erreichte ihr Primärziel, indem sie in der Gesamtpopulation eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS unter Olaparib im Vergleich zu Placebo zeigte mit einer HR von 0,35 (95%-KI 0,25–0,49; p<0,00001; Median 8,4 Monate Olaparib versus 4,8 Monate Placebo). Bei der finalen

OS-Analyse (Datenschnitt [Data cut off, DCO] 9. Mai 2016) bei 79 % Datenreife betrug die Hazard Ratio für den Vergleich von Olaparib mit Placebo 0,73 (95%-KI 0,55–0,95; p= 0,02138 [erreichte nicht das präspezifizierte Signifikanzniveau von < 0,0095]; Median 29,8 Monate Olaparib versus 27,8 Monate Placebo). In der mit Olaparib behandelten Gruppe setzten 23,5 % (n=32/136) der Patientinnen die Therapie über ≥ 2 Jahre fort, verglichen mit 3,9 % (n=5/128) der Patientinnen in der Placebogruppe. Wenngleich die Patientenzahlen begrenzt waren, setzten 13,2 % (n=18/136) der Patientinnen in der mit Olaparib behandelten Gruppe die Therapie über ≥ 5 Jahre fort, verglichen mit 0,8 % (n=1/128) in der Placebogruppe.

Eine vorab geplante Subgruppenanalyse identifizierte Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem Ovarialkarzinom (n=136, 51,3 %; einschließlich 20 Patientinnen, bei denen eine somatische Tumor-BRCA1/2-Mutation identifiziert wurde) als die Subgruppe, die den größten klinischen Nutzen aus der Erhaltungstherapie mit Olaparib als Monotherapie zog. Ein Nutzen wurde auch bei Patientinnen mit BRCA1/2-Wildtyp/Varianten mit unklarer Signifikanz (BRCA1/2 wt/VUS) beobachtet, wenn auch in geringerem Ausmaß. Es gab keine Strategie für multiples Testen für die Subgruppenanalysen.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS-PSR-Ovarialkarzinom in Studie 19 ist in Tabelle 6 aufgeführt und für alle Patientinnen der Studie 19 in Tabelle 6 und Abbildung 5.

Tabelle 6 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei allen Patientinnen und bei Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS-

PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19

^aAlle Patientinnen umfasst die folgenden Subgruppen: BRCA1/2-mutiert, BRCA1/2 wt/VUS und BRCA1/2-Status unbekannt (11 Patientinnen mit unbekanntem Status, nicht als separate Subgruppe dargestellt in der Tabelle)

b HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 favorisiert Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells mit Faktoren für die Behandlung, ethnische Herkunft, Sensitivität gegenüber Platin und Ansprechen auf die letzte Platintherapie.

PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben); DCO: Data cut off (Datenschnitt); KI: Konfidenzintervall; NE: nicht erreicht.

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Abbildung 5 Studie 19: Kaplan-Meier-Plot für PFS im FAS (58 % Datenreife - Beurteilung durch den Prüfarzt) DCO 30. Juni 2010

Zeit ab Randomisierung (Monate)

--------------Placebo Olaparib

Anzahl Patientinnen unter Risiko:

DCO: Data cut off (Datenschnitt); FAS: Full analysis set (Komplettes Auswertungskollektiv) PFS: Progression-free survival

(Progressionsfreies Überleben)

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse wichtiger sekundärer Endpunkte für Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19 ist in Tabelle 7 und für alle Patientinnen der Studie 19 in Tabelle 7 und Abbildung 6 dargestellt.

Tabelle 7 Zusammenfassung der Ergebnisse wichtiger sekundärer Endpunkte bei allen Patientinnen und bei Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem und BRCA1/2 wt/VUS-PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19

* Es gab keine Strategie für multiples Testen für die Subgruppenanalysen oder für TFST aller Patientinnen.

^aAlle Patientinnen umfasst die folgenden Subgruppen: BRCA1/2-mutiert, BRCA1/2 wt/VUS und BRCA1/2-Status unbekannt (11 Patientinnen mit unbekanntem Status, nicht als separate Subgruppe dargestellt in der Tabelle).

b HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 favorisiert Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells mit Faktoren für die Behandlung, ethnische Herkunft, Sensitivität gegenüber Platin und Ansprechen auf die letzte Platintherapie.

c Ungefähr ein Viertel der mit Placebo behandelten Patientinnen in der Subgruppe mit BRCA-Mutation (14/62; 22,6 %) erhielt einen PARP-Inhibitor als Folgetherapie.

OS: Overall survival (Gesamtüberleben); DCO: Data cut off (Datenschnitt); KI: Konfidenzintervall; TFST: Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death (Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten Folgetherapie oder Tod).

Anteil an lebenden Patientinnen

Abbildung 6 Studie 19: Kaplan-Meier-Plot für OS im FAS (79 % Datenreife) DCO 9. Mai 2016

Zeit ab Randomisierung (Monate)

--------------Placebo Olaparib

Anzahl Patientinnen unter Risiko:

Olaparib Placebo

DCO Data cut off (Datenschnitt); FAS Full analysis set (Komplettes Auswertungskollektiv); OS: Overall survival

(Gesamtüberleben)

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer mit Olaparib 8 Monate und

4 Monate mit Placebo. Die Mehrzahl der Patientinnen behielt die Anfangsdosierung von Olaparib bei. Die Inzidenz von Unterbrechungen, Reduktionen und Beendigungen der Dosierung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses betrug 34,6 %, 25,7 % bzw. 5,9 %. Dosisunterbrechungen und Reduktionen traten am häufigsten in den ersten 3 Monaten der Therapie auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Therapieunterbrechung oder Dosisreduzierung führten, waren Übelkeit, Anämie, Erbrechen, Neutropenie und Fatigue. Die Inzidenz der Nebenwirkung Anämie betrug 22,8 % (7,4 % mit CTCAE-Grad ≥ 3).

Patienten-berichtete Ergebnisse (patient-reported outcome, PRO) zeigten keinen Unterschied für mit Olaparib behandelte Patientinnen verglichen mit Placebo, gemessen anhand der Verbesserungs- bzw. Verschlechterungsraten beim TOI und des FACT-O total.

OPINION-Studie

Die OPINION-Studie, eine einarmige, multizentrische Phase-IIIb-Studie, untersuchte Olaparib als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit PSR-Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom nach 2 oder mehr Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie, die keine bekannte pathogene oder vermutlich pathogene gBRCA-Mutation aufwiesen. Es wurden Patientinnen eingeschlossen, deren Erkrankung nach Abschluss einer Platin-haltigen Chemotherapie ansprach (CR oder PR). Insgesamt wurden 279 Patientinnen eingeschlossen und erhielten im Rahmen dieser Studie eine Behandlung mit Olaparib bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.

Basierend auf einer zentralen Testung wurde für 90,7 % der Patientinnen der non-gBRCAm-Status bestätigt, darüber hinaus wurden 9,7 % als sBRCAm identifiziert.

Der primäre Endpunkt war durch den Prüfarzt beurteiltes PFS gemäß der modifizierten RECIST-Kriterien v1.1. Die sekundären Endpunkte schlossen OS ein.

Olaparib, angewendet als Erhaltungstherapie, zeigte klinische Aktivität bei Patientinnen mit PSR-Ovarialkarzinom ohne gBRCAm. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (DCO 17. September 2021) hatten die OS-Daten eine Datenreife von 52,3 %.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt PFS und den sekundären Endpunkt OS bei Patientinnen mit PSR-Ovarialkarzinom ohne gBRCAm ist in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8 Zusammenfassung der Ergebnisse der wichtigsten Endpunkte für Patientinnen mit PSR-Ovarialkarzinom ohne gBRCAm in der OPINION-Studie

a Berechnet mittels der Kaplan-Meier-Methode.

Die Konfidenzintervalle für das mediane PFS und OS wurden abgeleitet basierend auf der Brookmeyer-Crowley-Methode.

bd Zweimal täglich; PFS Progressionsfreies Überleben; OS Gesamtüberleben; DCO Data cut off (Datenschnitt); KI Konfidenzintervall.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom PAOLA-1-Studie

PAOLA-1 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-

Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Lynparza (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion gegeben) im Anschluss an die Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie und Bevacizumab versus Placebo plus Bevacizumab als Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III-IV) high-grade epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom verglichen wurde. Die Therapie mit Bevacizumab wurde insgesamt über bis zu 15 Monate/22 Zyklen durchgeführt, einschließlich des Zeitraums in Kombination mit der Chemotherapie sowie der Zeit der Erhaltungstherapie.

In dieser Studie wurden 806 Patientinnen randomisiert (2:1 Randomisierung: 537 erhielten Olaparib/Bevacizumab und 269 erhielten Placebo/Bevacizumab), die aufgrund einer operativ vollständigen Resektion keine nachweisbare Erkrankung mehr hatten (no evidence of disease, NED) oder ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) nach Abschluss einer Platin-haltigen Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab hatten. Die Patientinnen erhielten mindestens 4 und maximal 9 Zyklen der Platin-basierten Taxan-haltigen Erstlinienchemotherapie, wobei die Mehrheit (63 %) 6 Zyklen erhielten, einschließlich mindestens

2 Zyklen Bevacizumab in Kombination mit den 3 letzten Zyklen der Chemotherapie. Die mediane Anzahl an Bevacizumab-Zyklen vor Randomisierung war 5.

Die Patientinnen wurden entsprechend dem Ergebnis der Erstlinientherapie (Zeitpunkt und Ergebnis einer zytoreduktiven Operation und Ansprechen auf eine Platin-basierte Chemotherapie) sowie nach dem tBRCAm-Status, der mittels einer prospektiven lokalen Testung bestimmt wurde, stratifiziert. Die Patientinnen führten Bevacizumab als Erhaltungstherapie fort und die Therapie mit Lynparza wurde nach frühestens 3 Wochen und bis spätestens 9 Wochen nach Abschluss ihrer letzten Chemotherapie-Gabe begonnen. Die Behandlung mit Lynparza wurde bis zur Progression der Grunderkrankung, dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre fortgeführt. Patientinnen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes weiterhin von einer fortdauernden Behandlung mit Lynparza profitieren könnten, durften länger als 2 Jahre behandelt werden.

Demografische und Baseline-Charakteristika waren in der Intent-to treat(ITT)-Population und in den Biomarker-definierten Subgruppen nach tBRCAm (prospektiv und retrospektiv definiert), GIS und

HRD-Status (in dieser Studie definiert als eine Kombination beider Biomarker) zwischen beiden Armen ausgewogen. Das mediane Alter der Patientinnen betrug in beiden Armen 61 Jahre. Die meisten Patientinnen in beiden Armen hatten den ECOG-Performance-Status 0 (70 %). Bei 86 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Eine seröse Histologie trat am häufigsten auf (96 %) und eine endometrioide Histologie wurde bei 2 % der Patientinnen berichtet. Die meisten Patientinnen wurden mit FIGO-Stadium IIIC (63 %) diagnostiziert. Alle Patientinnen erhielten eine Platin-basierte Erstlinientherapie und Bevacizumab. Es gab keine Einschränkungen im Hinblick auf den Ausgang der Operation, 63 % der Patientinnen hatten eine vollständige cytoreduktive Tumorentfernung im Rahmen einer primären oder einer interval debulking surgery und 37 % hatten einen makroskopischen Tumorrest. Dreißig Prozent (30 %) der Patientinnen in beiden Armen waren beim Screening tBRCAm. Demografische und Baseline-Charakteristika in den Biomarker-Subgruppen waren konsistent mit denen der ITT-Population. In der HRD-positiven Subgruppe hatten 65 % der Patientinnen eine vollständige cytoreduktive Tumorentfernung und 35 % hatten einen makroskopischen Tumorrest. In der gesamten eingeschlossenen Patientenpopulation waren 30 % der Patientinnen in beiden Armen zum Zeitpunkt des Screenings tBRCAm (schädigende/pathogene Mutation), bestimmt durch lokale Testung, und für 4 % der Patientinnen war der BRCAm-Status unbekannt. Eine retrospektive Analyse von verfügbaren klinischen Proben wurde bei 97 % der Patientinnen durchgeführt, um den tBRCAm-Status zu bestätigen und um den Score für genomische Instabilität wie oben beschrieben zu bestimmen. Unter den nicht-tBRCAm-Patientinnen hatten 29 % (19 % der Gesamtpopulation) einen positiven GIS, prädefiniert in dieser Studie als zusammengesetzter Score ≥ 42. Wenn der tBRCAm-Status und ein positiver GIS kombiniert wurden, betrug der Anteil an Patientinnen mit HRD-positivem, HRD-negativem und unbekanntem HRD-Status in ihren Tumoren 48 %, 34 % bzw. 18 % der gesamten Patientenpopulation.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression, basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt unter Verwendung der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, oder bis zum Tod. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod (PFS2), Gesamtüberleben (OS), Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Krebstherapie oder Tod (TFST) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL). Die Beurteilung des Tumorstatus entsprechend RECIST 1.1 erfolgte zu Studienbeginn und danach alle 24 Wochen (CT/MRT in Woche 12 bei klinischer oder CA-125-Progression) über einen Zeitraum von bis zu 42 Monaten oder bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression.

Die Studie erreichte in der ITT-Population den primären Endpunkt, indem eine statistisch signifikante Verbesserung des durch den Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Bevacizumab im Vergleich zu Placebo/Bevacizumab gezeigt wurde (HR 0,59; 95%-KI 0,49-0,72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Bevacizumab gegenüber 16,6 Monaten für Placebo/Bevacizumab). Dies war konsistent mit einer BICR-Analyse des PFS. Dennoch erzielten die als Biomarker-positiv definierten Patientinnen (tBRCAm, GIS, HRD-Status positiv definiert als tBRCAm und/oder GIS-positiv) den größten Nutzen.

Die finale Analyse des PFS2 (DCO 22. März 2020, 53 % Datenreife) in der Gesamtpopulation war statistisch signifikant (HR 0,78; 95%-KI 0,64–0,95; p=0,0125 mit einem Median von 36,5 Monaten für Olaparib/Bevacizumab vs. 32,6 Monate für Placebo/Bevacizumab).

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des OS (DCO 22. März 2022) gab es bei Patientinnen mit positivem HRD-Status (tBRCAm und/oder GIS) eine numerische Verbesserung des OS im Olaparib/Bevacizumab-Arm gegenüber dem Placebo/Bevacizumab-Arm (siehe Tabelle 9).

In der randomisierten tBRCAm-Subgruppe (241/806 Patientinnen) betrug das mediane PFS für den Olaparib/Bevacizumab-Arm 37,2 Monate vs. 22,0 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR= 0,34, 95%-KI 0,23; 0,51). Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (DCO 22. März 2022) zeigt die randomisierte tBRCAm-Subgruppe eine numerische Reduktion des Sterberisikos für Olaparib/Bevacizumab, verglichen mit Placebo/Bevacizumab (HR 0,63; 95%-KI 0,41; 0,97).

Wirksamkeitsergebnisse der anderen Biomarker-Subgruppen-Analysen basierend auf retrospektiv getesteten Tumorproben sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Patientinnen mit positivem Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) entweder definiert durch tBRCAm und/oder GIS bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinom-Patientinnen in PAOLA-1

* Vorab geplante Subgruppe

a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patientinnen, die nach 12 bzw. 24 Monaten progressionsfrei waren, 89 % bzw. 66 % für Olaparib/Bevacizumab versus 71 % bzw. 29 % für Placebo/Bevacizumab.

^b Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung des Cox-Regressions-Modells, stratifiziert nach dem Ergebnis der Erstlinientherapie beim Screening und dem tBRCA-Status beim Screening.

^c tBRCAm-Status nach Myriad

^d HRD-positiv ausgenommen tBRCAm war definiert als Genomic instability score (GIS) nach Myriad > 42 (präspezifizierter cut-off)

KI Konfidenzintervall; HR Hazard Ratio; NE nicht erreicht

Olaparib + Bevacizumab Placebo + Bevacizumab

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko: Olaparib + Bevacizumab

Placebo + Bevacizumab

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Abbildung 7 PAOLA-1: Kaplan-Meier-Plot des PFS bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom definiert als HRD-positiv in PAOLA-1 (46 % Datenreife – Beurteilung durch den Prüfarzt)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Olaparib + Bevacizumab Placebo + Bevacizumab Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

Olaparib + Bevacizumab

Placebo + Bevacizumab

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Abbildung 8 PAOLA-1: Kaplan-Meier-Plot, finales Gesamtüberleben nach positivem HRD-Status (einschließlich tBRCAm) (DCO 22. März 2022)

Adjuvante Behandlung von Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko

OlympiA

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als adjuvante Behandlung bei Patienten mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn und HER2-negativem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko, die eine definitive lokale Behandlung und eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie abgeschlossen hatten, wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie mit parallelen Gruppen untersucht (OlympiA). Die Patienten mussten mindestens 6 Zyklen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie, die Anthracycline, Taxane oder beides enthielt, abgeschlossen haben. Eine vorhergehende Platintherapie gegen ein früheres Karzinom (z. B. Ovarialkarzinom) oder als adjuvante oder neoadjuvante Therapie beim Mammakarzinom war erlaubt. Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium und hohem Rezidivrisiko waren wie folgt definiert:

• Patienten, die zuvor eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten: Patienten mit entweder triple-negativem Mammakarzinom (triple negative breast cancer, TNBC) oder Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom mussten zum Zeitpunkt der Operation ein invasives Residualkarzinom in der Brust und/oder in den resektierten Lymphknoten haben (non-pathologic complete response). Darüber hinaus mussten Hormonrezeptor-positive Patienten einen CPS&EG-Score ≥ 3 aufweisen basierend auf dem klinischen Stadium vor der Behandlung und dem pathologischen Stadium nach der Behandlung (clinical and pathologic stage, CPS), dem Östrogenrezeptor(ER)-Status und dem histologischen Grad, siehe

  Tabelle 10.

  Tabelle 10 Stadium des frühen Mammakarzinoms, Rezeptor-Status und Einstufung des Grades als Anforderungen zum Einschluss in die Studie*

  Stadium/Merkmal		Punkte
  Klinisches Stadium (vor der Behandlung)	I/IIA	0
  	IIB/IIIA	1
  	IIIB/IIIC	2
  Pathologisches Stadium (nach der Behandlung)	0/I	0
  	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
  	IIIC	2
  Rezeptor-Status	ER-positiv	0
  	ER-negativ	1
  Nuklearer Grad	Nuklearer Grad 1–2	0
  	Nuklearer Grad 3	1

  * Ein Gesamtscore von > 3 ist erforderlich für Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom.

• Patienten, die zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten: Patienten mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) mussten eine nodal-positive Erkrankung oder eine nodal-negative Erkrankung mit einem Primärtumor ≥ 2 cm gehabt haben; HR-positive, HER2-negative Patienten mussten zuvor ≥ 4 pathologisch bestätigte positive Lymphknoten haben.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Olaparib 300 mg (2 x 150-mg-Tabletten) zweimal täglich (n=921) oder Placebo (n=915). Die Patienten wurden nach Hormonrezeptor-Status (HR-positiv/HER2-negativ versus TNBC), nach vorhergehender neoadjuvanter versus adjuvanter Chemotherapie und nach vorhergehender Platin-haltigen Therapie gegen das vorliegende Mammakarzinom stratifiziert (ja versus nein). Die Behandlung wurde bis zu ein Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Patienten mit HR-positiven Tumoren erhielten zudem eine endokrine Therapie.

Der primäre Endpunkt war das invasiv-krankheitsfreie Überleben (invasive disease free survival, IDFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Rezidivs, wobei Rezidiv definiert ist als invasives lokoregionäres Rezidiv, Fernrezidiv, kontralaterales invasives Mammakarzinom, neues Karzinom oder Tod aufgrund jedweder Ursache. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren OS, Fernrezidiv-freies Überleben (distant disease free survival, DDFS, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Nachweis des ersten Fernrezidivs beim Mammakarzinom), die Inzidenz neuer primärer kontralateraler Mammakarzinome (invasiv und nicht-invasiv), neues primäres Ovarialkarzinom, neues primäres Eileiterkarzinom und neues primäres Peritonealkarzinom sowie Patienten-berichtete Ergebnisse (patient-reported outcomes, PRO) anhand des FACIT-Fatigue- und des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens.

Zum Nachweis der Eignung für die Studie wurde zentrale Testung durch Myriad oder, falls verfügbar, lokale gBRCA-Testung durchgeführt. Patienten, die auf Grundlage eines lokalen gBRCA-Testergebnisses in die Studie aufgenommen wurden, stellten eine Gewebeprobe zur retrospektiven konfirmatorischen Testung zur Verfügung. Von den 1836 in OlympiA aufgenommenen Patienten wurde bei 1623 der gBRCAm-Status durch zentrale Testung entweder prospektiv oder retrospektiv bestätigt.

Demografische und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 42 Jahre. 67 % der Patienten waren Weiße, 29 % Asiaten und 2,6 % Schwarze. Zwei Patienten (0,2 %) im Olaparib-Arm und vier Patienten (0,4 %) im Placebo-Arm waren männlich. 61 % der Patientinnen waren prämenopausal. 89 % der Patienten hatten einen

ECOG-Performance-Status von 0 und 11 % hatten einen ECOG PS von 1. 82 % der Patienten hatten TNBC und 18 % hatten eine HR-positive Erkrankung. 50 % der Patienten hatten zuvor eine neoadjuvante und 50 % hatten zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten. 94 % der Patienten

erhielten Anthracyclin und Taxan. Insgesamt 26 % der Patienten hatten zuvor eine Platin-haltige Therapie gegen das Mammakarzinom erhalten. In den Olaparib- bzw. Placebo-Armen erhielten 87 % bzw. 92 % der Patienten mit HR-positiver Erkrankung gleichzeitig eine endokrine Therapie. Insgesamt erhielten 89,5 % der Patienten mit HR-positiver Erkrankung eine endokrine Therapie, diese umfasste Letrozol (23,7 %), Tamoxifen (40,9 %), Anastrozol (17,2 %) oder Exemestan (14,8 %).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, indem sie eine statistisch signifikante Verbesserung des IDFS im Olaparib-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm zeigte. 284 Patienten hatten IDFS-Ereignisse, das entsprach 12 % der Patienten im Olaparib-Arm (Fernrezidiv 8 %, lokal/regional 1,4 %, kontralaterales invasives Mammakarzinom 0,9 %, primäre maligne Zweittumoren außerhalb der Brust 1,2 %, Tod 0,2 %) und 20 % der Patienten im Placebo-Arm (Fernrezidiv 13 %, lokal/regional 2,7 %, kontralaterales invasives Mammakarzinom 1,3 %, primäre maligne Zweittumoren außerhalb der Brust 2,3 %, Tod 0 %). Es wurde ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des DDFS im

Olaparib-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm beobachtet. Bei der primären OS-Analyse (10 % Datenreife, DCO 12. Juli 2021) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Olaparib-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm beobachtet (HR=0,68 [98,5%-KI 0,47; 0,97], p-Wert=0,0091). In einer präspezifizierten Analyse, die ungefähr fünf Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten durchgeführt wurde, zeigte Olaparib bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Jahren im Olaparib-Arm und 6,1 Jahren im Placebo-Arm weiterhin ein verbessertes OS im Vergleich zu Placebo. Die Wirksamkeitsergebnisse im FAS sind in Tabelle 11 und in den Abbildungen 9 und 10 dargestellt.

Tabelle 11 Wirksamkeitsergebnisse für die adjuvante Behandlung von Patienten mit Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium in der OlympiA-Studie

OS (14 % Datenreife) – DCO 05. Juni 2024 [5-Jahres-Follow-up-Analyse]

Prozentualer Anteil (95%-KI) der Patienten mit Fernrezidiv-freiem Überleben nach 3 Jahren^c

88 (85, 90) 80 (77, 83)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 107:921 (12) 143:915 (16)

HR (95%-KI)^a 0,72 (0,56; 0,93)

Prozentualer Anteil (95%-KI) der nach 3 Jahren noch lebenden Patienten^c

93 (91, 94) 89 (87, 91)

noch lebenden Patienten^c noch lebenden Patienten^c noch lebenden Patienten^c

a Basierend auf einem stratifizierten Cox-Regressions-Modell bedeutet ein Wert < 1 ein geringeres Risiko unter Olaparib

im Vergleich zum Placebo-Arm.

b p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test.

c Die prozentualen Anteile werden anhand von KM-Schätzern berechnet.

bd = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; DCO = Data cut off (Datenschnitt); DDFS = Fernrezidiv-freies Überleben (distant disease free survival); HR = Hazard Ratio; IDFS = invasiv-krankheitsfreies Überleben (invasive disease free survival); KM = Kaplan-Meier; OS = Gesamtüberleben.

Olaparib Placebo

Anzahl Patienten unter Risiko:

Monate seit Randomisierung

Olaparib 300 mg bd

Placebo

Prozentualer Anteil der lebenden und invasiv-krankheitsfreien Patienten

Abbildung 9 Kaplan-Meier-Plot für das IDFS bei adjuvanter Behandlung von Patienten mit Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko in der OlympiA-Studie (DCO 27. März 2020)

Olaparib Placebo

Monate seit Randomisierung

Anzahl Patienten unter Risiko: Olaparib 300 mg bd

Placebo

Prozentualer Anteil der lebenden Patienten

Abbildung 10 Kaplan-Meier-Plot für OS bei adjuvanter Behandlung von Patienten mit Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko in der OlympiA-Studie (DCO 05. Juni 2024)

gBRCA1/2-mutiertes, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom Studie OlympiAD (D0819C00003)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib bei Patienten mit gBRCA1/2-Mutationen und einem HER2-negativen, metastasierten Mammakarzinom wurden in einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-III-Studie (OlympiAD) untersucht. In dieser Studie wurden 302 Patienten mit einer dokumentierten pathogenen oder vermutlich pathogenen gBRCA-Mutation im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lynparza (300 mg [zwei 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Capecitabin 42 %, Eribulin 35 % oder Vinorelbin 17 %) bis zur Progression oder einer inakzeptablen Toxizität. Patienten mit BRCA1/2-Mutationen wurden entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Test oder über eine zentrale Testung durch Myriad identifiziert. Eine Stratifizierung der Patienten erfolgte auf Basis der folgenden Merkmale: vorherige Chemotherapieregime bei metastasiertem Mammakarzinom (ja/nein), Hormonrezeptor(HR)-positiv versus triple-negativ (TNBC), vorherige Platintherapie bei Mammakarzinom (ja/nein). Primärer Endpunkt war das PFS, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (blinded independent central review, BICR) unter Verwendung von RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen PFS2, OS, objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und HRQoL ein.

Die Patienten mussten eine Behandlung mit einem Anthrazyklin (außer kontraindiziert) und einem Taxan entweder im (neo)adjuvanten oder metastasierten Setting erhalten haben. Patienten mit HR+ (ER- und/oder PgR-positiven) Tumoren mussten mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder bei Metastasen) erhalten haben und unter dieser Therapie eine Krankheitsprogression erfahren haben, oder eine Erkrankung aufweisen, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes nicht für eine endokrine Therapie infrage kam. Eine vorherige Platintherapie bei metastasiertem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Therapie zu keiner Krankheitsprogression gekommen war und im (neo)adjuvanten Setting, sofern die letzte Dosis mindestens 12 Monate vor der Randomisierung gegeben wurde. Eine vorhergehende Behandlung mit einem PARP-Inhibitor, einschließlich Olaparib, war nicht erlaubt.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen dem Olaparib-Arm und dem Vergleichsarm (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12 Demografie- und Baseline-Charakteristika von Patienten der OlympiAD-Studie

Als nachfolgende Therapie erhielten 0,5 % bzw. 8 % der Patienten im Olaparib-Arm bzw. im Vergleichsarm einen PARP-Inhibitor; 29 % bzw. 42 % der Patienten erhielten nachfolgend eine Platintherapie.

Für mit Olaparib-behandelte Patienten wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, dem primären Wirksamkeitsendpunkt, verglichen mit den Patienten des Vergleichsarms gezeigt (siehe Tabelle 13 und Abbildung 11).

Tabelle 13 Zusammenfassung der Hauptergebnisse für die Wirksamkeit bei Patienten mit gBRCA1/2-mutiertem, HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom in der OlympiAD-Studie

a Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.

b Post-hoc-Analyse.

c Die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten betrug 25,3 Monate für Olaparib versus 26,3 Monate für den Vergleichsarm.

d Bestätigtes Ansprechen (durch BICR) war definiert als dokumentiertes Ansprechen (CR/PR), bestätigt durch wiederholte Bildgebung mindestens 4 Wochen nach dem Besuch, an dem das Ansprechen erstmals festgestellt wurde. Im Olaparib-Arm sprachen 8 % der Patienten mit messbarer Erkrankung vollständig an versus 1,5 % der Patienten des Vergleichsarms; 74/167 (44 %) der Patienten im Olaparib-Arm sprachen partiell an versus 14/66 (21 %) Patienten des Chemotherapie-Arms. In der TNBC-Patienten-Subgruppe betrug die bestätigte ORR 48 % (41/86) im Olaparib-Arm und 12 % (4/33) im Vergleichsarm. In der HR+-Patienten-Subgruppe betrug die bestätigte ORR 57 % (46/81) im Olaparib-Arm und 33 % (11/33) im Vergleichsarm.

bd Zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; DOR: Duration of Response (Dauer des Ansprechens); DCO: Data cut off (Datenschnitt); HR: Hazard-Ratio; HR+: Hormonrezeptor positiv; ORR: Objective response rate (objektive Ansprechrate); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); PFS2: Time to second progression or death (Zeit bis zur zweiten Progression oder Tod); TNBC: triple-negativer Brustkrebs.

Chemotherapie (N = 97) Olaparib 300 mg zweimal täglich (N = 205)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

Chemotherapie

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Abbildung 11 OlympiAD: Kaplan-Meier-Plot für PFS gemäß BICR bei Patienten mit gBRCA1/2-mutiertem, HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom (77 % Datenreife) DCO 9. Dezember 2016

In allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen wurden konsistente Ergebnisse verzeichnet (siehe Abbildung 12). Die Subgruppen-Analysen zeigten einen PFS-Vorteil für Olaparib im Vergleich zum Vergleichsarm sowohl für die TNBC-Patienten-Subgruppe (HR 0,43; 95%-KI: 0,29–0,63, n=152) als auch für die HR+-Patienten-Subgruppe (HR 0,82; 95%-KI: 0,55–1,26, n=150).

Abbildung 12 PFS (BICR), Forest-Plot mit präspezifizierten Subgruppen

In einer post-hoc-Analyse der Subgruppe von Patienten, die während der Chemotherapie (keine Platintherapie) nicht progredient waren, betrug das mediane PFS im Olaparib-Arm (n=22) 8,3 Monate (95%-KI 3,1-16,7) und 2,8 Monate (95%-KI 1,4–4,2) im Chemotherapie-Arm (n=16) mit einer HR von 0,54 (95%-KI 0,24–1,23). Die Patientenzahl ist jedoch zu gering, um aussagekräftige Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit für diese Subgruppe zu ziehen.

Sieben männliche Patienten wurden randomisiert (5 im Olaparib-Arm und 2 im Vergleichsarm). Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse hatte ein Patient im Olaparib-Arm ein bestätigtes partielles Ansprechen mit einer Dauer des Ansprechens von 9,7 Monaten. Im Vergleichsarm gab es kein bestätigtes Ansprechen.

Abbildung 13 OlympiAD: Kaplan-Meier-Plot für OS von Patienten mit gBRCA1/2-mutiertem HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom (64 % Datenreife)

DCO 25. September 2017

Die OS-Analyse von Patienten ohne vorherige Chemotherapie gegen das metastasierte Mammakarzinom zeigte mit einer HR von 0,45 (95%-KI 0,27–0,77) einen Vorteil für diese Subgruppe, während für die Subgruppe mit weiteren Therapielinien die HR die 1 schnitt.

Erhaltungstherapie nach Erstlinienbehandlung bei Keimbahn-BRCA-mutiertem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas:

POLO-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurden in einer randomisierten (3:2), doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an 154 Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen, die ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas hatten, untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lynparza 300 mg (2 x 150-mg-Tabletten) zweimal täglich (n=92) oder Placebo (n=62) bis zur radiologisch nachgewiesenen Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Erkrankung durfte während einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient sein; die Patienten mussten mindestens 16 Wochen lang eine kontinuierliche Platin-haltige Behandlung erhalten haben. Die Platintherapie konnte danach jederzeit aufgrund inakzeptabler Toxizität abgesetzt und die Behandlung mit den übrigen Arzneimitteln gemäß dem geplanten Regime bzw. bis zur inakzeptablen Toxizität infolge der anderen Komponente(n) fortgeführt werden. Patienten, die das vollständige Platin-haltige Chemotherapie-Regime bis zur Progression vertrugen, blieben in dieser Studie unberücksichtigt. Die Erhaltungstherapie wurde im Zeitraum von 4 bis 8 Wochen nach der letzten Dosis der Komponente(n) der Erstlinien-Chemotherapie begonnen, sofern kein Nachweis einer Progression vorlag und Toxizitäten aufgrund vorheriger Antikrebstherapien auf CTCAE-Grad 1 zurückgegangen waren, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie des Grades 3 und einem Hb-Wert ≥ 9 g/dl.

Einunddreißig Prozent (31 %) der Patienten mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn wurden durch vorangegangene lokale Testergebnisse und 69 % der Patienten mittels zentraler Testung identifiziert.

Im Olaparib-Arm wiesen 32 % der Patienten eine BRCA1-Mutation in der Keimbahn, 64 % eine BRCA2-Mutation in der Keimbahn und 1 % sowohl BRCA1- als auch BRCA2-Mutationen in der Keimbahn auf. Im Placebo-Arm wiesen 26 % der Patienten eine BRCA1-Mutation in der Keimbahn, 73 % eine BRCA2-Mutation in der Keimbahn und kein Patient sowohl BRCA1- als auch BRCA2-Mutationen in der Keimbahn auf. Der BRCAm-Status aller Patienten, die unter Verwendung vorangegangener lokaler Testergebnisse identifiziert worden waren, wurde durch zentrale Testung bestätigt, sofern dort Proben zur Verfügung standen. Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patienten wiesen eine pathogene Mutation und 2 % eine vermutlich pathogene Mutation auf. Large Rearrangements in den BRCA1/2-Genen wurden bei 5,2 % (8/154) der randomisierten Patienten nachgewiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen dem Olaparib-Arm und dem Placebo-Arm. Das mediane Alter betrug in beiden Armen 57 Jahre; 30 % der Patienten im Olaparib-Arm waren ≥ 65 Jahre verglichen mit 20 % im Placebo-Arm. Achtundfünfzig Prozent (58 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 50 % der Patienten im Placebo-Arm waren männlich. Im Olaparib-Arm waren 89 % der Patienten Weiße und 11 % waren Nichtweiße; im Placebo-Arm waren 95 % der Patienten Weiße und 5 % waren Nichtweiße. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (71 % im Olaparib-Arm und 61 % im Placebo-Arm). Insgesamt wiesen 72 % der Patienten vor Beginn der Chemotherapie Metastasen in der Leber, 10 % Metastasen in der Lunge und 50 % Metastasen an anderen Stellen auf. Die mediane Zeit von Erstdiagnose bis zu Randomisierung betrug in beiden Armen 6,9 Monate (Bereich 3,6 bis

38,4 Monate).

Insgesamt erhielten 75 % der Patienten FOLFIRINOX mit einer medianen Anzahl von 9 Zyklen (Bereich 4-61); 8 % erhielten FOLFOX oder XELOX, 4 % erhielten GEMOX und 3 % erhielten Gemcitabin plus Cisplatin; die verbleibenden 10 % der Patienten erhielten andere Chemotherapie-Regime. Die Dauer der Erstlinien-Chemotherapie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung betrug 4 bis 6 Monate, > 6 bis < 12 Monate bzw. ≥ 12 Monate bei 77 %, 19 % bzw. 4 % der Patienten im Olaparib-Arm und bei 80 %, 17 % bzw. 3 % der Patienten im Placebo-Arm, wobei die Zeit von der letzten Dosis der Komponente(n) der Erstlinien-Chemotherapie bis zum Beginn der Studienbehandlung in beiden Armen ungefähr 1 Monat betrug. Als bestes Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie zeigten 7 % der Olaparib-Patienten und 5 % der Placebo-Patienten ein vollständiges Ansprechen, 44 % der Olaparib-Patienten und 44 % der Placebo-Patienten sprachen partiell an und 49 % der Olaparib-Patienten und 50 % der Placebo-Patienten zeigten eine stabile Erkrankung. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wurde eine messbare Erkrankung bei 85 % bzw.

84 % der Patienten im Olaparib- bzw. Placebo-Arm berichtet. Die mediane Zeit vom Beginn der Platin-haltigen Erstlinien-Chemotherapie bis zur Randomisierung betrug 5,7 Monate (Bereich 3,4 bis 33,4 Monate).

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse erhielten 33 % der Patienten im Olaparib-Arm und 13 % im Placebo-Arm weiterhin Studienmedikation. Neunundvierzig Prozent (49 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 74 % im Placebo-Arm erhielten eine Folgetherapie. Zweiundvierzig Prozent (42 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 55 % im Placebo-Arm erhielten eine Platin-haltige Folgetherapie. Ein Prozent (1 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm erhielten einen PARP-Inhibitor als Folgetherapie. Von den 33 (36 %) bzw. 28 (45 %) der Patienten, die eine erste Platin-haltige Folgetherapie erhielten, wurde im Olaparib- bzw. im Placebo-Arm bei 8 vs. 6 Patienten eine stabile Erkrankung berichtet, während 1 vs. 2 Patienten ein Ansprechen zeigten.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression, beurteilt durch ein BICR unter Verwendung der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, die zur Beurteilung von Patienten ohne Nachweis einer Erkrankung modifiziert wurden, oder bis zum Tod. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (OS), die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod (PFS2), die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Antikrebstherapie oder Tod (TFST), objektive Ansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DoR), Ansprechrate, Zeit bis zum Ansprechen und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo (Tabelle 14). Die BICR-Beurteilung des PFS war mit der Beurteilung durch den Prüfarzt konsistent.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse für das OS betrug der Prozentsatz an Patienten, die noch lebten und nachbeobachtet wurden, 28 % im Olaparib-Arm und 18 % im Placebo-Arm.

Tabelle 14 Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit gBRCAm metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in der POLO-Studie

Olaparib 300 mg bd Placebo

a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patienten, die nach 12 bzw. 24 Monaten lebten und progressionsfrei waren, 34 % bzw. 22 % für Olaparib vs. 15 % bzw. 10 % für Placebo.

b Für PFS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für zensierte Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm.

c Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib.

d Die Analyse wurde mittels Log-Rank-Test durchgeführt.

e Für OS betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für zensierte Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und 23,9 Monate im Placebo-Arm.

bd zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio; OS: Overall survival (Gesamtüberleben); PFS:

Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben).

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

---- Placebo-Tablette zweimal täglich

Anzahl Patienten unter Risiko:

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Placebo-Tablette zweimal täglich

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Abbildung 14 POLO: Kaplan-Meier-Plot für PFS von Patienten mit gBRCAm metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas (68 % Datenreife – BICR, DCO 15. Januar 2019)

Olaparib 300 mg 2-mal tägl. (N=92) Placebo 2-mal tägl. (N=62)

Anzahl Patienten unter Risiko

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Olaparib 300 mg zweimal täglich

Placebo zweimal täglich

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 15 POLO: Kaplan-Meier-Plot für OS von Patienten mit gBRCAm metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas (70 % Datenreife, DCO 21. Juli 2020)

BRCA1/2-mutiertes metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: PROfound-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib wurde bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht. Die Studie beurteilte die Wirksamkeit von Lynparza im Vergleich zu einer neuen hormonellen Substanz (new hormonal agent, NHA), wahlweise Enzalutamid oder Abirateronacetat, welche vom Prüfarzt bestimmt wurde.

Bei den Patienten musste es nach vorangegangener NHA-Therapie zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms und/oder CRPC zur Krankheitsprogression gekommen sein. Für den Einschluss in Kohorte A mussten die Patienten pathogene oder vermutlich pathogene Mutationen entweder in BRCA1- oder BRCA2-Genen aufweisen. Patienten mit ATM-Mutationen wurden ebenfalls in

Kohorte A randomisiert, aber ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis konnte für diese Subpopulation der Patienten nicht gezeigt werden. Patienten mit Mutationen in anderen Genen wurden in Kohorte B randomisiert.

In dieser Studie wurden 387 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Olaparib (300 mg [2 x 150-mg-Tablette] zweimal täglich) oder das Vergleichspräparat. In Kohorte A waren 245 Patienten (162 Olaparib und 83 Vergleichspräparat) und in Kohorte B waren 142 Patienten

(94 Olaparib und 48 Vergleichspräparat). Die Patienten wurden stratifiziert nach vorangegangener Anwendung von Taxanen und nach Vorliegen einer messbaren Erkrankung. Die Therapie wurde bis zur Krankheitsprogression fortgeführt. Patienten, die für das Vergleichspräparat randomisiert wurden, erhielten die Möglichkeit, nach bestätigter radiologischer BICR-Progression auf Olaparib zu wechseln. Patienten, in deren Tumoren BRCA1m- oder BRCA2m-Mutationen festgestellt wurden, wurden basierend auf prospektiver zentraler Testung eingeschlossen, mit Ausnahme von 3 Patienten die

basierend auf einem lokalen Testergebnis eingeschlossen wurden. Von den 160 Patienten in der PROfound-Studie mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation wurden 114 Patienten retrospektiv getestet, um zu bestimmen, ob die identifizierte BRCA1/2-Mutation ihren Ursprung in der Keimbahn hatte oder somatischen Ursprungs war. Innerhalb dieser Patientengruppe wurden 63 BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn-Blutprobe identifiziert, wodurch ermittelt wurde, dass der Ursprung in der Keimbahn war. Die verbliebenen 51 Patienten hatten eine im Tumor nachgewiesene BRCA1/2-Mutation, die in der Keimbahn-Blutprobe nicht nachgewiesen wurde, womit die BRCA1/2-Mutation somatischen Ursprungs war. Für die verbliebenen 46 Patienten ist unbekannt, ob der Ursprung somatisch oder in der Keimbahn war.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren für Patienten mit BRCA1/2-Mutationen zwischen Olaparib- und Vergleichsarm insgesamt gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 68 Jahre bzw. 67 Jahre im Olaparib- bzw. im Vergleichsarm. Die vorangegangene Therapie im Olaparib-Arm war 71 % Taxane, 41 % Enzalutamid, 37 % Abirateronacetat und 20 % sowohl Enzalutamid als auch Abirateronacetat. Die vorangegangene Therapie im Vergleichsarm war 60 % Taxane, 50 % Enzalutamid, 36 % Abirateronacetat und 14 % sowohl Enzalutamid als auch Abirateronacetat.

Achtundfünfzig Prozent (58 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 55 % im Vergleichsarm hatten bei Eintritt in die Studie eine messbare Erkrankung. Der Anteil der Patienten mit Metastasen in den Knochen, in Lymphknoten, in den Atemwegen und in der Leber betrug im Olaparib-Arm jeweils

89 %, 62 %, 23 % bzw. 12 % und im Vergleichsarm jeweils 86 %, 71 %, 16 % bzw. 17 %. Die meisten Patienten hatten in beiden Behandlungsarmen den ECOG-Performance-Status 0 oder 1 (93 %). Die Schmerzscores bei Baseline (BPI-SF stärkste Schmerzen) betrugen 0-<2 (52 %), 2-3 (10 %) oder > 3 (34 %) im Olaparib-Arm und 0-<2 (45 %), 2-3 (7 %) oder > 3 (45 %) im Vergleichsarm. Der mediane PSA-Wert bei Baseline betrug 57,48 µg/l im Olaparib-Arm und 103,95 µg/l im Vergleichsarm.

Der primäre Endpunkt der Studie war das radiologisch progressionsfreie Überleben (radiological progression free survival, rPFS) in Kohorte A, beurteilt durch BICR unter Verwendung von RECIST 1.1 (Weichteilgewebe) sowie durch die Prostate Cancer Working Group (PCWG3)

(Knochen). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR), bestätigt durch BICR, rPFS durch BICR, die Zeit bis zur Schmerzprogression (time to pain progression, TTPP) und das Gesamtüberleben (OS).

Die Studie zeigte in Kohorte A eine statistisch signifikante Verbesserung beim durch BICR beurteilten rPFS und in der finalen OS-Analyse für Olaparib gegenüber dem Vergleichsarm.

Die Ergebnisse für Patienten mit BRCA1/2-Mutationen sind in Tabelle 15 dargestellt. Für BRCA1/2m-Patienten gab es eine statistisch signifikante Verbesserung beim durch BICR beurteilten rPFS für den Olaparib-Arm vs. den Arm mit NHA nach Wahl des Prüfarztes. Die finale OS-Analyse zeigte für BRCA1/2-Patienten eine nominal statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten randomisiert auf Lynparza vs. den Vergleichsarm.

Tabelle 15 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit

BRCA1/2-mutiertem mCRPC in der PROfound-Studie

Median OS (95%-KI) [Monate] 20,1 (17,4; 26,8) 14,4 (10,7; 18,9)

HR (95%-KI) 0,63 (0,42; 0,95)

a Nicht kontrolliert auf Multiplizität.

b rPFS 71 % Datenreife

c Das HR mit dem 95%-KI wurde mittels einer Cox-Regression berechnet unter Adjustierung für die Variablen Behandlung, weiteren Faktoren und der Interaktion zwischen Behandlung und weiteren Faktoren.

bd zweimal täglich; BICR verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung; KI Konfidenzintervall; HR Hazard Ratio; NB nicht berechenbar; NHA new hormonal agent; ORR objektive Ansprechrate; OS Gesamtüberleben; rPFS radiologisch progressionsfreies Überleben

Olaparib 300 mg zweimal täglich NHA nach Wahl des Prüfarztes

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko: Olaparib 300 mg zweimal täglich

NHA nach Wahl des Prüfarztes

Wahrscheinlichkeit des radiologischen progressionsfreien Überlebens

Abbildung 16 BRCA1/2m-Patienten: Kaplan-Meier-Plot für rPFS (nach BICR)

Olaparib 300 mg zweimal täglich NHA nach Wahl des Prüfarztes

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko: Olaparib 300 mg zweimal täglich

NHA nach Wahl des Prüfarztes

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 17 BRCA1/2m-Patienten: Kaplan-Meier-Plot für OS

Therapie von Patienten im mCRPC-Erstlinien-Setting PROpel

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib wurden bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in der die Wirksamkeit von Lynparza (300 mg [2 x 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Abirateron (1000 mg [2 x 500-mg-Tabletten] einmal täglich) gegenüber einem Vergleichsarm mit Placebo plus Abirateron bewertet wurde. In beiden Armen erhielten die Patienten zusätzlich Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

In die Studie wurden 796 Patienten randomisiert (1:1-Randomisierung; 399 erhielten Olaparib/Abirateron und 397 erhielten Placebo/Abirateron), bei denen ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata sowie eine Metastasierung nachgewiesen worden waren, und die im mCRPC-Setting therapienaiv bezüglich einer vorherigen Chemotherapie oder eines NHA waren. Metastasierung war definiert als mindestens eine dokumentierte metastasierte Läsion entweder in einem Knochen- oder in einem CT/MRT-Scan. Eine Behandlung mit NHAs (mit Ausnahme von Abirateron) vor dem mCRPC-Stadium war erlaubt, sofern es während der Therapie nicht zu einer PSA-Progression (klinisch oder radiologisch) gekommen war und die Therapie mindestens 12 Monate vor der Randomisierung beendet wurde. Eine Therapie mit Antiandrogenen der ersten Generation

(z. B. Bicalutamid, Nilutamid, Flutamid) war ebenfalls erlaubt, sofern eine Auswaschzeit von 4 Wochen eingehalten wurde. Eine Behandlung mit Docetaxel war im Rahmen einer

neoadjuvanten/adjuvanten Therapie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom sowie im Stadium des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) erlaubt, solange während oder unmittelbar nach einer solchen Therapie keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression auftraten. Alle Patienten erhielten ein GnRH-Analogon oder hatten sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Metastasen (nur Knochen, viszeral oder andere) und Docetaxel-Therapie im mHSPC-Stadium (ja oder nein). Die Therapie wurde bis zur

radiologischen Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt.

Demografische und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter der Patienten betrug 69 Jahre und die Mehrheit (71 %) der Patienten waren in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre. Einhundertneunundachtzig Patienten (24 %) hatten im mHSPC-Stadium eine vorherige Therapie mit Docetaxel erhalten. Insgesamt hatten 434 (55 %) der Patienten Knochenmetastasen (Metastasen im Knochen und keine anderen Fernmetastasen), 105 (13 %) Patienten hatten viszerale Metastasen (Fernmetastasen im Weichgewebe in einem Organ, z. B. Leber, Lunge) und 257 (32 %) Patienten hatten andere Metastasen (dies konnte beispielsweise Patienten umfassen mit Metastasen in Knochen und fernen Lymphknoten oder Patienten, bei denen nur ferne Lymphknoten betroffen waren). In beiden Armen hatten die meisten Patienten (70 %) den ECOG-Performance-Status 0. In der Olaparib-Gruppe waren 103 (25,8 %) Patienten und in der Placebo-Gruppe 80 (20,2 %) Patienten symptomatisch. Symptomatische Patienten waren charakterisiert durch einen Score von ≥ 4 beim Item #3 des Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) und/oder Opiat-Gebrauch bei Baseline.

Der Einschluss der Patienten basierte nicht auf dem Biomarker-Status. Der HRR-Gen-Mutationsstatus wurde retrospektiv durch ctDNA- und Tumorgewebe-Tests beurteilt, um die Kontinuität des Behandlungseffekts der FAS-Population zu bewerten. Von den getesteten Patienten wurden 198 bzw. 118 mittels ctDNA bzw. Tumorgewebe als HRRm bewertet. Die Verteilung der HRRm-Patienten war zwischen den beiden Armen gut ausgewogen.

Der primäre Endpunkt war das rPFS, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiologischen Progression basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 und der PCWG-3-Kriterien (Knochen). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Weitere sekundäre Endpunkte umfassten PFS2, TFST und HRQoL.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, indem sie eine statistisch signifikante Verbesserung des Risikos für eine radiologische Krankheitsprogression oder Tod für Olaparib/Abirateron im Vergleich zu Placebo/Abirateron basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt nachwies, mit HR 0,66; 95%-KI 0,54; 0,81; p<0,0001; medianes rPFS 24,8 Monate im Olaparib/Abirateron-Arm vs. 16,6 Monate im Placebo/Abirateron-Arm. Die Beurteilung des rPFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale, radiologische (BICR-)Kontrolle unterstützt. Die Sensitivitätsanalyse des rPFS durch BICR stimmte mit der Prüfarzt-basierten Analyse überein: HR 0,61; 95%-KI 0,49; 0,74; p<0,0001; medianes rPFS 27,6 Monate im Olaparib/Abirateron-Arm vs.

16,4 Monate im Placebo/Abirateron-Arm.

Die Ergebnisse der Subgruppen waren konsistent mit den Gesamtergebnissen für Olaparib/Abirateron im Vergleich zu Placebo/Abirateron in allen vordefinierten Subgruppen, einschließlich der Patienten mit oder ohne Taxan-Vorbehandlung im mHSPC-Stadium, Patienten mit unterschiedlicher metastasierter Erkrankung bei Studienbeginn (nur Knochen vs. viszeral vs. andere) und Patienten mit oder ohne HRRm (Abbildung 20).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 16, Tabelle 17, Abbildung 18 und Abbildung 19 zusammengestellt.

Tabelle 16 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die Behandlung von Patienten mit mCRPC in der PROpel-Studie

a HR und KI wurden unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells berechnet, adjustiert für die in der primären Pooling-Strategie gewählten Variablen: Metastasen, Docetaxel-Therapie im mHSPC-Stadium. Bindungen wurden mittels Efron-Methode gehandhabt. Ein HR-Wert < 1 bevorzugt Olaparib 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd.

b Der zweiseitige p-Wert wurde anhand eines Log-Rank-Tests berechnet, der nach den gleichen in der primären Pooling-Strategie ausgewählten Variablen stratifiziert wurde.

c Berechnet mittels Kaplan-Meier-Methode.

Tabelle 17 rPFS-Subgruppen-Analyse gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt in der PROpel-Studie (DCO 30. Juli 2021)

a Aggregierte Subgruppen wurden von ctDNA- und gewebebasierten Gruppierungen abgeleitet.

b Die Analyse wurde unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells mit Termen für die Behandlungsgruppe, den Subgruppenfaktor sowie die Interaktion von Behandlung und Subgruppe durchgeführt. Das Konfidenzintervall wurde mittels Profile-Likelihood-Methode berechnet. Eine HR < 1 bevorzugt Olaparib 300 mg zweimal täglich.

Olaparib 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd (N=399) Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd (N=397)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Olaparib 300 mg bd (zweimal täglich) + Abirateron 1000 mg qd (einmal täglich)

Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd

Wahrscheinlichkeit des radiologischen progressionsfreien Überlebens

Abbildung 18 PROpel: Kaplan-Meier-Plot für rPFS (Beurteilung durch den Prüfarzt) (50 % Datenreife) DCO 30. Juli 2021

Olaparib 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd (N=399) Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd (N=397)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Olaparib 300 mg bd (zweimal täglich) + Abirateron 1000 mg qd (einmal täglich)

Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 19 PROpel: Kaplan-Meier-Plot für OS (48 % Datenreife) DCO 12. Oktober 2022

Abbildung 20 PROpel: Forest-Plot der Subgruppenanalyse für rPFS (Beurteilung durch den Prüfarzt) (50 % Datenreife) DCO 30. Juli 2021

Anzahl Ereignisse / Anzahl Patienten (%)

Alle Patienten

Alter bei Randomisierung: < 65 Jahre Alter bei Randomisierung: ≥ 65 Jahre

ECOG-Performance-Status bei Baseline = 0* ECOG-Performance-Status bei Baseline = 1* Metastasen: Ausschließlich Knochen Metastasen: Viszeral

Metastasen: Andere

Docetaxel-Therapie im mHSPC-Stadium

Keine Docetaxel-Therapie im mHSPC-Stadium Baseline PSA: Unter dem medianen

Baseline PSA*

Baseline PSA: Über oder gleich dem medianen Baseline PSA*

HRRm-Status (aggregiert): HRRm HRRm-Status (aggregiert): non-HRRm

Region Asien Region Europa

Region Nord- und Südamerika Weiße

Schwarze/Afro-Amerikaner Asiaten

Andere ethnische Herkunft

Jede Subgruppenanalyse wurde unter Verwendung eines Cox-Regressions-Modells mit Termen für die Behandlungsgruppe, den Faktor sowie die Interaktion von Behandlung und Faktor durchgeführt. Eine Hazard Ratio < 1 impliziert ein geringeres Progressionsrisiko unter Olaparib. Die Größe eines Kreises ist proportional zu der Anzahl der Ereignisse. Alle Subgruppen in dieser Abbildung basieren auf Daten des eCRF.

*Patienten ohne Baseline-Beurteilung sind ausgeschlossen. KI: Konfidenzintervall, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HRRm: homologe Rekombinationsreparatur-Genmutation; mHSPC: metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom; NB: nicht berechenbar; PSA: Prostata-spezifisches Antigen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Mismatch-Reparatur profizientem (pMMR) fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom

DUO-E-Studie

DUO-E war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie zur Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Durvalumab, gefolgt von Durvalumab mit oder ohne Olaparib als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom. Die Patientinnen mussten ein Endometriumkarzinom einer der folgenden Kategorien haben: neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium III (messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 nach Operation oder diagnostischer Biopsie), neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium IV (mit oder ohne Erkrankung nach Operation oder diagnostischer Biopsie)

oder Rezidiv der Erkrankung (messbare oder nicht messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1), bei der die Heilungschancen durch eine Operation allein oder in Kombination gering sind. Bei Patientinnen mit rezidivierender Erkrankung war eine vorherige Chemotherapie nur zulässig, wenn diese im adjuvanten Setting angewendet wurde und wenn zwischen der letzten Chemotherapie-Gabe und dem Auftreten des nachfolgenden Rezidivs mindestens 12 Monate lagen. Die Studie umfasste Patientinnen mit epithelialen Endometriumkarzinomen aller histologischen Subtypen, einschließlich Karzinosarkomen. Patientinnen mit Endometriumsarkomen waren ausgeschlossen.

Die Randomisierung wurde stratifiziert nach dem Mismatch-Reparatur(MMR)-Status im Tumorgewebe (profizient versus defizient), Krankheitsstatus (rezidivierend versus neu diagnostiziert) und geografischer Region (Asien versus die übrigen Regionen der Welt). Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1:1 auf einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:

• Platin-basierte Chemotherapie: Platin-basierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit Durvalumab-Placebo alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression alle 4 Wochen Durvalumab-Placebo und zweimal täglich Olaparib-Placebo-Tabletten als Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression.

• Platin-basierte Chemotherapie + Durvalumab: Platin-basierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Durvalumab alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression alle 4 Wochen 1500 mg Durvalumab und zweimal täglich Olaparib-Placebo-Tabletten als Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression.

• Platin-basierte Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib: Platin-basierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Durvalumab alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression alle 4 Wochen 1500 mg Durvalumab und zweimal täglich 300 mg Olaparib-Tabletten als Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression.

Patientinnen, die eines der Prüfpräparate (Olaparib/Placebo oder Durvalumab/Placebo) aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression absetzten, konnten die Behandlung mit dem anderen Prüfpräparat fortsetzen, falls dies aufgrund von Toxizitätsabwägungen und nach Ermessen des Prüfarztes angebracht war.

Die Behandlung wurde bis zur RECIST-v1.1-definierten Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen in den ersten

18 Wochen bezogen auf den Randomisierungszeitpunkt und danach alle 12 Wochen.

Der primäre Endpunkt war PFS, definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung von RECIST 1.1, oder bis zum Tod. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten OS, ORR und DoR.

Die Studie zeigte in der ITT-Population eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die mit Platin-basierter Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib behandelt wurden, im Vergleich zu Platin-basierter Chemotherapie allein (HR 0,55; 95%-KI: 0,43; 0,69). Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse hatten die vorläufigen OS-Daten eine Datenreife von 28 % mit Ereignissen bei 199 von 718 Patientinnen.

Der Mismatch-Reparatur(MMR)-Status wurde zentral mittels eines immunhistochemischen MMR-Panel-Assays bestimmt. Von den insgesamt 718 randomisierten Patientinnen der Studie wiesen 575 (80 %) der Patientinnen einen profizienten MMR(pMMR)-Tumorstatus und 143 (20 %) der Patientinnen einen defizienten MMR(dMMR)-Tumorstatus auf.

Bei Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus waren Demografie- und Baseline-Charakteristika zwischen den Behandlungsarmen insgesamt gut ausgewogen. Die demografischen Eigenschaften über alle drei Arme waren zur Baseline wie folgt: medianes Alter von 64 Jahren (Bereich: 22 bis 86 Jahre); 48 % waren 65 Jahre oder älter; 8 % waren 75 Jahre oder älter; 56 % Weiße, 30 % Asiatinnen und 6 %

Schwarze oder Afro-Amerikanerinnen. Die Krankheitscharakteristika waren wie folgt: ECOG PS von 0 (69 %) oder 1 (31 %); 47 % neu diagnostizierte Erkrankung und 53 % rezidivierende Erkrankung. Die histologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (54 %), seröses Karzinom (26 %), Karzinosarkom (8 %), gemischtes epitheliales Karzinom (4 %), klarzelliges Karzinom (3 %), undifferenziertes Karzinom (2 %), muzinöses Karzinom (< 1 %) und andere Karzinome (3 %).

Die Ergebnisse bei Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus sind in Tabelle 18 und in Abbildung 21 zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungszeit der zensierten Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus betrug 15,2 Monate im Arm mit Platin-basierter Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib und 12,8 Monate im Arm mit Platin-basierter Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse hatten die vorläufigen OS-Daten eine Datenreife von 29 % mit Ereignissen bei 110 von 383 Patientinnen.

Tabelle 18 Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom in der DUO-E-Studie (Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus)

a Berechnet mittels Kaplan-Meier-Methode.

b Basierend auf der ersten Interimsanalyse.

c Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges Ansprechen oder partielles Ansprechen.

KI: Konfidenzintervall; DCO: Data cut off (Datenschnitt); HR: Hazard Ratio; NE: nicht erreicht; OS: Overall survival (Gesamtüberleben); PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben).

Platin-basierte Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib

Platin-basierte Chemotherapie

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

Platin-basierte Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib

Platin-basierte Chemotherapie

Anteil der Patientinnen ohne Ereignis

Abbildung 21 DUO-E: Kaplan-Meier-Plot des PFS (Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus)

Bei den Patientinnen mit pMMR-Tumorstatus betrugen für den Arm mit Platin-basierter Chemotherapie + Durvalumab + Olaparib vs. Arm mit Platin-basierter Chemotherapie die PFS-HRs 0,44 (95%-KI: 0,31; 0,61) bei Patientinnen mit positivem PD-L1-Expressionsstatus (236/383; 62 %) bzw. 0,87 (95%-KI: 0,59; 1,28) bei Patientinnen mit negativem PD-L1-Expressionsstatus (140/383; 37 %). Ein positiver PD-L1-Expressionsstatus wurde als positiver TAP-Score (tumor area positive, TAP) > 1 % definiert.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lynparza bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Bei der Studie D0816C00025 handelte es sich um eine offene, multizentrische Phase-1-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufigen Wirksamkeit einer Lynparza-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten im Alter von

≥ 6 Monaten bis < 18 Jahren mit rezidivierten oder refraktären soliden oder primären Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) (ausgenommen lymphoide Malignome), für die es keine Optionen für eine Standardbehandlung gab. In die Studie wurden 16 Patienten im Alter von ≥ 6 Jahren bis

< 18 Jahren eingeschlossen, die eine Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) oder eine HRR-Genmutation, bestimmt mittels eines lokalen Tests, oder die eine gBRCA-Mutation, bestimmt mittels eines zentralen Tests, aufwiesen. Lynparza wurde an Tag 1 als Einzeldosis gegeben, gefolgt von zweimal täglicher Gabe nach einem kontinuierlichen Schema. Von den

16 eingeschlossenen Patienten erhielten 13 Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren bis < 18 Jahren 300 mg Olaparib-Tabletten zweimal täglich und 3 Patienten im Alter von ≥ 6 Jahren bis < 12 Jahren erhielten 200 mg Olaparib-Tabletten zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Bei den 12 eingeschlossenen Teilnehmern mit messbarer Erkrankung zu Studienbeginn wurde kein objektives Ansprechen beobachtet. Die Ergebnisse der Studie ließen nicht die Schlussfolgerung zu, dass der Nutzen einer solchen Anwendung die Risiken überwiegt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Die Pharmakokinetik von Olaparib bei der 300-mg-Dosierung in Tablettenform wird durch eine apparente Plasma-Clearance von ~7 l/h charakterisiert, ein apparentes Verteilungsvolumen von ~158 l und eine terminale Halbwertszeit von 15 Stunden. Bei Mehrfachdosierung wurde eine AUC-Anreicherung von 1,8 beobachtet und die PK schien in einem geringen Ausmaß zeitabhängig zu sein.

Resorption

Nach einer oralen Anwendung von Olaparib in Tablettenform (2 x 150 mg) vollzieht sich die Resorption rasch mit mittleren Spitzenplasmakonzentrationen, die typischerweise 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht werden.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlangsamte die Rate (tmax verzögert um 2,5 Stunden und Cmax reduziert um ca. 21 %), beeinträchtigte das Ausmaß der Resorption von Olaparib jedoch nicht signifikant (AUC erhöhte sich um 8 %). Demzufolge kann Lynparza unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die in vitro-Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 82 % bei 10 µg/ml, was ungefähr Cmax entspricht.

In vitro war die humane Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig; die gebundene Fraktion betrug ungefähr 91 % bei 1 µg/ml und reduzierte sich auf 82 % bei 10 µg/ml und auf 70 % bei

40 µg/ml. In Lösungen von gereinigtem Eiweiß betrug die an Albumin gebundene Olaparib-Fraktion unabhängig von den Olaparib-Konzentrationen ca. 56 %. Bei Verwendung des gleichen Assays betrug die an saures Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29 % bei 10 µg/ml mit der Tendenz einer abnehmenden Bindung bei höheren Konzentrationen.

Biotransformation

In vitro waren CYP3A4/5 nachweislich die Enzyme, die hauptsächlich für den Metabolismus von Olaparib verantwortlich sind (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-Olaparib an Patientinnen machte unverändertes Olaparib den Hauptanteil der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus (70 %). Dies war auch die Hauptkomponente, die sowohl im Urin als auch in den Fäzes gefunden wurde (15 % bzw. 6 % der Dosis). Olaparib wird extensiv verstoffwechselt. Die Verstoffwechselung war hauptsächlich auf Oxidationsreaktionen zurückzuführen, wobei eine Anzahl der entstandenen Komponenten danach einer Glukuronid- bzw. Sulfatkonjugation ausgesetzt waren. Im Plasma, im Urin und in den Fäzes wurden jeweils bis zu 20, 37 und 20 Metaboliten nachgewiesen, wobei deren Hauptanteil < 1 % der dosierten Substanz repräsentierte. Ein Piperazin-3-ol-Anteil mit geöffnetem Ring und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeder ~10 %) waren die beiden hauptsächlich zirkulierenden Komponenten, wobei einer der monooxygenierten Metaboliten auch der Hauptmetabolit in den Exkrementen war (6 % bzw. 5 % der Radioaktivität im Urin und in den Fäzes).

In vitro führte Olaparib zu einer geringen/keiner Hemmung von UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 oder der CYP-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1. Es ist nicht davon auszugehen, dass es ein klinisch signifikanter zeitabhängiger Inhibitor eines dieser CYP-Enzyme ist. Olaparib inhibierte UGT1A1 in vitro, PBPK-Simulationen lassen jedoch darauf schließen, dass dies keine klinische Bedeutung hat. In vitro ist Olaparib ein Substrat für den Effluxtransporter P-gp, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass dies eine klinische Bedeutung hat (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro-Daten zeigen außerdem, dass Olaparib kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2 ist, und dass es kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder MRP2 ist.

Elimination

Nach einer Einmalgabe von ¹⁴C-Olaparib wurden ~ 86 % der dosierten Radioaktivität innerhalb einer 7-tägigen Sammelperiode zurückgewonnen, davon ~ 44 % im Urin und ~ 42 % in den Fäzes. Der Hauptanteil des Materials wurde als Metaboliten ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

In populationsbasierten PK-Analysen waren Patientenalter, Geschlecht, Körpergewicht, Tumorlokalisation oder ethnische Herkunft (einschließlich weißer und japanischer Patienten) keine signifikanten Kovariaten.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min) war, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, die AUC um 24 % und die Cmax um 15 % erhöht. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosis-Anpassung von Lynparza erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 bis

50 ml/min) war, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, die AUC um 44 % und die Cmax um 26 % erhöht. Für Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird eine Anpassung der Lynparza-Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen keine Daten vor.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A) die AUC um 15 % und Cmax um 13 % erhöht und bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist die AUC um 8 % erhöht und Cmax um 13 % verringert. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Lynparza-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation C) liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Olaparib wurde in der Studie D0816C00025 bei 14 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 6 Jahren bis < 18 Jahren untersucht, die entweder zweimal täglich 300 mg (8 Patienten, 12 bis < 18 Jahre) oder zweimal täglich 200 mg (3 Patienten, 6 bis 11 Jahre) erhielten; 3 weitere Patienten wurden während der Phase der Signalidentifikation behandelt und erhielten 300 mg Lynparza-Tabletten zweimal täglich (12 bis < 18 Jahre) bis zur

Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Plasmakonzentration in beiden Gruppen zeigte eine ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen bei einer 300-mg-Dosis.

Tablettenkern Copovidon

Hochdisperses Siliciumdioxid Mannitol (Ph.Eur.) Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Filmüberzug Hypromellose Macrogol (400) Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(II,III)-oxid (E172) (nur 150-mg-Tabletten)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Alu/Alu unperforierte Blisterpackung mit 8 Filmtabletten. Packungsgrößen:

56 Filmtabletten (7 Blisterpackungen).

Bündelpackung, die 112 (2 Packungen mit 56) Filmtabletten enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.