NeoRecormon wird angewendet zur:

• Behandlung der symptomatischen An- ämie infolge von chronischer Nierenin- suffizienz bei erwachsenen Patienten und Kindern.

• Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie bei Kindern mit einem Geburtsgewicht zwischen 750 und 1 500 g, die vor der

  34. Schwangerschaftswoche geboren wurden.

• Behandlung der symptomatischen An- ämie bei erwachsenen Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankun- gen, die eine Chemotherapie erhalten.

• Steigerung der Menge an Eigenblut bei Patienten in einem Eigenblutspendepro- gramm.

  Die Anwendung in dieser Indikation muss gegenüber dem berichteten erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Es sollten nur Pa- tienten mit mäßiggradiger Anämie (Hb 10 – 13 g/dl [6,21 – 8,07 mmol/l], kein Ei- senmangel) behandelt werden, falls blut- sparende Verfahren nicht verfügbar oder unzureichend sind, sofern der geplante

  größere chirurgische Eingriff große Men- gen an Blut erfordert (4 oder mehr Blut- konserven bei Frauen bzw. 5 oder mehr Blutkonserven bei Männern). Siehe Ab- schnitt 5.1.

Eine Behandlung mit NeoRecormon sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfah- rung in den oben genannten Anwendungs- gebieten haben. Da in Einzelfällen anaphy- laktoide Reaktionen beobachtet wurden, wird empfohlen, die erste Dosis unter ärzt- licher Kontrolle zu verabreichen.

Dosierung

Behandlung der symptomatischen An- ämie bei erwachsenen Patienten und Kindern mit chronischer Niereninsuffi- zienz

Die Symptome einer Anämie und deren Folgen können sich aufgrund von Alter, Ge- schlecht und der Gesamtbelastung durch Krankheiten unterscheiden. Eine ärztliche Bewertung des klinischen Verlaufs und des Zustandes eines jeden Patienten ist daher erforderlich. NeoRecormon sollte entweder subkutan oder intravenös verabreicht wer- den, um das Hämoglobin auf nicht mehr als 12 g/dl (7,45 mmol/l) zu erhöhen. Eine sub- kutane Anwendung ist bei Patienten zu be- vorzugen, die keine Hämodialyse erhalten, um die Punktion peripherer Venen zu ver- meiden. Bei intravenöser Anwendung sollte die Lösung über ca. 2 Minuten injiziert wer- den, z. B. bei Hämodialyse-Patienten über die arteriovenöse Fistel im Anschluss an die Dialyse.

Aufgrund intraindividueller Variabilität kön- nen gelegentlich bei einem Patienten ein- zelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel beobach- tet werden. Hämoglobinschwankungen soll- ten mittels Dosisanpassung unter Berück- sichtigung eines Zielbereichs für Hämo- globin von 10 g/dl (6,21 mmol/l) bis 12 g/dl (7,45 mmol/l) behandelt werden. Ein an- haltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl (7,45 mmol/l) sollte vermieden werden. Eine Anleitung für eine entspre- chende Dosisanpassung bei Überschrei- ten der Hämoglobinwerte von 12 g/dl (7,45 mmol/l) ist nachstehend beschrieben.

Ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wo- chen sollte vermieden werden. In einem solchen Fall muss die Dosis den Vorgaben entsprechend angepasst werden. Wenn der Hämoglobinwert innerhalb eines Monats um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder wenn der Hämoglobinwert ansteigt und sich einem Wert von 12 g/dl (7,45 mmol/l) annähert, muss die Dosis um etwa 25 % reduziert werden. Wenn der Hämoglobin- spiegel weiter ansteigt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis der Hämoglobin- spiegel abzufallen beginnt. Zu diesem Zeit- punkt sollte die Therapie mit einer Dosis, die etwa 25 % unter der zuletzt angewen- deten Dosis liegt, fortgesetzt werden.

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die nied- rigste zugelassene wirksame Dosis von NeoRecormon angewandt wird, die eine

adäquate Kontrolle der Anämiesymptome unter Beibehaltung einer Hämoglobin- konzentration unter oder bis zu 12 g/dl (7,45 mmol/l) ermöglicht.

Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der Dosis von NeoRecormon bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Bei Patien- ten mit schlechtem Hämoglobin-Anspre- chen auf NeoRecormon sollten alternative Ursachen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnit- te 4.4 und 5.1).

Bei Vorliegen einer Hypertonie sowie bei bestehenden kardiovaskulären, zerebrovas- kulären oder peripheren vaskulären Erkran- kungen sollten der wöchentliche Anstieg und der Zielbereich des Hämoglobins unter Berücksichtigung des klinischen Bildes in- dividuell gewählt werden.

Die Therapie mit NeoRecormon unterteilt sich in zwei Behandlungsphasen.

1. Korrekturphase

   • Subkutane Anwendung:

   • Die Anfangsdosis beträgt 3 × 20 I.E./kg Körpergewicht und Woche. Bei nicht aus- reichendem Anstieg des Hämoglobins (< 0,25 g/dl pro Woche) kann die Dosis in monatlichen Abständen um 3 × 20 I.E./kg und Woche erhöht werden.

   • Die Wochendosis kann auch auf tägliche Einzelgaben aufgeteilt werden.

   • Intravenöse Anwendung:

     Die Anfangsdosis beträgt 3 × 40 I.E./kg Körpergewicht und Woche. Die Dosis kann nach einem Monat auf 80 I.E./kg 3 × pro Woche und, falls erforderlich, in monatlichen Abständen um weitere 20 I.E./kg 3 × pro Woche erhöht werden.

     Für beide Anwendungsarten sollte die ma- ximale Dosis von 720 I.E./kg und Woche nicht überschritten werden.

2. Erhaltungsphase

Zur Aufrechterhaltung eines Hämoglobin- wertes zwischen 10 und 12 g/dl wird die Dosis zunächst auf die Hälfte der zuletzt eingesetzten Dosis reduziert. Anschließend wird die Dosierung in 1- bis 2-wöchigen Abständen individuell auf den Patienten eingestellt (Erhaltungsdosis).

Bei subkutaner Anwendung kann die Wo- chendosis als einmalige Injektion gegeben werden oder auf drei oder sieben Einzel- dosen pro Woche verteilt werden. Patien- ten, die in der einmal wöchentlichen Anwendung stabil sind, können auf eine Anwendung alle zwei Wochen umgestellt werden. In diesem Fall können Dosiserhö- hungen nötig werden.

Ergebnisse klinischer Studien bei Kin- dern haben gezeigt, dass im Mittel die NeoRecormon Dosen umso höher lagen, je jünger die Patienten waren. Trotzdem sollte vom empfohlenen Dosierungsschema nicht abgewichen werden, da das individuelle Ansprechen nicht vorhersagbar ist.

Die Behandlung mit NeoRecormon ist nor- malerweise eine Langzeittherapie. Eine Unterbrechung ist möglich und kann jeder- zeit erfolgen. Die Angaben zum einmal wö- chentlichen Dosierungsschema basieren auf klinischen Studien mit einer Behandlungs- dauer von 24 Wochen.

Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie Die Lösung wird in einer Dosis von 3 × 250 I.E./kg Körpergewicht und Woche subkutan verabreicht. Der Nutzen der Be- handlung mit NeoRecormon bei Frühgebo- renen, die zuvor bereits transfundiert wur- den, ist möglicherweise geringer ausge- prägt als bei nicht transfundierten Kindern. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 6 Wochen.

Behandlung der symptomatischen, chemotherapie-induzierten Anämie bei Krebspatienten

NeoRecormon sollte bei Patienten mit An- ämie subkutan verabreicht werden (Hämo- globinkonzentration ≤ 10 g/dl [6,21 mmol/l]). Die Symptome einer Anämie und deren Folgen können sich aufgrund von Alter, Ge- schlecht und der Gesamtbelastung durch Krankheiten unterscheiden. Eine ärztliche Bewertung des klinischen Verlaufs und des Zustandes eines jeden Patienten ist daher erforderlich.

Die Wochendosis kann als einmalige Injek- tion gegeben werden oder in Teildosen drei- bis siebenmal pro Woche.

Die empfohlene Initialdosis beträgt 30 000 I.E. pro Woche (entsprechend ca. 450 I.E./kg Körpergewicht pro Woche, be- rechnet auf einen Patienten mit durch- schnittlichem Gewicht).

Aufgrund intraindividueller Variabilität kön- nen gelegentlich bei einem Patienten ein- zelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel beobach- tet werden. Hämoglobinschwankungen soll- ten mittels Dosisanpassung unter Berück- sichtigung eines Zielbereichs für Hämo- globin von 10 g/dl (6,21 mmol/l) bis 12 g/dl (7,45 mmol/l) behandelt werden. Ein an- haltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl (7,45 mmol/l) sollte vermieden wer- den. Eine Anleitung für eine entsprechende Dosisanpassung bei Überschreiten der Hä- moglobinwerte von 12 g/dl (7,45 mmol/l) ist nachstehend beschrieben.

Wenn nach vierwöchiger Therapie der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestiegen ist, sollte die der- zeitige Dosis beibehalten werden. Wenn der Hämoglobinwert nicht um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) gestiegen ist, sollte eine Verdoppelung der Dosis erwogen wer- den. Falls nach achtwöchiger Therapie der Hämoglobinwert nicht um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) angestiegen ist, ist ein An- sprechen unwahrscheinlich und die Behand- lung sollte abgebrochen werden.

Die Therapie sollte bis zu 4 Wochen nach Beendigung der Chemotherapie fortgesetzt werden.

Die maximale Dosis von 60 000 I.E. pro Woche sollte nicht überschritten werden.

Ist das individuelle Therapieziel eines Pa- tienten erreicht, sollte die Dosis um 25 bis 50 % reduziert werden, um diese Hämo- globinkonzentration zu erhalten. Eine ent- sprechende Dosistitration sollte in Betracht gezogen werden.

Wenn das Hämoglobin 12 g/dl (7,45 mmol/l) überschreitet, sollte die Dosis um etwa

25 bis 50 % reduziert werden. Wenn

der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l) überschreitet, sollte die Behandlung mit NeoRecormon zeitweise unterbrochen wer- den. Nachdem der Hämoglobinspiegel auf 12 g/dl (7,45 mmol/l) oder darunter gefallen ist, sollte die Therapie mit einer Dosis, die um etwa 25 % unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, wieder begonnen werden.

Beträgt der Anstieg des Hämoglobinwertes mehr als 2 g/dl (1,3 mmol/l) in 4 Wochen, sollte die Dosis um 25 bis 50 % reduziert werden.

Die Patienten sollten engmaschig über- wacht werden, damit gewährleistet ist, dass NeoRecormon in der niedrigst möglichen Dosis angewendet wird, die für eine ad- äquate Kontrolle der Symptome einer An- ämie erforderlich ist.

Behandlung zur Steigerung der Eigen- blutmenge

Die Lösung wird intravenös über ca. zwei Minuten oder subkutan verabreicht.

NeoRecormon wird zweimal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Besteht die Möglichkeit einer Blutspende (Hämatokrit

≥ 33 %), so ist NeoRecormon nach der Blut- abnahme zu applizieren.

Während des gesamten Behandlungszeit- raumes sollte ein Hämatokrit von 48 % nicht überschritten werden.

Die individuelle Dosis ist vom behandeln- den Arzt in Abhängigkeit von der erforderli- chen Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve des jeweiligen Patienten zu ermitteln:

1. Die erforderliche Menge an zu spenden- dem Eigenblut hängt ab vom erwarteten Blutverlust, dem Einsatz von blutsparen- den Maßnahmen und dem körperlichen Zustand des Patienten.

   Diese Menge sollte so bemessen sein, dass sie ausreicht, um homologe Trans- fusionen zu vermeiden.

   Die erforderliche Menge an zu spenden- dem Eigenblut wird in Einheiten ausge- drückt, wobei eine Einheit im Nomo- gramm 180 ml roter Blutzellen entspricht.

2. Die Blutspendefähigkeit des Patienten hängt in erster Linie von seinem Blutvolu- men und dem Ausgangshämatokritwert ab. Diese beiden Variablen bestimmen die endogene Erythrozyten-Reserve, die wie folgt berechnet wird:

Endogene Erythrozyten-Reserve [ml] = Blutvolumen [ml] × (Hkt – 33) : 100 Frauen: Blutvolumen [ml] = 41 [ml/kg]

× Körpergewicht [kg] + 1.200 [ml] Männer: Blutvolumen [ml] = 44 [ml/kg]

× Körpergewicht [kg] + 1.600 [ml] (Körpergewicht ≥ 45 kg)

Die Notwendigkeit für eine Behandlung mit NeoRecormon sowie gegebenenfalls die Einzeldosis werden aus der erforderlichen Menge an zu spendendem Eigenblut und der endogenen Erythrozyten-Reserve an- hand der folgenden Grafiken abgelesen.

Die so bestimmte Einzeldosis wird 2-mal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Bei intravenöser Gabe sollte eine maximale Dosis von 1.600 I.E./kg Körpergewicht und Woche, bei subkutaner Gabe eine maxima- le Dosis von 1.200 I.E./kg und Woche nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Die NeoRecormon Fertigspritze ist ge- brauchsfertig. Es dürfen nur Lösungen inji- ziert werden, die klar oder leicht opales- zent, farblos und praktisch frei von sicht- baren Partikeln sind.

NeoRecormon in Fertigspritze ist ein steri- les, jedoch nicht konserviertes Produkt. Es darf keinesfalls mehr als eine Dosis je Fer- tigspritze verabreicht werden; das Arznei- mittel ist nur für den Einmalgebrauch be- stimmt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schlecht kontrollierte Hypertonie.

Beim Anwendungsgebiet „Steigerung der Menge an Eigenblut“: Herzinfarkt oder Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, er- höhtes Risiko tiefer Venenthrombosen, wie

z. B. bekannte venöse Thromboembolien.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert wer- den.

NeoRecormon sollte mit Vorsicht angewen- det werden bei refraktärer Anämie mit Blas- tenexzess in Transformation, bei epilepti- formen Erkrankungen, bei Thrombozytose sowie bei chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel sollten ausgeschlossen sein, da hierdurch die Wirk- samkeit von NeoRecormon vermindert wird.

Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der Dosis von NeoRecormon bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, da hohe

kumulative Epoetin-Dosen mit einem er- höhten Risiko für Mortalität, schwerwie- gende kardiovaskuläre und zerebrovasku- läre Ereignisse einhergehen können. Bei Patienten mit schlechtem Hämoglobin-An- sprechen auf Epoetine sollten alternative Ursachen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Ab- schnitte 4.2 und 5.1).

Um eine wirksame Erythropoiese sicherzu- stellen, sollte bei allen Patienten vor und während der Behandlung der Eisenwert bestimmt werden und gegebenenfalls eine Eisenersatztherapie gemäß den therapeu- tischen Richtlinien durchgeführt werden.

Die Wirksamkeit von NeoRecormon kann durch eine Aluminiumüberladung infolge der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz abgeschwächt werden.

Über die Anwendung von NeoRecormon sollte bei Prädialyse-Patienten mit Nephro- sklerose individuell entschieden werden, da eine beschleunigte Progression der Nieren- insuffizienz bei diesen Patienten nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA)

In Verbindung mit einer Erythropoietin- Therapie, einschließlich der Gabe von NeoRecormon, wurde über eine durch neutralisierende Antikörper gegen Erythro- poietin hervorgerufene PRCA berichtet. Für diese Antikörper konnte eine Kreuzreaktivi- tät mit allen erythropoietischen Proteinen gezeigt werden. Patienten, bei denen der Verdacht auf neutralisierende Antikörper gegen Erythropoietin besteht oder bei denen diese nachgewiesen wurden, sollen deshalb nicht auf NeoRecormon umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.8).

PRCA bei Patienten mit Hepatitis C

Eine paradoxe Hämoglobin-Abnahme und die Entwicklung einer schweren Anämie in Verbindung mit niedrigen Retikulozyten- Zahlen sollten zum Abbruch der Behand-

lung mit Epoetin und zur Durchführung von Tests auf Antikörper gegen Erythropoietin veranlassen. Es wurde über Fälle berichtet bei Patienten mit Hepatitis C, die mit Inter- feron und Ribavirin behandelt wurden und gleichzeitig Epoetine erhielten. Epoetine sind nicht zugelassen für die Behandlung einer Anämie in Verbindung mit Hepatitis C.

Blutdruckkontrolle

Es kann eine Erhöhung des Blutdrucks er- folgen bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie auftreten, insbe- sondere in Fällen eines schnellen Hämato- krit-Anstiegs. Diese Blutdruckerhöhungen lassen sich medikamentös behandeln. Wenn der Blutdruckanstieg nicht durch medikamentöse Therapie kontrolliert werden kann, wird eine vorübergehende Unterbre- chung der Therapie mit NeoRecormon emp- fohlen. Insbesondere zu Beginn der Behand- lung wird darüber hinaus eine regelmäßige Blutdruckkontrolle empfohlen, auch zwi- schen den Dialysen. Blutdruckentgleisungen mit Enzephalopathie-ähnlicher Symptoma- tik können auftreten, die eine sofortige ärzt- liche Untersuchung und intensivmedizini- sche Maßnahmen erfordern. Plötzlich auf- tretende stechende migräneartige Kopf- schmerzen sind als mögliches Warnzeichen besonders zu beachten.

Es wurde über schwere arzneimittelindu- zierte Hautreaktionen (SCARs), einschließ- lich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behand- lungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirkenden Epoe- tinen beobachtet. Zum Zeitpunkt der Ver- schreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig im Hinblick auf Hautreak- tionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behand- lung mit NeoRecormon unverzüglich be- endet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn ein Pa- tient aufgrund der Anwendung von NeoRecormon eine schwere Hautreaktion, wie SJS oder TEN, entwickelt, darf bei dem Patienten die Behandlung mit Ery- thropoese stimulierenden Mitteln (erythro- poiesis stimulating agent – ESA) zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.

Chronische Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz kann es insbesondere bei intrave- nöser Anwendung zu einem mäßiggradigen dosisabhängigen Anstieg der Thrombozy- tenzahl innerhalb des Normbereiches kom- men, der im Verlauf der Therapie wieder zurückgeht. Es wird empfohlen, die Throm- bozytenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.

Hämoglobinkonzentration

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi- zienz sollte in der Erhaltungsphase die Hä- moglobinkonzentration die in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der angestrebten Hämoglobinkonzentration nicht überschrei- ten. In klinischen Studien wurde ein erhöh- tes Sterberisiko und ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse

oder zerebrovaskuläre Ereignisse einschließ- lich Schlaganfall beobachtet, wenn ESAs verabreicht wurden, um ein Hämoglobin von mehr als 12 g/dl (7,45 mmol/l) zu erzie- len.

In kontrollierten klinischen Studien wurde kein signifikanter Nutzen für die Anwen- dung von Epoetinen gezeigt, wenn die Hämoglobinkonzentration über den für die Kontrolle der Symptome einer Anämie und zur Vermeidung von Bluttransfusionen be- nötigten Spiegel erhöht wurde.

Bei Frühgeborenen kann die Thrombozyten- zahl insbesondere in den ersten zwei Le- benswochen leicht ansteigen, deshalb sollte die Thrombozytenzahl regelmäßig bestimmt werden.

Auswirkung auf das Tumorwachstum

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, welche in erster Linie die Produktion von roten Blutkörperchen stimulieren. Erythropoietin- Rezeptoren können auf der Oberfläche ver- schiedenster Tumorzellen gebildet werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren besteht der Verdacht, dass auch Epoetine das Wachstum von Tumoren stimulieren könn- ten. In mehreren kontrollierten Studien mit Patienten, die eine Anämie im Zusammen- hang mit einer Krebserkrankung aufwiesen, wurde keine Verbesserung des Gesamt- überlebens bzw. keine Verringerung des Risikos der Tumorprogression durch Epoe- tine gezeigt.

In kontrollierten klinischen Studien hat die Anwendung von NeoRecormon und ande- ren ESAs Folgendes gezeigt:

• Eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogres- sion bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren, die eine Strahlen- therapie erhielten, wenn ein Hämoglobin- zielwert von mehr als 14 g/dl (8,69 mmol/l) angestrebt wurde,

• ein verkürztes Gesamtüberleben und eine erhöhte Letalität, aufgrund einer Krank- heitsprogression nach 4 Monaten bei Pa- tientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Chemotherapie erhielten, wenn ein Hämoglobinzielbereich von 12 – 14 g/dl (7,45 – 8,69 mmol/l) angestrebt wurde,

• ein erhöhtes Sterberisiko, wenn bei Pa- tienten mit aktiven malignen Erkrankun- gen, die weder eine Chemotherapie noch eine Strahlentherapie erhielten, ein Hä- moglobinzielwert von 12 g/dl (7,45 mmol/l) angestrebt wurde. ESA sind nicht für die Anwendung bei dieser Patientenpopula- tion indiziert.

In Abhängigkeit von der klinischen Situation sollte die Behandlung mit Bluttransfusionen bei Krebspatienten mit Chemotherapie as- soziierter Anämie bevorzugt werden. Einer Entscheidung zur Gabe von rekombinan- tem Erythropoietin sollte eine Nutzen-Risi- ko-Bewertung unter Einbeziehung des Pa- tienten vorausgehen, die die spezifische klinische Situation berücksichtigt. Die Nut- zen-Risiko-Abwägung sollte die folgenden Faktoren einschließen: Art und Stadium des Tumors, Schwere der Anämie, die Pro- gnose der Erkrankung, das Umfeld, in dem der Patient behandelt wird sowie die Be- handlungspräferenz des Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Es kann zu einem Anstieg des Blutdrucks kommen, der medikamentös behandelt werden kann. Insbesondere zu Beginn der Behandlung sollte deshalb der Blutdruck bei Krebspatienten kontrolliert werden.

Thrombozytenzahl und Hämoglobinkon- zentration sollten bei Krebspatienten in re- gelmäßigen Abständen überprüft werden.

Bei Patienten in einem Eigenblutspende- programm kann es zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl, in der Regel innerhalb des Normbereiches, kommen. Es wird daher empfohlen, die Thrombozytenzahl mindes- tens einmal wöchentlich zu kontrollieren. Beträgt die Steigerung mehr als 150 × 109/l oder liegt die Thrombozytenzahl über dem Normbereich, sollte die Therapie mit NeoRecormon abgebrochen werden.

Bei Frühgeborenen konnte das potentielle Risiko, dass Erythropoietin eine Retinopa- thie auslöst, nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist Vorsicht geboten und bei der Entscheidung, ob ein Frühgeborenes be- handelt wird, sollten die möglichen Nutzen und Risiken dieser Behandlung und verfüg- barer alternativer Therapiemöglichkeiten gegeneinander abgewogen werden.

Bei Patienten mit chronischer Nierenin- suffizienz ist im Verlauf der Therapie mit NeoRecormon aufgrund des gesteigerten Hämatokritwertes häufig eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisie- rung ist ein Verschluss des Dialyse-Sys- tems möglich.

Eine frühzeitige Shunt-Revision und eine Thrombose-Prophylaxe, z. B. durch Gabe von Acetylsalicylsäure, sollte bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und mit dem Risiko einer Shunt-Thrombose in Be- tracht gezogen werden.

Serum-Kalium- und -Phosphat-Spiegel sollten während der Behandlung mit NeoRecormon regelmäßig überprüft werden. Bei einigen urämischen Patienten wurde unter einer Behandlung mit NeoRecormon über erhöhte Kaliumspiegel berichtet, ohne dass ein kausaler Zusammenhang gezeigt wurde. Sollten erhöhte oder ansteigende Kaliumspiegel beobachtet werden, dann sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit NeoRecormon in Betracht gezogen werden, bis die Hyperkalämie korrigiert ist.

Für den Einsatz von NeoRecormon im Rah- men der Eigenblutspende müssen die offi- ziellen Richtlinien zur Blutspende berück- sichtigt werden, insbesondere:

• nur Patienten mit einem Hämatokrit- wert ≥ 33 % (Hämoglobinwert ≥ 11 g/dl [6,83 mmol/l]) dürfen Blut spenden;

• Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sollten besonders sorgfältig beob- achtet werden;

• das Volumen einer einzelnen Blutspende sollte nicht größer als ca. 12 % des Blut- volumens des Patienten sein.

Die Behandlung sollte auf Patienten be- schränkt werden, bei denen die Vermei- dung von Fremdbluttransfusionen nach deren Nutzen-Risiko-Abschätzung als be- sonders wichtig angesehen wird.

Missbräuchliche Anwendung

Missbräuchliche Anwendung bei Gesunden kann zu einer übermäßigen Steigerung des Hämatokritwertes führen. Dies kann mit le- bensbedrohlichen Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems verbunden sein.

Sonstige Bestandteile

NeoRecormon in Fertigspritze enthält bis zu 0,3 mg Phenylalanin pro Fertigspritze als sonstigen Bestandteil. Dieses sollte bei Patienten mit schweren Formen der Phe- nylketonurie berücksichtigt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Fertigspritze,

d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Aus den bisher vorliegenden klinischen Da- ten ergeben sich keine Hinweise auf Wech- selwirkungen von NeoRecormon mit ande- ren Arzneimitteln.

Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass Epoetin beta die Knochenmarkstoxizi- tät von zytostatisch wirksamen Arzneimit- teln wie Etoposid, Cisplatin, Cyclophos- phamid, Fluorouracil nicht verstärkt.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwen- dung von Epoetin beta bei schwangeren Frauen vor.

Bei der Anwendung in der Schwanger- schaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epoetin beta in die Muttermilch übergeht.

Die Entscheidung, weiter zu stillen oder nicht oder die Behandlung mit Epoetin beta weiterzuführen oder nicht, sollte auf der Basis des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit Epoetin beta für die Frau getroffen werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Aus- wirkungen auf Schwangerschaft, embryo- nale/fetale Entwicklung, Geburt oder post- natale Entwicklung schließen (siehe Ab- schnitt 5.3).

NeoRecormon hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf Ergebnissen klinischer Stu- dien mit insgesamt 1 725 Patienten sind bei ungefähr 8 % der mit NeoRecormon behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.

Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Die häufigste Nebenwirkung unter der Therapie mit NeoRecormon ist eine Erhö- hung des Blutdrucks bzw. die Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, ins- besondere in Fällen eines schnellen Häma- tokrit-Anstieges (siehe Abschnitt 4.4). Ver- einzelt können auch bei Patienten mit an- sonsten normalem oder niedrigem Blutdruck Blutdruckentgleisungen mit Enzephalo- pathie-ähnlicher Symptomatik (z. B. Kopf- schmerzen, Verwirrtheitszustände, senso- motorische Störungen – wie Sprachstörun- gen, Gangstörungen etc. – bis hin zu ge- neralisierten tonisch-klonischen Krämpfen) auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Shunt-Thrombosen können auftreten, ins- besondere bei Patienten, die zu hypotonen Reaktionen neigen oder deren arteriovenöse Fisteln Komplikationen (z. B. Stenosen, Aneu- rysmen) aufweisen, siehe Abschnitt 4.4. Parallel zum Anstieg des Hämatokritwertes kommt es in den meisten Fällen zu einer Abnahme der Serum-Ferritin-Werte (siehe Abschnitt 4.4). Weiterhin wurde vereinzelt eine vorübergehende Erhöhung des Serum- Kalium- und -Phosphat-Spiegels beobach- tet (siehe Abschnitt 4.4).

In Einzelfällen wurde unter der Therapie mit NeoRecormon über neutralisierende Anti- körper gegen Erythropoietin mit Antikörper-

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus kontrollierten klinischen Studien in Verbindung mit der NeoRecormon Behandlung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus kontrollierten klinischen Studien in Verbindung mit der NeoRecormon Behandlung bei Patienten mit Krebserkrankungen

Tabelle 3: Nebenwirkungen aus kontrollierten klinischen Studien in Verbindung mit der NeoRecormon Behandlung bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm

vermittelter PRCA berichtet. Wird die Dia- gnose einer anti-Erythropoietin Antikörper induzierten PRCA gestellt, muss die Be- handlung mit NeoRecormon abgebrochen werden. Die betreffenden Patienten dürfen nicht auf ein anderes erythropoietisches Protein umgestellt werden (siehe Ab- schnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 auf- gelistet.

Patienten mit Krebserkrankungen Häufig Kopfschmerzen und Bluthochdruck bedingt durch eine Behandlung mit Epoetin beta, die medikamentös behandelt werden können (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einigen Patienten wurde eine Abnahme der Serum-Eisen-Parameter beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurde ein vermehrtes Auftreten thromboembolischer Ereignisse bei mit NeoRecormon behandelten Krebs- patienten im Vergleich zu unbehandelten Kontroll- oder Placebo-Patienten beobach- tet. Bei Patienten, die mit NeoRecormon behandelt wurden, traten diese Ereignisse in 7 % der Fälle auf im Vergleich zu 4 % bei den Kontroll-Patienten; verglichen mit der Kontrollgruppe ist dies jedoch nicht verbun- den mit einem Anstieg der Mortalität auf- grund thromboembolischer Ereignisse.

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 auf- gelistet.

Patienten in einem Eigenblutspende- programm

Bei Patienten in einem Eigenblutspende- programm wurde über eine leichte Zunah- me von thromboembolischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit der NeoRecormon Behandlung konnte je- doch nicht gezeigt werden.

In placebokontrollierten Studien war ein zeit-

weiser Eisenmangel bei mit NeoRecormon behandelten Patienten ausgeprägter als in der Kontrollgruppe (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 auf- gelistet.

Es wurde über schwere arzneimittelindu- zierte Hautreaktionen (SCARs), einschließ- lich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behand- lungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeitskate- gorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Frühgeborene

Eine Abnahme der Serum-Ferritin-Werte ist sehr häufig (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Selten kann es in Verbindung mit einer Epoetin-beta-Behandlung zu Hautreaktio- nen wie Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht oder Reaktionen an der Injektionsstelle kom- men. In sehr seltenen Fällen wurde in Ver- bindung mit einer Epoetin-beta-Behandlung über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien ergab sich jedoch kein Hinweis auf ein vermehrtes

Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktio-

nen.

In sehr seltenen Fällen wurden in Verbindung mit einer Epoetin-beta-Behandlung insbe- sondere zu Beginn der Behandlung Grippe- ähnliche Symptome wie Fieber, Frösteln, Kopfschmerzen, Gliederschmerzen, Unwohl- sein und/oder Knochenschmerzen berich- tet. Diese Reaktionen waren mild bis mäßig- gradig und verschwanden nach wenigen Stunden oder Tagen.

Daten aus einer kontrollierten klinischen Studie mit Epoetin alfa oder Darbepoetin alfa haben das Auftreten eines Schlagan- falls als häufig beschrieben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die therapeutische Breite von NeoRecormon ist sehr groß. Auch bei sehr hohen Serum- spiegeln sind Vergiftungserscheinungen nicht beobachtet worden.