Kymriah® 1,2 × 10^6 bis 6 × 10^8 Zellen Infusionsdispersion

Kymriah wird angewendet zur Behandlung von:

• Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis einschließlich

  25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oder späteres Rezidiv) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL).

• erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.

• erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulären Lymphom (FL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.

Kymriah muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden. Die Therapie sollte unter der Leitung und Aufsicht von medizinischem Fachpersonal begonnen und überwacht werden, das über Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen verfügt und in der Anwendung und im Management von mit dem Arzneimittel behandelten Patienten geschult ist.

Für den Fall des Auftretens eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) müssen vor der Infusion mindestens eine Dosis von Tocilizumab und eine Notfallausrüstung verfügbar sein. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden Zugang zu zusätzlichen Dosen von Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses, der im Verzeichnis für Lieferengpässe (shortage catalogue) der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist, müssen vor der Infusion geeignete alternative Behandlungsmaßnahmen für CRS anstelle von Tocilizumab verfügbar sein.

Die Herstellung und die Freigabe von Kymriah dauern im Allgemeinen 3 bis 4 Wochen. Dosierung

Kymriah ist nur für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung besteht aus einer einzelnen Dosis einer Infusionsdispersion mit CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen zur Infusion in einem oder mehreren Infusionsbeutel(n).

Dosis bei Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL

Die Konzentration der CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen ist abhängig von der Indikation und dem Körpergewicht des Patienten.

• Bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 50 kg: Die Dosis liegt in einem Bereich von 0,2 bis 5 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht.

• Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg: Die Dosis liegt in einem Bereich von 0,1 bis 2,5 × 10⁸ CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).

  Dosis bei erwachsenen DLBCL- und FL-Patienten

• Die Dosis liegt in einem Bereich von 0,6 bis 6 × 10⁸ CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).

  Weitere Informationen zur Dosis sind den beigefügten chargenspezifischen Dokumenten zu entnehmen.

  Vorbehandlung (Konditionierung) (Chemotherapie zur Lymphozytendepletion)

  Vor Einleitung der Lymphozytendepletion muss die Verfügbarkeit von Kymriah bestätigt sein. Bei Anwendung zur Behandlung von B-Zell-ALL und DLBCL wird empfohlen, die Infusion von Kymriah 2 bis 14 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion

  durchzuführen. Bei FL wird empfohlen, die Infusion von Kymriah 2 bis 6 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion durchzuführen.

  Die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion kann entfallen, wenn ein Patient eine signifikante Zytopenie aufweist, z. B. wenn die Anzahl der weißen Blutzellen (WBC, white blood cell) eines Patienten eine Woche vor der Infusion von Kymriah bei ≤ 1 000 Zellen/µl liegt.

  Wenn es zwischen dem Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und der Infusion zu einer Verzögerung von mehr als 4 Wochen kommt und die WBC-Anzahl bei > 1 000 Zellen/µl liegt, sollte der Patient vor der Anwendung von Kymriah erneut mit einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion behandelt werden.

  B-Zell-ALL

  Es wird empfohlen, bei der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion folgendes Behandlungsschema anzuwenden:

• Fludarabin (täglich 30 mg/m² intravenös über 4 Tage) und Cyclophosphamid (täglich 500 mg/m² intravenös über 2 Tage, beginnend mit der ersten Fludarabin-Dosis).

  Wenn es beim Patienten früher unter Cyclophosphamid zu einer hämorrhagischen Zystitis 4. Grades kam oder er auf ein Behandlungsschema mit Cyclophosphamid, das kurz vor der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion durchgeführt wurde, nicht ansprach, ist wie folgt vorzugehen:

• Cytarabin (täglich 500 mg/m² intravenös über 2 Tage) und Etoposid (täglich 150 mg/m² intravenös über 3 Tage, beginnend mit der ersten Cytarabin-Dosis).

  DLBCL und FL

  Es wird empfohlen, bei der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion folgendes Behandlungsschema anzuwenden:

• Fludarabin (täglich 25 mg/m² intravenös über 3 Tage) und Cyclophosphamid (täglich 250 mg/m² intravenös über 3 Tage, beginnend mit der ersten Fludarabin-Dosis).

  Wenn es beim Patienten früher unter Cyclophosphamid zu einer hämorrhagischen Zystitis 4. Grades kam oder er auf ein Behandlungsschema mit Cyclophosphamid, das kurz vor der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion durchgeführt wurde, nicht ansprach, ist wie folgt vorzugehen:

• Bendamustin (täglich 90 mg/m² intravenös über 2 Tage). Prämedikation

  Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird circa 30 bis 60 Minuten vor der Infusion von Kymriah eine Prämedikation der Patienten mit Paracetamol und Diphenhydramin oder einem anderen H1-Antihistaminikum empfohlen. Kortikosteroide sollten zu keinem Zeitpunkt angewendet werden, außer bei einem lebensbedrohlichen Notfall (siehe Abschnitt 4.4).

  Klinische Beurteilung vor der Infusion

  Die Behandlung mit Kymriah sollte bei bestimmten Risikopatienten aufgeschoben werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Überwachung nach der Infusion

• In der ersten Woche nach der Infusion sollten die Patienten zwei- bis dreimal oder, nach Ermessen des Arztes, häufiger auf Anzeichen und Symptome eines möglichen Zytokin-Freisetzungssyndroms, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden.

• Im Anschluss an die erste Woche nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.

• Ärzte sollten bei den ersten Anzeichen/Symptomen eines Zytokin-Freisetzungssyndroms und/oder neurologischer Ereignisse eine stationäre Behandlung in Betracht ziehen.

• Die Patienten sollten angewiesen werden, mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe (bis zu 2 Stunden Anfahrt) einer qualifizierten klinischen Einrichtung zu bleiben.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten B-Zell-ALL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah für diese Patientengruppe sind nicht erwiesen.

DLBCL und FL

Für Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten, die seropositiv für Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) sind

Es gibt keine Erfahrung mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion. Leukapheresat von diesen Patienten wird nicht für die Herstellung von Kymriah akzeptiert. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung hat ein Screening auf HBV, HCV und HIV in Übereinstimmung mit den klinischen Leitlinien zu erfolgen.

Kinder und Jugendliche B-Zell-ALL

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kymriah bei Kindern unter 3 Jahren vor. Zurzeit vorliegende Daten für diese Altersgruppe werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben.

DLBCL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

FL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Kymriah darf nur intravenös angewendet werden.

Vorbereitung für die Infusion

Kymriah ist nur für die autologe Anwendung bestimmt. Vor der Anwendung ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen Patienteninformationen auf dem Infusionsbeutel von Kymriah und den Begleitunterlagen übereinstimmt. Ferner ist die Gesamtzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel anhand der patientenspezifischen Informationen auf den chargenspezifischen Dokumenten zu bestätigen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Auftauen von Kymriah und die Infusion müssen zeitlich aufeinander abgestimmt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Anwendung

Kymriah sollte als intravenöse Infusion durch einen latexfreien Infusionsschlauch ohne einen Leukozytendepletionsfilter als Schwerkraftinfusion mit einer Geschwindigkeit von circa 10 bis 20 ml pro Minute gegeben werden.

Wenn das zu verabreichende Volumen von Kymriah ≤ 20 ml ist, kann die intravenöse Bolusgabe als alternative Verabreichungsmethode gewählt werden.

Ausführliche Anweisungen zu Zubereitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen Exposition und Beseitigung von Kymriah, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Die Gegenanzeigen der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion sind zu beachten.

Rückverfolgbarkeit

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnung des angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels aufzubewahren.

Autologe Anwendung

Kymriah ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. Kymriah darf nicht angewendet werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und auf den chargenspezifischen Dokumenten nicht mit der Identität des Patienten übereinstimmen.

Gründe für einen Aufschub der Behandlung

Wegen der Risiken bei einer Behandlung mit Tisagenlecleucel sollte die Infusion aufgeschoben werden, wenn für einen Patienten eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

• Noch andauernde, schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale Nebenwirkungen, kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie) aufgrund vorangegangener Chemotherapien.

• Aktive unkontrollierte Infektion.

• Aktive Graft-versus-Host-Reaktion (graft-versus-host disease, GvHD).

• Klinisch signifikante Verschlechterung der Leukämielast oder rasche Progression des Lymphoms nach Chemotherapie zur Lymphozytendepletion.

Übertragung eines Infektionserregers

Obwohl Kymriah auf Sterilität und Mykoplasmen getestet wurde, besteht ein Risiko für die Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Kymriah anwenden, müssen daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln.

Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen für eine Transplantation spenden. Diese Informationen sind in dem Patientenpass enthalten, der den Patienten nach der Behandlung ausgehändigt werden muss.

Leukämie oder Lymphom mit Befall des zentralen Nervensystems (ZNS)

Bei Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie und aktivem ZNS-Lymphom liegen nur begrenzte Erfahrungen für die Anwendung von Kymriah vor. Daher ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis von Kymriah bei diesen Patientengruppen nicht bekannt.

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS), einschließlich tödlicher oder lebensbedrohlicher Ereignisse, wurde nach der Infusion von Kymriah häufig beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). In nahezu allen Fällen trat das CRS bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit B-Zell-ALL zwischen 1 und 10 Tagen (medianer Zeitpunkt des Auftretens nach 3 Tagen) nach der Infusion von Kymriah, bei erwachsenen DLBCL-Patienten zwischen 1 und

9 Tagen (medianer Zeitpunkt des Auftretens nach 3 Tagen) nach der Infusion von Kymriah und bei erwachsenen FL-Patienten zwischen 1 und 14 Tagen (medianer Zeitpunkt des Auftretens nach

4 Tagen) nach der Infusion von Kymriah auf. In einigen Fällen trat das CRS zu einem späteren Zeitpunkt auf. Die mediane Dauer bis zum Abklingen des Zytokin-Freisetzungssyndroms betrug 8 Tage bei Patienten mit B-Zell-ALL, 7 Tage bei DLBCL-Patienten und 4 Tage bei FL-Patienten.

Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome eines CRS überwacht werden. Zudem sollten Patienten und Betreuungspersonen über ein mögliches spätes Auftreten von Anzeichen oder Symptomen informiert und entsprechend instruiert werden. Symptome des CRS sind unter anderem hohes Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag, Anorexie, Fatigue, Kopfschmerzen, Hypotonie, Dyspnoe, Tachypnoe, Hypoxie und Tachykardie. Auch kann es zu Funktionsstörungen von Organen kommen, darunter Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz und Leberschäden, die einhergehen mit erhöhter Serumkonzentration von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamtbilirubin. In einigen Fällen kann es im Rahmen des CRS zu disseminierter intravasaler Gerinnung (disseminated intravascular coagulation, DIC) mit niedrigen Fibrinogenspiegeln, Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome, CLS), Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) kommen.

Risikofaktoren für ein schweres CRS bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL sind eine vor der Infusion bestehende hohe Tumorlast, unkontrollierte oder schnell zunehmende Tumorlast nach Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, aktive Infektion und früh nach der Infusion von Kymriah einsetzendes Fieber oder CRS. Als ein Risikofaktor für die Entstehung eines schweren Zytokin-Freisetzungssyndroms bei erwachsenen DLBCL-Patienten wurde eine hohe Tumorlast vor der Infusion von Kymriah identifiziert.

Vor der Verabreichung von Kymriah bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit B-Zell-ALL sollten Maßnahmen getroffen werden, um die Tumorlast des Patienten zu senken und unter Kontrolle zu halten.

Bei allen Indikationen sollte eine entsprechende prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionen vorgenommen und ein vollständiger Rückgang aller bestehender Infektionen sichergestellt werden. Auch im Rahmen des Zytokin-Freisetzungssyndroms können Infektionen auftreten und das Risiko für ein tödlich verlaufendes Ereignis erhöhen.

Behandlung des Kymriah-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms

Um das Risiko von Komplikationen des CRS zu verringern oder diese zu behandeln (siehe oben), können mit Kymriah behandelte Patienten eine gegen Interleukin-6 gerichtete Therapie (z. B. Tocilizumab) mit einer oder ohne eine auf Kortikosteroiden basierenden Therapie erhalten.

Strategien zur Behandlung des CRS können auf der Grundlage der neuesten relevanten Behandlungsleitlinien, einschließlich geeigneter lokaler einrichtungsspezifischer/wissenschaftlicher Leitlinien, umgesetzt werden.

Eine Dosis Tocilizumab pro Patient muss vor der Infusion von Kymriah für eine mögliche Anwendung vor Ort verfügbar sein. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden Zugang zu zusätzlichen Dosen von Tocilizumab haben. In dem Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses, der im Verzeichnis für Lieferengpässe (shortage catalogue) der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist, nicht verfügbar ist, muss das Behandlungszentrum Zugang zu geeigneten alternativen Behandlungsmaßnahmen für CRS anstelle von Tocilizumab haben.

Nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden expandiert Tisagenlecleucel weiter und bleibt nach der Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden erhalten. Patienten mit einer klinisch signifikanten kardialen Dysfunktion sollten nach intensivmedizinischen Standards betreut und Maßnahmen wie eine Echokardiographie sollten in Betracht gezogen werden. Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Antagonisten werden zur Behandlung eines Kymriah-assoziierten CRS nicht empfohlen.

Neurologische Nebenwirkungen

Unter Kymriah kann es häufig zu neurologischen Ereignissen (auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom [Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS]) kommen, insbesondere zu Enzephalopathie, Verwirrtheitszuständen oder Delirium, die von schwerer oder lebensbedrohlicher Ausprägung sein können (siehe Abschnitt 4.8). Andere Manifestationen beinhalten einen getrübten Bewusstseinszustand, Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Mehrheitlich traten neurologische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah auf und waren von vorübergehender Natur. In einigen Fällen traten neurologische Ereignisse zu einem späteren Zeitpunkt auf. Im Median betrug die Zeit bis zum Auftreten der ersten neurologischen Ereignisse, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Infusion von Kymriah auftraten, 9 Tage bei B-Zell-ALL, 6 Tage bei DLBCL und 9 Tage bei FL. Die Zeit bis zum Abklingen betrug im Median 7 Tage bei B-Zell-ALL, 13 Tage bei DLBCL und 2 Tage bei FL. Neurologische Ereignisse können während des Zytokin-Freisetzungssyndroms, nach dem Abklingen des Zytokin-Freisetzungssyndroms oder bei Abwesenheit eines Zytokin-Freisetzungssyndroms einsetzen.

Patienten sollten hinsichtlich neurologischer Ereignisse überwacht werden. Zudem sollten Patienten und Betreuungspersonen über ein mögliches spätes Auftreten von Ereignissen informiert und entsprechend instruiert werden. Um das Risiko neurologischer Toxizitäten (einschließlich ICANS) (siehe oben) zu verringern oder zu behandeln, können mit Kymriah behandelte Patienten eine unterstützende Therapie erhalten, die auf den neuesten relevanten Behandlungsleitlinien, einschließlich geeigneter lokaler einrichtungsspezifischer/wissenschaftlicher Leitlinien, basiert.

Infektionen und febrile Neutropenie

Bei Patienten mit einer aktiven, unkontrollierten Infektion sollte die Behandlung mit Kymriah erst nach dem Abklingen der Infektion eingeleitet werden. Abhängig vom Ausmaß der vorangegangenen Immunsuppression sollte vor der Infusion von Kymriah die Infektionsprophylaxe gemäß den Standardleitlinien erfolgen.

Bei Patienten traten nach der Infusion von Kymriah häufig schwerwiegende Infektionen auf, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Infektionen, die in einigen Fällen spät einsetzten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Infektionen überwacht und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls sollten prophylaktisch Antibiotika angewendet werden und Kontrolluntersuchungen sollten vor und während der Behandlung mit Kymriah erfolgen. Es ist bekannt, dass Infektionen den Verlauf und die Behandlung eines gleichzeitig bestehenden Zytokin-Freisetzungssyndroms erschweren. Die Möglichkeit von opportunistischen Infektionen des zentralen Nervensystems sollte bei Patienten mit neurologischen Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden und entsprechende diagnostische Untersuchungen sollten durchgeführt werden.

Bei Patienten wurde nach der Infusion von Kymriah häufig eine febrile Neutropenie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8), die mit einem Zytokin-Freisetzungssyndrom einhergehen kann. Bei einer febrilen Neutropenie sollte die Infektion untersucht und je nach medizinischer Situation entsprechend mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeitszufuhr und anderen unterstützenden Maßnahmen behandelt werden.

Bei Patienten, bei denen unter Kymriah eine komplette Remission erreicht wurde, können die resultierenden niedrigen Immunglobulinspiegel das Infektionsrisiko erhöhen. In Abhängigkeit vom Alter und den spezifischen Leitlinien sollte auf Anzeichen und Symptome von Infektionen geachtet werden.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und der Infusion von Kymriah kann es bei Patienten über mehrere Wochen hinweg zu Zytopenien kommen und diese sollten gemäß den Standardleitlinien behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten, die nach der Behandlung mit Kymriah an Tag 28 Zytopenien aufwiesen, verringerte sich der Schweregrad bei pädiatrischen ALL-Patienten und DLBCL-Patienten innerhalb von drei Monaten und bei FL-Patienten innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung auf Grad 2 oder darunter. Eine länger anhaltende Neutropenie geht mit einem erhöhten Infektionsrisiko einher. Während der ersten 3 Wochen nach der Infusion von Kymriah oder während eines noch bestehenden Zytokin-Freisetzungssyndroms wird die Gabe von myeloischen Wachstumsfaktoren, insbesondere von Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF),

die das Potenzial besitzen, Symptome eines Zytokin-Freisetzungssyndroms zu verschlechtern, nicht empfohlen.

Sekundäre Malignome einschließlich mit T-Zell-Ursprung

Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv ihres Krebses entwickeln. T-Zell-Malignome wurden nach der Behandlung von hämatologischen Malignomen mit einer auf BCMA oder CD19 gerichteten CAR-T-Zell-Therapie, einschließlich Kymriah, berichtet. T-Zell-Malignome, einschließlich CAR-positiver Malignome, wurden innerhalb von Wochen und bis zu mehreren Jahren nach der Verabreichung einer auf CD19 oder BCMA gerichtete CAR-T-Zell-Therapie, berichtet. Es ist zu Todesfällen gekommen. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.

Hypogammaglobulinämie

Hypogammaglobulinämie und Agammaglobulinämie können bei Patienten nach der Infusion von Kymriah auftreten. Nach der Behandlung mit Kymriah sollten die Immunglobulinspiegel überwacht werden. Bei Patienten mit niedrigen Immunglobulinspiegeln sollten je nach Alter und Leitlinien präventive Maßnahmen wie Vorbeugung von Infektionen, Antibiotikaprophylaxe und Immunglobulin-Ersatztherapie getroffen werden.

Tumor-Lyse-Syndrom (TLS)

Ein TLS, das einen schweren Verlauf nehmen kann, wurde gelegentlich beobachtet. Zur Verringerung des Risikos des TLS sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder hoher Tumorlast vor der Infusion von Kymriah Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht werden und bei einem Auftreten entsprechend der Standardleitlinien behandelt werden.

Begleiterkrankungen

Patienten mit aktiven ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder mit eingeschränkter Funktion von Nieren, Leber, Lunge oder Herz wurden von den Studien ausgeschlossen. Diese Patienten sind wahrscheinlich anfälliger für die unten beschriebenen Nebenwirkungen und benötigen daher eine besondere Überwachung.

Vorherige Stammzelltransplantation

Bei Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation (SZT) unterzogen haben, wird empfohlen, Kymriah frühestens 4 Monate danach zu geben, da das potenzielle Risiko besteht, dass unter Kymriah eine Verschlimmerung der GvHD eintreten kann. Die Leukapherese zur Herstellung von Kymriah sollte frühestens 12 Wochen nach einer allogenen SZT erfolgen.

Serologische Untersuchungen

Es gibt zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Erfahrung mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf HBV, HCV und HIV.

Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung hat ein Screening auf HBV, HCV und HIV in Übereinstimmung mit den klinischen Leitlinien zu erfolgen.

Virusreaktivierung

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) kann bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, auftreten und kann zu einer fulminant verlaufenden Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen.

Bei Patienten, die mit Kymriah und zuvor auch mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, wurde eine Reaktivierung des John-Cunningham(JC)-Virus berichtet, die zu einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führte. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.

CD19-negative B-Zell-ALL

Kymriah wird nicht empfohlen, wenn der B-Zell-ALL-Patient eine CD19-negative Erkrankung oder einen unbestätigten CD19-Status hat.

Frühere Anti-CD19-Therapie

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kymriah bei Patienten vor, die zuvor eine gegen CD19-gerichtete Therapie erhalten haben. Obwohl eine Aktivität von Tisagenlecleucel beobachtet wurde, sind die Daten derzeit zu begrenzt, um eine angemessene Bewertung des Nutzen-Risiko-Profils bei diesen Patienten vorzunehmen. Kymriah wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer vorausgegangenen Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankung entwickelt hat.

Beeinträchtigung virologischer Untersuchungen

Da der zur Herstellung von Kymriah verwendete lentivirale Vektor und HIV wenige und kurze Abschnitte an identischer genetischer Information aufweisen, können einige kommerzielle, zum Nachweis von HIV verwendete Nukleinsäuretests (nucleic acid test, NAT) zu einem falsch positiven Ergebnis führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden berichtet und können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) und Dextran 40 in Kymriah zurückzuführen sein. Alle Patienten sollten während der Infusionsdauer genau beobachtet werden.

Langzeitnachbeobachtung

Die Patienten werden voraussichtlich in einem Register aufgenommen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah genauer zu beschreiben.

Natrium- und Kaliumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 24,3 bis 121,5 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 1 bis 6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d. h., es

ist nahezu „kaliumfrei“.

Weder in der pädiatrischen noch in der erwachsenen Population wurden pharmakokinetische oder pharmakodynamische Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Tisagenlecleucel durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen hemmen, wurde nicht untersucht. Die Gabe niedrig dosierter Steroide im Rahmen der Behandlung eines Zytokin-Freisetzungssyndroms beeinflusst nicht die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen stimulieren, wurde nicht untersucht und die Auswirkungen sind nicht bekannt.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Kymriah wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, während der Behandlung mit Kymriah und bis zur immunologischen Wiederherstellung nach der Behandlung eine Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Vor Behandlungsbeginn mit Kymriah muss bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus erhoben werden.

Informationen über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung bei Patienten, die eine lymphozytendepletierende Chemotherapie erhalten, finden Sie in den Fachinformationen der verwendeten lymphozytendepletierenden Chemotherapeutika.

Die Expositionsdaten reichen nicht aus, um eine Empfehlung zur Dauer der Verhütung nach der Behandlung mit Kymriah abzugeben.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tisagenlecleucel bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit Tisagenlecleucel durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Anwendung bei Schwangeren zu einer Schädigung des Fötus führen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Tisagenlecleucel das Potenzial besitzt, über die Plazenta auf den Fötus übertragen zu werden, und beim Fötus Toxizitäten, einschließlich B-Lymphozytenmangel, verursachen kann. Die Anwendung von Kymriah während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Schwangere sollten über die potenziellen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Eine Schwangerschaft nach einer Therapie mit Kymriah sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden. Bei Schwangeren, die Kymriah erhalten haben, kann es zu einer Hypogammaglobulinämie kommen. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt worden sind, ist die Untersuchung der Immunglobulinspiegel angezeigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tisagenlecleucel-Zellen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Frauen sollten über das mögliche Risiko für den gestillten Säugling aufgeklärt werden.

Nach der Anwendung von Kymriah sollte das Stillen mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Kymriah auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von Kymriah auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.

Kymriah hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse, einschließlich verändertem mentalen Zustand oder Krampfanfällen, besteht bei Patienten, die Kymriah erhalten, das Risiko einer Veränderung oder Einschränkung des Bewusstseinszustands oder der Koordination und sie dürfen 8 Wochen lang nach der Kymriah-Infusion nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder schwere oder potenziell gefährliche Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Beurteilung der Sicherheit beruhte auf der Gabe von Kymriah in drei multizentrischen klinischen Zulassungsstudien mit insgesamt 424 Patienten (pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit B-Zell-ALL und Patienten mit DLBCL oder FL).

B-Zell-ALL

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 212 Patienten auf, denen im Rahmen der klinischen Zulassungsstudie CCTL019B2202 und der unterstützenden Studien CCTL019B2205J und CCTL019B2001X Kymriah infundiert wurde.

Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (75 %), Infektionen (70 %), Hypogammaglobulinämie (49 %), Fieber (43 %) und verminderter

Appetit (28 %).

Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen waren verringerte weiße Blutzellen (100 %), verringertes Hämoglobin (99 %), verringerte Neutrophile (98 %), verringerte Lymphozyten (98 %) und verringerte Thrombozyten (95 %).

Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 86 % der Patienten berichtet. Die häufigste nicht hämatologische Nebenwirkung vom Grad 3 und 4 war Zytokin-Freisetzungssyndrom (37 %).

Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weiße Blutzellen (97 %), verringerte Lymphozyten (94 %), verringerte Neutrophile (96 %), verringerte Thrombozyten (70 %) und verringertes Hämoglobin (46 %).

In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 häufiger zu beobachten (78 % der Patienten) als nach der 8. Woche nach Infusion (49 % der Patienten).

DLBCL

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 115 Patienten auf, denen im Rahmen einer globalen multizentrischen internationalen Studie Kymriah infundiert wurde, und zwar in der noch andauernden klinischen Zulassungsstudie CCTL019C2201.

Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (57 %), Infektionen (58 %), Fieber (35 %), Diarrhö (31 %), Übelkeit (29 %), Fatigue (27 %) und

Hypotonie (25 %).

Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen waren verringerte Lymphozyten (100 %), verringerte weiße Blutzellen (99 %), verringertes Hämoglobin (99 %), verringerte Neutrophile

(97 %) und verringerte Thrombozyten (95 %).

Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 88 % der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (34 %) und Zytokin-Freisetzungssyndrom (23 %).

Die häufigsten (> 25 %) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozytenzahl (95 %), verringerte Neutrophilenzahl (82 %), verringerte Anzahl weißer Blutzellen (78 %), verringertes Hämoglobin (59 %) und verringerte Thrombozytenzahl (56 %).

In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 häufiger zu beobachten (82 %) als nach der 8. Woche nach Infusion (48 %).

FL

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 97 Patienten auf, denen im Rahmen einer globalen multizentrischen internationalen Studie Kymriah infundiert wurde, und zwar in der noch andauernden klinischen Zulassungsstudie CCTL019E2202.

Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (> 25 %) waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (50 %), Infektionen (50 %) und Kopfschmerzen (26 %).

Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen waren verringertes Hämoglobin (94 %), verringerte Lymphozyten (92 %), verringerte weiße Blutzellen (91 %), verringerte Neutrophile (89 %) und verringerte Thrombozyten (89 %).

Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 75 % der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (16 %).

Die häufigsten (> 25 %) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozytenzahl (87 %), verringerte Anzahl weißer Blutzellen (74 %), verringerte Neutrophilenzahl (71 %), verringerte Thrombozytenzahl (26 %) und verringertes Hämoglobin (25 %).

In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 häufiger zu beobachten (70 %) als nach der 8. Woche nach Infusion (40 %).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei 79, 115 und 97 Patienten in den laufenden multizentrischen Zulassungsstudien (CCTL019B2202, CCTL019C2201 und CCTL019E2202) sowie bei 64 und 69 Patienten in den unterstützenden Studien (CCTL019B2205J und CCTL019B2001X) sowie aus den Meldungen nach der Markteinführung identifiziert. Die

beobachteten Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich

(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen

20) Sehstörung beinhaltet verschwommenes Sehen und Sehstörung.

21) Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie.

22) Herzinsuffizienz beinhaltet Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels und Funktionsstörung des rechten Ventrikels.

23) Blutung beinhaltet Analblutung, Blutblase, Blut im Urin, Blutung an der Katheterstelle, Hirnblutung, Bindehautblutung, Kontusion, hämorrhagische Zystitis, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Ekchymose, Epistaxis, Augenkontusion, Gastrointestinalblutung, Zahnfleischbluten, Hämarthrose, Hämatemesis, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Hämoptyse, starke Menstruationsblutung, Hämatom an der Injektionsstelle, intermenstruelle Blutung, Dickdarmblutung, Lippenblutung, Meläna, Mundblutung, Schleimhautblutung, Blutblase im Mund, periorbitales Hämatom, Peritonealhämatom, Petechien, Pharynxblutung, postprozedurale Blutung, Lungenblutung, Purpura, rektale Blutung, Netzhautblutung, Blutung an der Stomastelle, subkutanes Hämatom, subdurales Hämatom, subdurale Blutung, Zahnhöhlenblutung, Trachealblutung, traumatisches Hämatom, Tumorblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt und vaginale Blutung.

24) Hypotonie beinhaltet Hypotonie und orthostatische Hypotonie.

25) Thrombose beinhaltet tiefe Venenthrombose, Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Thrombose der Vena cava und Venenthrombose.

26) Husten beinhaltet Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.

27) Dyspnoe beinhaltet akutes Lungenversagen, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemnot und Atemstillstand.

28) Oropharyngeale Schmerzen beinhaltet Mundschmerzen und oropharyngeale Schmerzen.

29) Lungenödem beinhaltet akutes Lungenödem und Lungenödem.

30) Abdominalschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Abdominalschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und gastrointestinale Schmerzen.

31) Ausschlag beinhaltet Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Kontaktdermatitis, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und juckender Ausschlag.

32) Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems beeinhaltet Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Nackenschmerzen, nichtkardiale Thoraxschmerzen.

33) Akute Nierenschädigung beinhaltet akute Nierenschädigung, Anurie, Azotämie, anormale Kreatininwerte im Blut, erhöhte Kreatininwerte im Blut, erhöhter Blutharnstoff, Nierenversagen, renale tubuläre Dysfunktion und Nierentubulusnekrose.

34) Fatigue beinhaltet Fatigue und Unwohlsein.

35) Ödem beinhaltet Gesichtsödem, Flüssigkeitsretention, generalisiertes Ödem, Hypervolämie, lokalisiertes Ödem, peripheres Ödem, periorbitales Ödem und periphere Schwellung.

36) Schmerzen beinhaltet Schmerzen und Schmerzen in den Extremitäten.

37) Erhöhtes Leberenzym beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Leberenzym und erhöhte Transaminasen.

* Häufigkeitsangabe basiert auf Laborwerten. Für jeden Patienten wurde nur der schlechteste Schweregrad nach Beginn der Behandlung gewertet.

** Abgekürzt ICANS. Die Symptome oder Anzeichen können progredient sein und Aphasie, veränderter Bewusstseinszustand, Beeinträchtigung kognitiver Fähigkeiten, motorische Schwäche, Krampfanfälle und Hirnödem umfassen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom

In den klinischen Studien mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL

(N = 212) wurde bei 75 % der Patienten (37 % vom Grad 3 oder 4; 0,5 % [1 Patient] mit tödlichem Ausgang) über ein Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtet.

In der noch andauernden klinischen Studie mit DLBCL-Patienten (N = 115) wurde bei 57 % der Patienten (23 % vom Grad 3 oder 4) über ein Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtet.

In der noch andauernden klinischen Studie mit FL-Patienten (N = 97) wurde bei 50 % der Patienten ein Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtet. Hierbei wurden keine Ereignisse vom Grad 3 oder 4 berichtet.

In den Studien mit pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten und mit DLBCL-Patienten wurde ein Zytokin-Freisetzungssyndrom gemäß den Penn-Kriterien wie folgt eingeteilt: Grad 1: leichte Reaktionen, die eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.

In der Studie mit FL-Patienten wurde ein Zytokin-Freisetzungssyndrom gemäß den Lee-Kriterien wie folgt eingeteilt: Grad 1: leichte Allgemeinsymptome, die eine symptomatische Behandlung erfordern; Grad 2: Symptome, die eine moderate Intervention erfordern, wie z. B. Low-Flow-Sauerstofftherapie oder niedrig dosierte Vasopressoren; Grad 3: Symptome, die eine aggressive Intervention erfordern, wie z. B. High-Flow-Sauerstofftherapie und hoch dosierte Vasopressoren; Grad 4: lebensbedrohliche Symptome, die eine Intubation erfordern; Grad 5: Tod.

Informationen zur klinischen Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms siehe Abschnitt 4.4.

Infektionen und febrile Neutropenie

Nach der Infusion von Kymriah traten bei Patienten mit B-Zell-ALL bei 36 % schwere Infektionen (Grad 3 und höher), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, auf. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 70 % (nicht näher spezifiziert 55 %, viral 31 %, bakteriell 24 % und mykotisch 12 %) (siehe Abschnitt 4.4). Innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah kam es bei 41 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.

Bei DLBCL-Patienten traten bei 34 % schwere Infektionen (Grad 3 und höher), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, auf. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 58 % (nicht näher spezifiziert 48 %, bakteriell 15 %, mykotisch 11 % und viral 11 %) (siehe

Abschnitt 4.4). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 37 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.

Bei 16 % der FL-Patienten traten schwere Infektionen (Grad 3 oder 4) auf. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 50 % (nicht näher spezifiziert 36 %, viral 17 %, bakteriell 6 % und mykotisch 2 %) (siehe Abschnitt 4.4). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 19 % der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.

Bei 26 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL, 17 % der DLBCL-Patienten und 12 % der FL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind in Abschnitt 4.4 zu finden.

Länger anhaltende Zytopenien

Zytopenien treten aufgrund vorheriger Chemotherapien und der Therapie mit Kymriah sehr häufig auf.

Alle pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL wiesen zu irgendeiner Zeit nach der Infusion von Kymriah Zytopenien vom Grad 3 oder 4 auf. Zytopenien vom Grad 3 und 4, die länger als 28 Tage nach der Infusion von Kymriah anhielten, umfassten basierend auf Laborbefunden eine verringerte Anzahl von weißen Blutzellen (50 %), Neutrophilen (56 %), Lymphozyten (43 %) und Thrombozyten (32 %) sowie verringertes Hämoglobin (11 %).

Alle erwachsenen DLBCL-Patienten wiesen zu irgendeiner Zeit nach der Infusion von Kymriah Zytopenien vom Grad 3 und 4 auf. Zytopenien vom Grad 3 und 4, die länger als 28 Tage anhielten, umfassten basierend auf Laborbefunden eine verringerte Anzahl von Thrombozyten (39 %),

Lymphozyten (29 %), Neutrophilen (25 %) und weißen Blutzellen (21 %) sowie verringertes Hämoglobin (14 %).

Bei erwachsenen Patienten mit FL wiesen 99 % zu irgendeiner Zeit nach der Infusion von Kymriah Zytopenien vom Grad 3 oder 4 auf. Zytopenien vom Grad 3 und 4, die länger als 28 Tage nach der Infusion von Kymriah anhielten, umfassten basierend auf Laborbefunden eine verringerte Anzahl von Lymphozyten (23 %), Thrombozyten (17 %), Neutrophilen (16 %), weißen Blutzellen (13 %) und verringertes Hämoglobin (3 %).

Neurologische Nebenwirkungen

Mehrheitlich traten neurotoxische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion auf und waren von vorübergehender Natur.

Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL traten innerhalb von

8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 32 % der Patienten schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen auf, einschließlich Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 10 %). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 20 % der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 11 %). Diese traten bei 9 % der FL-Patienten innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah auf (Grad 3 oder 4 bei 1 %). Ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) trat bei 4 % der FL-Patienten (Grad 3 oder 4 bei 1 %) innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah auf.

Informationen zur klinischen Behandlung neurologischer Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.4.

Hypogammaglobulinämie

Hypogammaglobulinämie wurde bei 49 % der Patienten mit r/r ALL, 17 % der Patienten mit r/r DLBCL und 17 % der Patienten mit r/r FL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.

Bei Schwangeren, die Kymriah erhalten haben, kann es zu einer Hypogammaglobulinämie kommen. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt worden sind, sollten die Immunglobulinspiegel gemessen werden.

Immunogenität

In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (anti-mCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich anti-mCAR19-Antikörper, und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202, B2205J, B2001X; 84,0 %) als auch bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 93,9 %) und erwachsenen FL-Patienten (E2202;

66,0 %).

Durch die Behandlung induzierte anti-mCAR19-Antikörper wurden bei 40,5 % der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202), 8,7 % der erwachsenen DLBCL-Patienten und 28,7 % der erwachsenen FL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte anti-mCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter anti-mCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.

Eine T-Zell-Immunantwort wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL, erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL und erwachsenen Patienten mit FL nicht beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen Patienten mit r/r B-Zell-ALL ab einem Alter von 3 Jahren wurde bei 212 Patienten in der Zulassungsstudie B2202 und den unterstützenden

Studien B2205J und B2001X untersucht, in denen die Mehrzahl der Patienten (81 %) unter 18 Jahre alt war (65/79 in B2202, 54/64 in B2205J und 52/69 in B2001X). Die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten sind in der "Zusammenfassung des Sicherheitsprofils" und oben in Tabelle 1 aufgeführt.

Die Sicherheit von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen Patienten mit r/r B-Zell-ALL im Alter von unter 3 Jahren wurde in der Beobachtungsstudie B2401 (n = 43) untersucht, wobei die Erkenntnisse zur Sicherheit insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tisagenlecleucel entsprachen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung eines Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Im Falle einer Überdosierung besteht das potenzielle Risiko darin, dass die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines CRS, einschließlich eines schweren CRS, ansteigt. Zur engmaschigen Überwachung, siehe Abschnitt 4.2; zu den Symptomen und der Behandlung von CRS, siehe Abschnitt 4.4.