Agakalin 40 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Agakalin 40 mg
Agakalin wird zur Behandlung der Auf- merksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern ab 6 Jahren, bei Jugend- lichen und bei Erwachsenen als Teil eines umfassenden Behandlungsprogramms an- gewendet. Die Behandlung muss von einem Arzt begonnen werden, der über ein entsprechendes Fachwissen in der Be- handlung von ADHS verfügt, wie z. B. ein Kinderarzt, ein Facharzt für Kinder- und Jugendpsychiatrie oder ein Psychiater. Eine Diagnose sollte gemäß der jeweils gültigen DSM-Kriterien oder ICD-Richtlinien erfolgen.
Bei Erwachsenen muss bestätigt werden, dass ADHS-Symptome bereits in der Kind- heit vorhanden waren. Eine Bestätigung durch Dritte ist wünschenswert und eine Agakalin-Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn nicht sicher ist, dass ADHS- Symptome in der Kindheit vorhanden wa- ren. Die Diagnose kann nicht aufgrund des ausschließlichen Vorhandenseins von nur einem oder mehreren ADHS-Symptomen gestellt werden. Laut klinischer Einschät- zung des Behandlers sollte die ADHS- Symptomatik zumindest mittelgradig aus- geprägt sein, charakterisiert durch zumin- dest mittelgradige Beeinträchtigungen in mindestens zwei unterschiedlichen Le- bensbereichen (z. B. soziales, akademi- sches und/oder berufliches Funktionsni- veau), und somit verschiedene Aspekte des Lebens betreffen.
Weitere Informationen zur sicheren Anwen- dung des Arzneimittels:
Ein umfassendes Behandlungsprogramm schließt typischerweise psychologische, pädagogische und soziale Maßnahmen ein. Es dient der Stabilisierung von Patienten mit einem Verhaltenssyndrom, das folgen- de chronische Symptome in der Vorge- schichte umfassen kann: kurze Aufmerk- samkeitsspanne, Ablenkbarkeit, emotio- nale Labilität, Impulsivität, mäßige bis starke Hyperaktivität, gering ausgeprägte neurolo- gische Symptome und abnorme EEG-Be- funde. Das Lernen kann, muss aber nicht beeinträchtigt sein.
Eine Arzneimittelbehandlung ist nicht bei allen Patienten mit diesem Syndrom not- wendig, und die Entscheidung über die An- wendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schwere- grads der Symptomatik sowie der Beein- trächtigung im Verhältnis zum Alter und der Persistenz der Symptome des Patienten basieren.
Dosierung
Die tägliche Gesamtdosis Agakalin kann als Einzeldosis am Morgen eingenommen werden. Patienten, die bei einmal täglicher Einnahme der Agakalin-Gesamttagesdosis kein zufriedenstellendes klinisches Anspre- chen bzgl. Verträglichkeit (z. B. Übelkeit oder Schläfrigkeit) oder Wirksamkeit zei- gen, profitieren möglicherweise davon, je- weils die halbe Gesamtdosis am Morgen und am späten Nachmittag oder frühen Abend einzunehmen. Wenn die Tagesge-
samtdosis auf zwei Dosierungen aufgeteilt wird, beachten Sie, dass nur ganze Tablet- ten eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt oder zerkleinert werden und müssen im Ganzen geschluckt wer- den.
Kinder ab 6 Jahren und Jugendliche:
Dosierung bei Kindern und Jugendlichen bis zu 70 kg Körpergewicht:
Die Behandlung mit Agakalin sollte mit einer
Gesamttagesdosis von etwa 0,5 mg/kg begonnen werden. Diese Initialdosis sollte für mindestens 7 Tage beibehalten werden, bevor die Dosis entsprechend der klini- schen Wirksamkeit und Verträglichkeit auf- titriert wird. Die empfohlene Erhaltungs- dosis beträgt etwa 1,2 mg/kg (in Abhän- gigkeit vom Patientengewicht und den verfügbaren Atomoxetin-Wirkstärken). Für Tagesdosen über 1,2 mg/kg konnte kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen werden. Die Unbedenklichkeit von Einzeldosen über 1,8 mg/kg/Tag und von Gesamttagesdosen über 1,8 mg/kg wurde nicht systematisch untersucht. In einigen Fällen kann es ange- bracht sein, die Behandlung ins Erwachse- nenalter hinein fortzusetzen.
Dosierung bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg Körpergewicht:
Die Behandlung mit Agakalin sollte mit
einer Gesamttagesdosis von 40 mg begon- nen werden. Diese Initialdosis sollte für mindestens 7 Tage beibehalten werden, bevor die Dosis entsprechend der klini- schen Wirksamkeit und Verträglichkeit auf- titriert wird. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 80 mg täglich. Für Dosen über 80 mg konnte kein zusätzlicher Nutzen nach- gewiesen werden. Die maximal empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg. Die Unbe- denklichkeit von Einzeldosen über 120 mg und Gesamttagesdosen von mehr als 150 mg wurde nicht systematisch untersucht.
Erwachsene:
Die Behandlung mit Agakalin sollte mit einer Gesamttagesdosis von 40 mg begon- nen werden. Diese Initialdosis sollte für mindestens 7 Tage beibehalten werden, bevor die Dosis entsprechend der klini- schen Wirksamkeit und Verträglichkeit auf- titriert wird. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 80 bis 100 mg täglich. Die maximal empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg. Die Unbedenklichkeit von Einzeldosen über 120 mg und Gesamttagesdosen von mehr als 150 mg wurde nicht systematisch untersucht.
Weitere Informationen zur sicheren Anwen- dung des Arzneimittels:
Untersuchungen vor Behandlungsbeginn: Vor der Verschreibung ist es notwendig, die Anamnese und einen Ausgangsbefund zum kardiovaskulären Status des Patienten zu erheben, einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz (siehe Abschnitte 4.4).
Regelmäßige Kontrollen:
Der kardiovaskuläre Zustand muss regel- mäßig kontrolliert werden, wobei Blutdruck und Puls nach jeder Dosisanpassung und danach mindestens alle 6 Monate doku- mentiert werden müssen. Für pädiatrische Patienten wird eine grafische Darstellung empfohlen. Bei Erwachsenen sollten die Grenzwerte der derzeit gültigen Richtlinien zur Hypertonie befolgt werden. (siehe Ab- schnitt 4.4)
Beendigung der Behandlung:
In den klinischen Studien wurden keine aus- geprägten Entzugssymptome beschrieben. Im Falle nennenswerter Nebenwirkungen kann Atomoxetin abrupt abgesetzt werden; ansonsten kann das Arzneimittel über einen angemessenen Zeitraum ausschlei- chend gegeben werden.
Eine Behandlung mit Agakalin sollte nicht zeitlich unbegrenzt erfolgen. Die Notwen- digkeit der Fortführung der Therapie sollte nach einem Jahr neu bewertet werden, vor allem, wenn der Patient einen stabilen und zufriedenstellenden Behandlungserfolg er- reicht hat.
Besondere Patientengruppen
Leberinsuffizienz:
Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class B) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 50 % der üblichen Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class C) sollten die Initialdo- sen sowie die angestrebten Zieldosen auf 25 % der üblichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).
Niereninsuffizienz:
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin um etwa 65 % im Vergleich mit gesunden Patienten erhöht. Allerdings gab es keine Unterschiede, wenn die Bioverfügbarkeit auf Basis der mg/kg-Dosis berechnet wurde. Dementsprechend kann Agakalin an ADHS-Patienten mit einer Nierenerkran- kung im Endstadium oder weniger schwe- rer Niereninsuffizienz in den üblichen Dosen angewendet werden. Atomoxetin kann bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium einen vorbestehenden Blut- hochdruck verstärken (siehe Abschnitt 5.2).
Ca. 7 % der Kaukasier weisen einen Geno- typ auf, der einem nicht-funktionalen CYP2D6 Enzym entspricht (sogenannte CYP2D6 „poor metaboliser“). Patienten mit diesem Genotyp zeigen einen mehrfach höheren Atomoxetin-Spiegel im Vergleich zu Patienten mit funktionalem Enzym.
„Poor metaboliser“ weisen deshalb ein er- höhtes Risiko für Nebenwirkungen auf (siehe Abschnitte 5.2). Bei Patienten mit bekanntem „poor metaboliser“-Genotyp können eine geringere Anfangsdosis und ein langsameres Auftitrieren in Erwägung gezogen werden.
Ältere Menschen:
Die Anwendung von Atomoxetin bei Pa- tienten über 65 Jahren wurde nicht syste- matisch untersucht.
Kinder unter 6 Jahren:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agakalin bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwie- sen. Daher darf Agakalin bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Agakalin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollen nicht zerteilt werden. Atomoxetin verursacht Augenreizungen. Im Fall, dass Atomoxetin mit den Augen in Kontakt kommt, muss das betroffene Auge sofort mit Wasser gespült und ärztlicher
Rat eingeholt werden. Hände und potentiell verunreinigte Oberflächen müssen so bald wie möglich abgewaschen werden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Atomoxetin darf nicht in Kombination mit einem Monoaminoxidase (MAO) Hemmer angewendet werden. Die Therapie mit einem MAO-Hemmer muss seit mindestens 2 Wo- chen beendet sein, bevor Atomoxetin an- gewendet werden darf. Auch muss Atom- oxetin mindestens 2 Wochen lang abge- setzt sein, bevor die Behandlung mit einem MAO-Hemmer begonnen werden darf.
Atomoxetin darf bei Patienten mit Engwin- kelglaukom nicht angewendet werden, da in klinischen Studien die Atomoxetinan- wendung mit einer erhöhten Inzidenz einer Mydriasis verbunden war.
Atomoxetin darf nicht bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen angewen- det werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – Kardiovaskuläre Aus- wirkungen). – Schwerwiegende kardiovas- kuläre Erkrankungen können u. a. sein: schwerwiegende Hypertonie, Herzinsuffizienz, arterielle Verschlusskrankheit, Angina pec- toris, hämodynamisch relevanter angebo- rener Herzfehler, Kardiomyopathie, Myo- kardinfarkt, möglicherweise lebensbedroh- liche Arrhythmien und Ionenkanalerkran- kungen (Erkrankungen, die durch eine ver- änderte Funktion von Ionenkanälen verursacht werden). Schwerwiegende zerebrovaskuläre Erkrankungen können zerebrales Aneurysma oder Schlaganfall beinhalten.
Atomoxetin darf bei Patienten mit Phäo- chromozytom oder Phäochromozytom in der Anamnese nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhin- weise und Vorsichtsmaßnahmen für die An- wendung – Kardiovaskuläre Auswirkungen).
Suizidale Verhaltensweisen
Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) wurden bei Patienten berichtet, die mit Atomoxetin behandelt wurden. In doppelblinden klinischen Stu- dien traten suizidale Verhaltensweisen ge- legentlich auf, wurden aber bei mit Atom- oxetin behandelten Kindern und Jugend- lichen häufiger beobachtet als im Vergleich zu denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden, hier traten keine Ereignisse auf. In doppelblinden klinischen Studien mit Er- wachsenen zeigte sich kein Unterschied in der Häufigkeit von suizidalem Verhalten zwischen der Atomoxetin- und der Place- bogruppe. Patienten, die wegen ADHS be- handelt werden, müssen hinsichtlich des Auftretens oder der Verschlimmerung von suizidalen Verhaltensweisen sorgfältig überwacht werden.
Plötzlicher Tod und vorbestehende Herz- veränderungen
Es wurde von plötzlichem Tod bei Patienten mit strukturellen Herzveränderungen, die Atomoxetin in einer normalen Dosierung eingenommen hatten, berichtet. Obwohl einige schwerwiegende strukturelle Herz- veränderungen alleine schon ein erhöhtes Risiko für plötzlichen Tod darstellen, sollte Atomoxetin nur mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten schwerwiegenden struktu- rellen Herzveränderungen und nach Rück- sprache mit einem Herzspezialisten ange- wendet werden.
Kardiovaskuläre Auswirkungen
Atomoxetin kann sich auf die Herzfrequenz und den Blutdruck auswirken.
Die meisten Atomoxetin-Patienten zeigen eine mäßige Herzfrequenzerhöhung (im Mittel < 10 Schläge/min) und/oder einen Blutdruckanstieg (im Mittel < 5 mm Hg) (siehe Abschnitt 4.8).
Jedoch zeigen kombinierte Daten aus kon- trollierten und unkontrollierten klinischen Studien zu ADHS, dass es bei ca. 8 – 12 % der Kinder und Jugendlichen und 6 – 10 % der Erwachsenen zu einer deutlicheren Ver- änderung der Herzfrequenz (20 Schläge pro Minute oder mehr) und des Blutdrucks (15 – 20 mm Hg oder mehr) kommt. Die Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte, dass es bei etwa 15 – 26 % der Kin- der und Jugendlichen und 27 – 32 % der Erwachsenen, die solche Blutdruck- oder Pulsänderungen während der Atomoxetin- Behandlung zeigten, zu einem anhaltenden oder zunehmenden Anstieg kam. Langfris- tige und nachhaltige Veränderungen des Blutdrucks können möglicherweise zu kli- nischen Auswirkungen wie Myokardhyper- trophie führen.
Diese Ergebnisse erfordern, dass bei Pa- tienten, die mit Atomoxetin behandelt wer- den sollen, zuvor durch eine sorgfältige Anamnese und eine körperliche Untersu- chung das Vorliegen einer kardialen Erkran- kung abgeklärt werden muss. Geben diese initialen Untersuchungen einen Hinweis auf eine solche Erkrankung oder Vorgeschichte, dann muss eine weitergehende Beurteilung durch einen Herzspezialisten erfolgen.
Es wird empfohlen, vor der Behandlung und während der Behandlung bei jeder Do- sisanpassung und danach mindestens alle 6 Monate Herzfrequenz und Blutdruck zu messen und zu dokumentieren, um mög- liche klinisch relevante Erhöhungen zu er- kennen. Für pädiatrische Patienten wird eine grafische Darstellung empfohlen. Bei Erwachsenen sollten die Grenzwerte der derzeit gültigen Richtlinien zur Hypertonie befolgt werden.
Atomoxetin darf nicht bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen ange- wendet werden (siehe Abschnitt 4.3. Ge- genanzeigen – Schwerwiegende kardio- vaskuläre und zerebrovaskuläre Erkran- kungen). Atomoxetin sollte bei Patienten, bei denen eine Erkrankung zugrunde liegt, die sich durch einen Anstieg der Herzfre- quenz bzw. des Blutdrucks verschlechtern könnte, wie z. B. bei Patienten mit Blut- hochdruck, Tachykardie oder einer kardio-
vaskulären oder zerebrovaskulären Erkran- kung, mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten, die während ihrer Atomoxetin- Behandlung Palpitationen, Brustschmerzen bei Belastung, nicht durch andere Ursa- chen erklärbare Ohnmacht, Dyspnoe oder andere Symptome entwickeln, die eine kar- diale Erkrankung annehmen lassen, muss umgehend eine Untersuchung durch einen Herzspezialisten erfolgen.
Des Weiteren muss Atomoxetin bei Patien- ten mit angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syndrom oder einer positiven Familienanamnese für QT-Zeit-Verlängerung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Ab- schnitte 4.5 und 4.8).
Da über orthostatische Hypotonie ebenfalls berichtet wurde, sollte Atomoxetin bei Pa- tienten mit einer Prädisposition für eine Hypotonie oder Erkrankungen, bei denen eine rasche Veränderung der Herzfrequenz oder des Blutdrucks auftritt, mit Vorsicht angewendet werden.
Zerebrovaskuläre Auswirkungen
Nach Beginn der Behandlung mit Atom- oxetin müssen Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für zerebrovaskuläre Erkran- kungen (wie z. B. bekannte kardiovaskulä- rer Erkrankung, Medikation, die den Blut- druck erhöht) bei jeder Visite auf das Auf- treten von neurologischen Symptomen un- tersucht werden.
Hepatische Auswirkungen
Sehr selten gab es Spontanberichte über Leberschädigung, die sich mit erhöhten Leberenzymwerten und erhöhtem Bilirubin in Verbindung mit Gelbsucht manifestierte. Ebenso gab es sehr selten Berichte über schwere Leberschädigung, einschließlich akutem Leberversagen. Bei Patienten, die eine Gelbsucht entwickeln oder für die auf- grund von Laborwerten eine Leberschädi- gung nachgewiesen werden konnte, muss Agakalin abgesetzt werden. Die Behand- lung darf nicht wieder aufgenommen werden.
Psychotische oder manische Symptome Behandlungsbedingte psychotische oder manische Symptome, z. B. Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Manie oder Agitiertheit bei Patienten ohne ein vorheriges Auftreten von psychotischen Erkrankungen oder Manie in der Krankengeschichte, können durch Atomoxetin in der normalen Dosierung her- vorgerufen werden. Wenn solche Sympto- me auftreten, sollte Atomoxetin als eine mögliche Ursache in Erwägung gezogen werden und eine Beendigung der Behand- lung erwogen werden. Die Möglichkeit, dass Agakalin vorbestehende psychotische oder manische Symptome verschlechtert, kann nicht ausgeschlossen werden.
Aggressive Verhaltensweise, Feindseligkeit oder emotionale Labilität
Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurde in klinischen Studien häufiger bei mit Atom- oxetin behandelten Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet als bei den- jenigen, die mit Placebo behandelt wurden. In klinischen Studien wurde emotionale La- bilität häufiger bei mit Atomoxetin als mit Placebo behandelten Kindern beobachtet. Patienten sind im Hinblick auf das Auftreten
oder die Verschlimmerung von aggressiven Verhaltensweisen, Feindseligkeit und emotio- naler Labilität engmaschig zu überwachen. Bei pädiatrischen Patienten wurden schwerwiegende Fälle berichtet, darunter Berichte über körperliche Übergriffe oder bedrohliches Verhalten und Gedanken, an- deren Schaden zuzufügen. Familien und Betreuer von pädiatrischen Patienten, die mit Atomoxetin behandelt werden, müssen angewiesen werden, sofort einen Arzt zu benachrichtigen, wenn signifikante Verän- derungen der Stimmung oder des Verhal- tensmusters auftreten, insbesondere nach Beginn der Behandlung oder nach einer Dosisänderung. Bei Patienten, bei denen Verhaltensänderungen auftreten, muss der Arzt abwägen, ob eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erfor- derlich ist.
Mögliche allergische Reaktionen
Wenn auch nur gelegentlich, wurde bei Patienten, die Atomoxetin eingenommen hatten, über allergische Reaktionen, ein- schließlich anaphylaktische Reaktion, Hautausschlag, angioneurotische Ödeme und Urtikaria, berichtet.
Krampfanfälle
Krampfanfälle sind ein potentielles Risiko der Behandlung mit Atomoxetin. Atomoxetin darf bei Patienten, die eine Anamnese mit Krampfanfällen haben, nur mit Vorsicht ein- gesetzt werden. Bei Patienten, bei denen Krampfanfälle auftreten oder wenn bei be- stehenden Anfallsleiden die Häufigkeit von Krampfanfällen zunimmt und kein anderer Grund dafür vorliegt, muss ein Absetzen von Atomoxetin erwogen werden.
Wachstum und Entwicklung
Bei Kindern und Jugendlichen müssen Wachstum und Entwicklung während einer Atomoxetin-Behandlung beobachtet wer- den. Eine Dosisreduktion oder Unterbre- chung der Behandlung bei Kindern und Jugendlichen in der Langzeittherapie ist in Betracht zu ziehen, wenn diese nicht aus- reichend wachsen oder nicht genügend an Gewicht zunehmen.
Klinische Daten weisen nicht auf einen nachteiligen Effekt bezüglich der Kognition oder Sexualentwicklung hin. Allerdings ist der Umfang verfügbarer Langzeitdaten be- grenzt. Daher sollten Patienten, die eine Langzeittherapie benötigen, sorgfältig überwacht werden.
Neues Auftreten oder Verschlechterung bei komorbider Depression, Angst und Tic-Störung
In einer kontrollierten Studie mit pädiatri- schen Patienten mit ADHS und komorbider chronischer motorischer Tic-Störung oder Tourette-Syndrom, zeigten die mit Atom- oxetin behandelten Patienten keine Ver- schlechterung ihrer Tic-Symptomatik im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten. In einer kontrollierten Studie mit jugendlichen Patienten mit ADHS und ko- morbider depressiver Erkrankung zeigten die mit Atomoxetin behandelten Patienten keine Verschlechterung der Depression gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten. In zwei kontrollierten Studien (eine mit pädiatrischen Patienten und eine mit erwachsenen Patienten) mit Patienten mit ADHS und komorbider Angststörung zeigten die mit Atomoxetin behandelten Patienten keine Verschlechterung ihrer
Angststörung im Vergleich zu den mit Pla- cebo behandelten Patienten.
Seit der Markteinführung wurden selten Ängste und Depression oder depressive Verstimmung und sehr selten Tics bei Pa- tienten, die Atomoxetin einnehmen, be- richtet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die wegen ADHS mit Atomoxetin behandelt werden, müssen bezüglich eines Auftretens oder einer Verschlechterung einer Angstsymptomatik, depressiven Verstim- mung, Depression oder Tics beobachtet werden.
Serotoninsyndrom
Bei gleichzeitiger Anwendung von Atom- oxetin und anderen serotonergen Arznei- mitteln (z. B. Serotonin-Noradrenalin-Wie- deraufnahmehemmer [SNRIs], selektive Se- rotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRIs], andere SNRIs, Triptane, Opioide sowie tri- zyklische und tetrazyklische Antidepressiva) wurde von einem Serotoninsyndrom be- richtet. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atomoxetin mit einem serotonergen Arzneimittel gerechtfertigt ist, ist es wichtig, die Symptome eines Serotoninsyndroms rechtzeitig zu erkennen. Diese Symptome können Veränderungen des mentalen Zu- stands, autonome Instabilität, neuromusku- läre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome umfassen. Falls ein Serotonin- syndrom vermutet wird, muss je nach Schwere der Symptome eine Dosisreduk- tion oder ein Abbruch der Therapie in Er- wägung gezogen werden.
Kinder unter 6 Jahren
Agakalin darf bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden, da die Unbedenk- lichkeit und Wirksamkeit in dieser Alters- gruppe nicht nachgewiesen wurden.
Andere therapeutische Anwendungen Agakalin ist nicht zur Behandlung von Epi- soden einer Major Depression und/oder Angststörungen indiziert, da die Ergebnisse von klinischen Studien, die bei Erwachse- nen durchgeführt wurden, die an diesen Erkrankungen litten ohne gleichzeitiges Vorhandensein von ADHS, keine Wirkung im Vergleich zu Placebo zeigten (siehe Ab- schnitt 5.1).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette,
d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Atom- oxetin
MAO-Hemmer
Atomoxetin darf nicht zusammen mit MAO- Hemmern angewendet werden (siehe Ab- schnitt 4.3).
CYP2D6-Inhibitoren (SSRIs (z. B. Fluoxetin, Paroxetin), Chinidin, Terbinafin)
Bei Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, ist die AUC von Atom- oxetin ca. 6- bis 8-fach und die maximale steady-state-Konzentration (css,max) etwa 3- bis 4-fach höher, da Atomoxetin durch CYP2D6 verstoffwechselt wird. Ein langsa- meres Auftitrieren und eine geringere Er-
haltungsdosis von Atomoxetin können bei Patienten notwendig werden, die gleichzeitig CYP2D6-Inhibitoren einnehmen. Wenn ein CYP2D6-Inhibitor nach Einstellung auf die angemessene Atomoxetin-Dosis verschrie- ben oder abgesetzt wird, müssen das kli- nische Ansprechen und die Verträglichkeit erneut festgestellt und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesem Patien- ten überprüft werden. Bei Patienten mit langsamer CYP2D6-Verstoffwechselung ist bei der Kombination von Atomoxetin mit potenten Inhibitoren der Cytochrom P450- Gruppe außer CYP2D6 Vorsicht geboten, da das Risiko einer klinisch relevanten Er- höhung der Atomoxetin-Serumkonzentra- tion in vivo unbekannt ist.
Salbutamol (oder andere Beta2-Agonisten) Werden Patienten mit hohen Dosen von inhalativ oder systemisch (oral oder intra- venös) angewandten Salbutamol (oder an- deren Beta2-Agonisten) behandelt, ist Atomoxetin mit Vorsicht anzuwenden, da die Wirkung von Salbutamol auf das Herz- kreislaufsystem verstärkt werden kann.
In Bezug auf diese Wechselwirkung wurden widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Sys- temisch verabreichtes Salbutamol (600 μg i. v. über 2 h) in Kombination mit Atomoxe- tin (60 mg zweimal täglich für 5 Tage) führte zu einem Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks. Diese Auswirkungen waren besonders zu Beginn der gleichzeitigen Verabreichung von Salbutamol und Atom- oxetin auffällig, allerdings kehrten die Werte nach 8 Stunden wieder in ihren Ausgangs- bereich zurück. In einer weiteren Studie mit gesunden asiatischen Erwachsenen, die Atomoxetin normal metabolisierten – sog.
„extensive metabolisers“, waren jedoch die Auswirkungen auf den Blutdruck und die Herzfrequenz nach einer inhalierten Stan- darddosis Salbutamol (200 μg) durch die gleichzeitige Kurzzeitgabe von Atomoxetin (80 mg einmal täglich für 5 Tage) nicht erhöht. Die Herzfrequenz war nach einer mehrfa- chen Inhalation von Salbutamol (800 μg) mit oder ohne Atomoxetin ähnlich. Wäh- rend der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel sollten Herzfrequenz und Blut- druck sorgfältig überwacht werden und bei signifikantem Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks kann eine Dosisanpassung entweder für Atomoxetin oder für Salbutamol (oder andere Beta2-Agonisten) gerechtfertigt sein.
Es besteht die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für eine QT-Zeit-Verlängerung, wenn Atomoxetin zusammen mit anderen Arznei- mitteln eingenommen wird, die das QT-Inter- vall verlängern (wie z. B. Neuroleptika, Anti- arrhythmika der Klassen IA und III, Moxi- floxacin, Erythromycin, Methadon, Mefloquin, trizyklische Antidepressiva, Lithium oder Cisaprid), die den Elektrolythaushalt stören (wie z. B. Thiaziddiuretika) oder die CYP2D6 inhibieren.
Zerebrale Krampfanfälle sind ein potentiel- les Risiko der Behandlung mit Atomoxetin. Vorsicht ist geboten, wenn Atomoxetin zu- sammen mit anderen Arzneimitteln verab- reicht wird, die die Krampfschwelle herab- setzen können (wie z. B. trizyklische Anti- depressiva, SSRIs, Neuroleptika, Pheno- thiazine, Butyrophenone, Mefloquin, Chlo-
roquin, Bupropion oder Tramadol) (siehe Abschnitt 4.4). Des Weiteren sollte das Absetzen einer Benzodiazepin-Begleit- therapie aufgrund möglicher absetzbeding- ter Krampfanfälle mit Vorsicht erfolgen.
Blutdrucksenkende Arzneimittel (Antihypertensiva)
Atomoxetin muss in Kombination mit blut- drucksenkenden Arzneimitteln mit Vorsicht eingesetzt werden. Aufgrund des mög- lichen Blutdruckanstiegs kann Atomoxetin die Wirksamkeit von Blutdrucksenkern/ Arzneimitteln zur Behandlung des Blut- hochdrucks vermindern. Der Blutdruck muss sorgfältig überwacht werden, und bei einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks kann eine erneute Bewertung der Atom- oxetin- oder der antihypertensiven Therapie begründet sein.
Blutdrucksteigernde Arzneimittel oder Arzneimittel, die einen Blutdruckanstieg bewirken
Aufgrund des möglichen Blutdruckanstiegs darf Atomoxetin in Kombination mit blut- drucksteigernden Arzneimitteln bzw. Arz- neimitteln, die einen Blutdruckanstieg be- wirken (wie z. B. Salbutamol), nur mit Vor- sicht eingesetzt werden. Der Blutdruck muss sorgfältig überwacht werden, und bei einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks kann eine erneute Bewertung entweder der Atomoxetin-Behandlung oder der blutdruck- steigernden Arzneimittel begründet sein.
Arzneimittel, die den Noradrenalinhaushalt beeinflussen
Arzneimittel mit einer Wirkung auf Noradre- nalin sollten bei gleichzeitiger Anwendung von Atomoxetin vorsichtig eingesetzt wer- den, da additive oder synergistische phar- makologische Effekte möglich sind. Bei- spiele sind hier Antidepressiva wie Imipra- min, Venlafaxin und Mirtazapin oder schleim- hautabschwellende Mittel wie Pseudoephe- drin oder Phenylephrin.
Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen beeinflussen
Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen (Magnesiumhydroxid, Aluminium- hydroxid, Omeprazol), hatten keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin.
Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung In vitro wurden Verdrängungsstudien mit Atomoxetin und anderen Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung in therapeuti- schen Dosen durchgeführt. Warfarin, Ace- tylsalicylsäure, Phenytoin oder Diazepam hatten keine Wirkung auf die Bindung von Atomoxetin an Humanalbumin. Gleichzeitig beeinflusste Atomoxetin nicht die Bindung dieser Substanzen an Humanalbumin.
Serotonerge Arzneimittel:
Atomoxetin muss in Kombination mit sero- tonergen Arzneimitteln, selektiven Seroto- nin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme- hemmern (SNRIs), Opioiden wie Tramadol und tetrazyklischen oder trizyklischen Anti- depressiva mit Vorsicht angewendet wer- den, da das Risiko eines Serotoninsyn- droms, einem potenziell lebensbedroh- lichen Zustand, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Generell lassen tierexperimentelle Studien nicht auf direkte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Ent- wicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Für Atomoxetin liegen nur begrenzt klini- sche Daten bei exponierten Schwangeren vor. Solche Daten sind nicht ausreichend, um auf einen Zusammenhang bzw. einen fehlenden Zusammenhang zwischen Atom- oxetin und Nebenwirkungen während der Schwangerschaft und/oder der Stillzeit hin- zuweisen. Atomoxetin darf während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfer- tigt das mögliche Risiko für den Fetus.
Stillzeit
Atomoxetin und/oder seine Metabolite wer- den bei Ratten in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Atomoxetin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschie- den wird. Aufgrund der unzureichenden Datenlage dürfen stillende Mütter Atom- oxetin nicht anwenden.
Es liegen nur eingeschränkt Daten zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma- schinen vor. Agakalin hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei pädiatrischen und erwachsenen Pa- tienten traten unter Atomoxetin im Ver- gleich zu Placebo vermehrt Müdigkeit, Somnolenz und Schwindel auf. Patienten müssen darauf hingewiesen werden, vor- sichtig zu sein, wenn sie ein Fahrzeug füh- ren oder Maschinen bedienen, bis sie si- cher sind, dass ihre Leistungsfähigkeit durch die Einnahme von Atomoxetin nicht beeinträchtigt wird.
Kinder und Jugendliche
Zusammenfassung des Neben- wirkungsprofils
In pädiatrischen placebokontrollierten Stu- dien sind die häufigsten Nebenwirkungen unter Atomoxetin Kopfschmerzen, abdomi- nelle Schmerzen1 und verminderter Appetit und wurden für entsprechend 19 %, 18 % bzw. 16 % der Patienten berichtet. Sie füh- ren aber nur selten zu einem Absetzen des Arzneimittels (die Abbruchquote beträgt 0,1 % für Kopfschmerzen, 0,2 % wegen ab- domineller Beschwerden und 0,0 % wegen verminderten Appetits). Abdominelle Be- schwerden und verminderter Appetit sind üblicherweise vorübergehend.
Verbunden mit vermindertem Appetit kam es bei einigen Patienten bei Therapiebeginn zu einer Wachstumsverzögerung in Bezug auf Gewichts- und Größenzunahme. Nach einer anfänglichen Gewichts- und Wachs- tumsverzögerung normalisierten sich im Durchschnitt Gewicht und Größe bei Pa- tienten, die mit Atomoxetin behandelt wer- den, in der Langzeitbehandlung entspre-
chend der Vorhersage anhand der Daten der Gesamtgruppe bei Studienbeginn.
Übelkeit, Erbrechen und Schläfrigkeit2 traten bei 10 % bis 11 % der Patienten auf, vor allem während des ersten Therapiemonats. Allerdings waren diese Vorfälle nur leicht bis mäßig ausgeprägt und vorübergehend, und es kam nicht zu einer signifikanten Zahl von Therapieabbrüchen (Abbruchraten ≤ 0,5 %). In placebokontrollierten Studien mit Kindern und Erwachsenen zeigten Atomoxetin-Pa- tienten im Vergleich zu Placebo-Patienten eine Erhöhung der Herzfrequenz sowie An- stiege des systolischen und des diasto- lischen Blutdrucks (siehe Abschnitt 4.4).
Aufgrund seiner Wirkung auf den noradre- nergen Tonus wurden bei Atomoxetin-Pa-
tienten orthostatische Hypotonie (0,2 %) und Ohnmacht (0,8 %) berichtet. Atom- oxetin sollte bei Patienten, die zu Hypotonie neigen, mit Vorsicht eingesetzt werden.
Die folgende Tabelle zu Nebenwirkungen basiert auf den unerwünschten Ereignissen und den Ergebnissen von Laboruntersu- chungen aus klinischen Studien sowie auf Spontanberichten über Kinder und Ju- gendliche nach der Markteinführung.
Tabellarische Auflistung der Nebenwir- kungen bei Kindern und Jugendlichen Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000).
Bei Patienten mit langsamer CYP2D6-Ver- stoffwechselung („poor metaboliser“-PM): Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2 % der Patienten mit langsamer CYP2D6- Verstoffwechselung (PM = „poor metaboliser“) auf und waren bei PMs statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit normal ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = „exten- sive metaboliser“): Verminderter Appetit (24,1 % der PMs, 17,0 % der EMs); Schlaf- losigkeit, kombiniert (beinhaltet Schlaflosig- keit, Durchschlafstörung und Einschlafstö- rung, 14,9 % der PMs, 9,7 % der EMs); Depression, kombiniert (beinhaltet Depres- sion, Major-Depression, depressive Symp- tome, depressive Verstimmung und Dys- phorie (6,5 % der PMs, 4,1 % der EMs);
| Systemorganklasse | Sehr häufig≥ 1/10 | Häufig≥ 1/100 bis < 1/10 | Gelegentlich≥ 1/1.000 bis< 1/100 | Selten≥ 1/10.000 bis< 1/1.000 | Häufigkeit nicht bekannt |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Verminderter Appetit. | Anorexie (Appetitlo- sigkeit). | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Reizbarkeit, Stim- mungs- schwankun- gen, Schlaflosigkeit3, Agitiertheit*, Angst, Depression und depressive Verstim- mung*, Tics*. | Suizidale Verhaltens- weisen, Aggression, Feindseligkeit, emo- tionale Labilität*, Psychose (einschließ- lich Halluzinationen)*. | Bruxismus | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, Schläfrigkeit2. | Schwindel. | Ohnmacht, Zittern, Migräne, Parästhesie*, Hypästhesie*, Krampfanfall**. | ||
| Augenerkrankungen | Mydriasis. | Verschwommenes Sehen. | |||
| Herzerkrankungen | Palpitationen, Sinus- tachykardie, QT-Inter- vall-Verlängerung**. | ||||
| Gefäßerkrankungen | Raynaud-Syndrom. | ||||
| Erkrankungen der Atem- wege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe(siehe Abschnitt 4.4). | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Abdominelle Schmer- zen1, Erbrechen, Übelkeit. | Verstopfung, Dyspepsie. | |||
| Leber- und Gallen- erkrankungen | Erhöhung des Biliru- bins im Blut*. | Erhöhte Leberwerte, Ikterus, Hepatitis, Leberschäden, aku- tes Leberversagen*. | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell- gewebes | Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag. | Vermehrtes Schwit- zen, allergische Reaktionen. | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Verzögerte Blasenentleerung, Harnverhalt. | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Priapismus, Schmer- zen am männlichen Genital. | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Müdigkeit, Lethargie, Brustschmerzen (siehe Abschnitt 4.4). | Kraftlosigkeit. | |||
| Untersuchungen | Erhöhter Blutdruck4, erhöhte Herzfre- quenz4. | Gewichtsverlust. |
1 beinhaltet auch Oberbauchschmerzen, Magen-, Bauch- und epigastrische Beschwerden.
2 beinhaltet auch Sedierung.
3 beinhaltet Einschlafstörung, Durchschlafstörung und frühmorgendliches Erwachen.
4 Befunde bei Herzfrequenz und Blutdruck basieren auf gemessenen Vitalparametern.
* Siehe Abschnitt 4.4
** Siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5
Gewichtsverlust (7,3 % der PMs, 4,4 % der EMs), Obstipation (6,8 % der PMs, 4,3 % der EMs); Tremor (4,5 % der PMs, 0,9 % der EMs); Sedierung (3,9 % der PMs, 2,1 % der EMs); wunde Stellen (3,9 % der PMs, 1,7 % der EMs); Enuresis (3,0 % der PMs, 1,2 % der EMs); Konjunktivitis (2,5 % der PMs, 1,2 % der EMs); Ohnmacht (2,5 % der PMs, 0,7 % der EMs); frühmorgendliches Erwachen (2,3 % der PMs, 0,8 % der EMs); Mydriasis (2,0 % der PMs, 0,6 % der EMs). Das folgende Ereignis erfüllt nicht die oben genannten Kriterien, ist aber erwähnens- wert: generalisierte Angststörung (0,8 % der PMs, 0,1 % der EMs). Zusätzlich war bei PM- Patienten in Studien mit einer Dauer von bis zu 10 Wochen der Gewichts- verlust stärker ausgeprägt (im Mittel 0,6 kg bei EMs und 1,1 kg bei PMs).
Erwachsene
Zusammenfassung des Neben- wirkungsprofils
In klinischen ADHS-Studien bei Erwachse- nen war die Häufigkeit von Nebenwirkun- gen während der Behandlung mit Atom- oxetin in den folgenden Systemorganklas- sen am höchsten: Erkrankungen des Gas- trointestinaltrakts, des Nervensystems und psychische Störungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren verminderter Appetit (14,9 %), Schlaflosig- keit (11,3 %), Kopfschmerzen (16,3 %), Mundtrockenheit (18,4 %) und Übelkeit (26,7 %). Die Mehrheit dieser Ereignisse war leicht oder mittelgradig und die am häufigsten berichteten schweren Neben- wirkungen waren Übelkeit, Schlaflosigkeit,
Müdigkeit und Kopfschmerzen. Falls bei Erwachsenen Beschwerden wie Harnver- halt oder verzögerte Blasenentleerung auf- treten, sollte ein möglicher Zusammenhang mit der Atomoxetinanwendung erwogen werden.
Die folgende Tabelle zu Nebenwirkungen basiert auf den unerwünschten Ereignissen und den Ergebnissen von Laboruntersu- chungen aus klinischen Studien sowie auf Spontanberichten über Erwachsene nach der Markteinführung.
Tabellarische Auflistung der Nebenwir- kungen bei Erwachsenen Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000).
| Systemorganklasse | Sehr häufig≥ 1/10 | Häufig≥ 1/100 bis < 1/10 | Gelegentlich≥ 1/1.000 bis < 1/100 | Selten≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Verminderter Appetit. | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlaflosigkeit2. | Agitiertheit*, reduzierte Libido, Schlafstörungen, Depression und depressive Verstimmung*, Angst. | Suizidale Verhaltensweisen*, Aggression, Feindseligkeit und emotionale Labilität*, Ruhelosigkeit, Tics*. | Psychose (einschließlich Halluzinationen)*. |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen. | Schwindel, Dysgeusie, Parästhesie, Schläfrigkeit (einschließlich Sedierung), Zittern. | Ohnmacht, Migräne, Hypästhesie*. | Krampfanfall**. |
| Augenerkrankungen | Verschwommenes Sehen. | |||
| Herzerkrankungen | Palpitation, Tachykardie. | QT-Intervall-Verlängerung**. | ||
| Gefäßerkrankungen | Hitzewallungen. | Kältegefühl in den Extremitäten. | Raynaud-Syndrom. | |
| Erkrankungen der Atem- wege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe(siehe Abschnitt 4.4). | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Mundtrockenheit, Übelkeit. | Abdominelle Schmerzen1, Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, Erbrechen. | ||
| Leber- und Gallen- erkrankungen | Erhöhte Leberwerte, Ikterus, Hepatitis, Leberschäden, akutes Leberversagen, Erhöhung des Bilirubins im Blut*. | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell- gewebes | Dermatitis, vermehrtes Schwitzen, Hautausschlag. | Allergische Reaktionen4, Pruritus, Urtikaria. | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelkrämpfe. | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Dysurie, Pollakisurie, verzögerte Blasenent- leerung, Harnverhalt. | Verstärkter Harndrang. | ||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Dysmenorrhoe, Ejakula- tionsstörungen, erektile Dysfunktion, Prostatitis, Schmerzen am männlichen Genital. | Ejakulationsversagen, unregelmäßige Menstrua- tion, veränderter Orgasmus. | Priapismus. | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie, Müdigkeit, Lethargie, Schüttelfrost, Gefühl der inneren Unruhe, Reizbarkeit, Durst. | Kältegefühl, Brustschmerzen (siehe Abschnitt 4.4). | ||
| Untersuchungen | Erhöhter Blutdruck3, erhöhte Herzfrequenz3. | Gewichtsabnahme. |
1 beinhaltet auch Oberbauchschmerzen, Magen-, Bauch- und epigastrische Beschwerden.
2 beinhaltet Einschlafstörung, Durchschlafstörung und frühmorgendliches Erwachen.
3 Befunde bei Herzfrequenz und Blutdruck basieren auf gemessenen Vitalparametern.
4 beinhaltet anaphylaktische Schocks und angioneurotisches Ödem.
* Siehe Abschnitt 4.4
** Siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5
Bei Patienten mit langsamer CYP2D6-Ver- stoffwechselung (,,poor metaboliser‘‘ – PM) Die folgenden Nebenwirkungen traten bei mindestens 2 % der Patienten mit langsamen CYP2D6-Stoffwechsel (PM = „poor meta- boliser“) auf und waren statistisch signifi- kant häufiger als bei Patienten mit norma- lem CYP2D6-Stoffwechsel (EM = „extensive metaboliser“): Verschwommenes Sehen (3,9 % der PMs, 1,3 % der EMs), Mundtro- ckenheit (34,5 % der PMs, 17,4 % der EMs), Verstopfung (11,3 % der PMs, 6,7 % der EMs), Gefühl der inneren Unruhe (4,9 % der PMs, 1,9 % der EMs), verminderter Appetit (23,2 % der PMs, 14,7 % der EMs), Zittern (5,4 % der PMs, 1,2 % der EMs), Schlaflosigkeit (19,2 % der PMs, 11,3 % der EMs), Schlafstörungen (6,9 % der PMs, 3,4 % der EMs), Durchschlafstörung (5,4 % der PMs, 2,7 % der EMs), frühmorgendli- ches Erwachen (3 % der PMs, 0,9 % der EMs), Harnverhalt (5,9 % der PMs, 1,2 % der EMs), erektile Dysfunktion (20,9 % der PMs, 8,9 % der EMs), Ejakulationsstörun- gen (6,1 % der PMs, 2,2 % der EMs), ver- mehrtes Schwitzen (14,8 % der PMs, 6,8 % der EMs), Kältegefühl in den Extremitäten (3 % der PMs, 0,5 % der EMs).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- benwirkung anzuzeigen:
Deutschland:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
Symptome
Nach der Markteinführung wurden nicht tödlich verlaufende akute und chronische Überdosierungen mit Atomoxetin alleine berichtet. Die häufigsten Symptome, die im Zusammenhang mit akuter und chro- nischer Überdosierung berichtet wurden, waren gastrointestinale Symptome, Som- nolenz, Schwindel, Zittern und Verhaltens- auffälligkeiten. Hyperaktivität und Agitiert- heit wurden ebenfalls berichtet. Symptome, die mit einer leichten bis mäßigen Aktivie- rung des Sympathikus einhergehen (z. B. Tachykardie, Blutdruckanstieg, Mydriasis, Mundtrockenheit) wurden ebenfalls beob- achtet, und es gab Berichte über Pruritus und Hautausschlag. Der Schweregrad der meisten Ereignisse war leicht bis mäßig. In einigen Fällen von Überdosierung unter Beteiligung von Atomoxetin wurden Anfälle und sehr selten eine QT-Zeit-Verlängerung sowie von einem Serotoninsyndrom ange- geben. Es gab Berichte von tödlich verlau- fenden, akuten Überdosierungen bei Ein- nahme von Atomoxetin zusammen mit mindestens einem weiteren Arzneimittel.
Aus klinischen Studien sind begrenzte Er- fahrungen mit Atomoxetin-Überdosierun- gen hervorgegangen.
Behandlung
Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die Gabe von Aktiv- kohle kann innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme der Überdosis helfen, die Resorption zu vermindern. Die Überwa- chung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Maß- nahmen. Der Patient muss mindestens 6 Stunden lang beobachtet werden. Da Atomoxetin eine starke Plasmaproteinbin- dung aufweist, ist eine Dialyse zur Behand- lung einer Überdosierung wahrscheinlich nicht sinnvoll.
Pharmakologische Eigenschaften - Agakalin 40 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho- analeptika, Psychostimulantien, Mittel zur Behandlung für ADHS und Nootropika, Zentral wirkende Sympathomimetika
ATC-Code: N06BA09
Wirkmechanismus und pharmakodynami- sche Wirkungen
Atomoxetin ist ein hochselektiver und po- tenter Hemmstoff des präsynaptischen Noradrenalin-Transporters. Dies ist der pos- tulierte Wirkmechanismus. Atomoxetin hat keine direkte Wirkung auf Serotonin- oder Dopamin-Transporter. Atomoxetin besitzt eine sehr geringe Affinität zu anderen nor- adrenergen Rezeptoren oder zu anderen Neurotransmitter-Transportern oder Rezep- toren. Atomoxetin besitzt zwei durch Oxida- tion gebildete Hauptmetaboliten: 4-Hydro- xyatomoxetin und N-Desmethylatomoxetin. 4-Hydroxyatomoxetin ist verglichen mit Atomoxetin ein gleich starker Inhibitor des Noradrenalin-Transports, aber anders als Atomoxetin übt dieser Metabolit eine ge- wisse inhibitorische Aktivität am Serotonin- Transporter aus. Allerdings ist jeder Effekt auf diesen Transporter wahrscheinlich mini- mal, weil der größte Teil von 4-Hydroxyato- moxetin weiter metabolisiert wird, sodass es in sehr viel geringeren Konzentration im Plas- ma zirkuliert (1 % der Atomoxetin-Konzen- tration bei Patienten mit normal ausgepräg- ter CYP2D6-Verstoffwechselung – „exten- sive metaboliser“ und 0,1 % der Atomoxetin- Konzentration bei Patienten mit langsamer CYP2D6-Verstoffwechselung – „poor meta- boliser“). N-Desmethylatomoxetin hat im Vergleich mit Atomoxetin eine deutlich ge- ringere pharmakologische Aktivität. Im Steady State liegt es bei Patienten mit einer normal ausgeprägten Verstoffwechselung („extensive metaboliser“, EM) in geringeren Plasmakonzentrationen und bei Patienten mit einer langsamen Verstoffwechselung („poor metaboliser“, PM) in einer ähnlich hohen Plasmakonzentration wie Atomoxetin vor.
Atomoxetin gehört nicht zur Gruppe der
Psychostimulanzien und ist kein Amphet- aminderivat. In einer randomisierten, dop- pelblinden, placebokontrollierten Studie bei Erwachsenen wurde das Missbrauchspo- tential von Atomoxetin und Placebo vergli- chen. Atomoxetin zeigte keine Wirkungen,
die auf stimulierende oder euphorisierende Eigenschaften hindeuteten.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Kinder und Jugendliche
Atomoxetin wurde in Studien untersucht, in denen über 5000 Kinder und Jugendliche mit ADHS eingeschlossen waren. Die akute Wirksamkeit von Atomoxetin in der ADHS- Behandlung wurde zu Beginn in sechs randomisierten, doppelblinden, placebo- kontrollierten, 6- bis 9-Wochen andauern- den Studien nachgewiesen. Anzeichen und Symptome von ADHS wurden durch einen Vergleich der mittleren Veränderung zwi- schen Ausgangspunkt und Endpunkt bei mit Atomoxetin sowie mit Placebo behan- delten Patienten beurteilt. In allen sechs Studien war Atomoxetin bezüglich der Re- duzierung der Zeichen und Symptome von ADHS im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant überlegen.
Zusätzlich konnte durch eine placebokon- trollierte, einjährige Studie mit über 400 Kin- dern und Jugendlichen die Langzeit-Wirk- samkeit von Atomoxetin nachgewiesen werden. Die Studie wurde hauptsächlich in Europa durchgeführt. Auf eine etwa 3-mo- natige, nicht-verblindete, akute Behand- lungsphase folgte eine 9-monatige, dop- pelblinde, placebokontrollierte Dauerbe- handlung. Der Anteil an Patienten, die nach einem Jahr einen Rückfall erlitten hatten, betrug 18,7 % für Atomoxetin und 31,4 % für Placebo. In dieser Studie wurden die Patienten nach einjähriger Atomoxetin-Be- handlung 6 weitere Monate entweder mit Atomoxetin oder Placebo behandelt. Atom- oxetin-Patienten erlitten dabei im Vergleich zu Placebo-Patienten mit geringerer Wahr- scheinlichkeit einen Rückfall oder ein par- tielles Wiederauftreten der Symptomatik (2 % bzw. 12 %). Bei einer Langzeitbehand- lung von Kindern und Jugendlichen sollte der Nutzen einer Weiterbehandlung in re- gelmäßigen Abständen überprüft werden.
Atomoxetin war wirksam, wenn die tägliche Gesamtdosis als Einzeldosis angewendet wurde, und ebenso, wenn die Dosis geteilt am Morgen und am späten Nachmittag bzw. frühen Abend angewendet wurde. Nach Einschätzung von Lehrern und Eltern zeigten die Patienten nach einmal täglicher Anwendung als Einzeldosis im Vergleich mit der Placebo-Gruppe eine statistisch si- gnifikant deutlichere Verminderung im Schweregrad der ADHS- Symptomatik.
Studien mit aktiver Vergleichssubstanz In einer randomisierten, doppelblinden, parallelarmigen, 6-wöchigen pädiatrischen Studie zur Prüfung der Nichtunterlegenheit von Atomoxetin gegenüber einem üblichen Methylphenidat-Präparat mit verzögerter Freisetzung als Vergleich, wurde gezeigt, dass dieses eine überlegene Ansprechrate im Vergleich zu Atomoxetin hat. Der pro- zentuale Anteil der Patienten, die auf die Therapie ansprachen (Responder) war: 23,5 % (Placebo), 44,6 % (Atomoxetin) und 56,4 % (Methylphenidat). Sowohl Atom- oxetin als auch die Vergleichssubstanz wa- ren statistisch Placebo überlegen und Me- thylphenidat war statistisch Atomoxetin überlegen (p = 0,016). Allerdings waren Patienten, die nicht auf die Therapie mit Sti-
mulantien angesprochen hatten (Non-Res- ponder) von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
Erwachsene Patienten
Atomoxetin wurde in Studien mit über 4800 Erwachsenen, die die DSM-IV Dia- gnosekriterien für ADHS erfüllten, unter- sucht. Die akute Wirksamkeit von Atom- oxetin in der Behandlung von Erwachsenen wurde in sechs randomisierten, doppel- blinden, placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 10 bis 16 Wochen gezeigt. ADHS-Beschwerden und -Symptome wur- den anhand eines Vergleichs ihrer mittleren Veränderung zwischen Ausgangspunkt und Endpunkt bei mit Atomoxetin bzw. mit Placebo behandelten Patienten evaluiert. In jeder der sechs Studien war Atomoxetin bei der Verminderung von ADHS-Beschwerden und -Symptomen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant überlegen (Tabelle X). In allen sechs Studien zeigten mit Atom- oxetin behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant deutlichere Verbesserungen des globalen Schweregra- des (gemessen mit der clinical global im- pression of severity scale (CGI-S)) bei Stu- dienendpunkt sowie statistisch signifikante Verbesserungen des ADHS-assoziierten Funktionsniveaus in den drei der insgesamt sechs Akutstudien, in denen diese Frage- stellung untersucht wurde (Tabelle X). Die Langzeitwirksamkeit wurde in zwei jeweils sechsmonatigen placebokontrollierten Stu- dien bestätigt, in einer dritten jedoch nicht (Tabelle X).
In Sensitivitätsanalysen, bei denen statis- tisch eine „baseline-observation-carried- forward-Methode“ für Patienten ohne Mes- sung nach Einschluss in die Studie (Post- baseline) verwendet wurde (das heißt alle behandelten Patienten), stimmten die Ergeb- nisse mit den Ergebnissen aus Tabelle X überein.
Bei der Analyse eines klinisch relevanten Ansprechens in allen sechs Akut- und den beiden erfolgreichen Langzeitstudien unter Verwendung einer Vielzahl von a priori- und post hoc-Definitionen hatten die mit Atom- oxetin behandelten Patienten durchgehend statistisch signifikant höhere Responsera- ten als die mit Placebo behandelten Patien- ten (Tabelle Y auf Seite 9).
In zwei der Akutstudien wurden ADHS-Pa- tienten mit komorbider Alkoholabhängig- keit bzw. Soziophobie untersucht. In beiden Studien zeigte sich eine Besserung der ADHS-Symptome. Bei der Studie mit ko- morbider Alkoholabhängigkeit wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Alkoholmiss- brauchs bei Behandlung mit Atomoxetin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Bei der Studie mit komorbider Angststörung zeigte sich, dass sich die komorbide Angstsymp- tomatik durch die Atomoxetin-Behandlung nicht verschlechterte.
Die Wirksamkeit von Atomoxetin in Hinblick auf eine dauerhafte Therapieresponse bzgl. der ADHS-Symptomatik wurde in einer Studie gezeigt, in der – nach einer aktiven Anfangsbehandlungsphase von 24 Wo- chen – Patienten randomisiert wurden, um
entweder Atomoxetin oder Placebo für weitere sechs Monate in einer doppelblinden Behandlungsphase zu erhalten. Die daran teilnehmenden Patienten erfüllten die Krite- rien für eine klinisch relevante Response, definiert als Verbesserung sowohl auf der CAARS-Inv:SV- als auch der CGI-S-Skala. Die Kriterien für ein anhaltendes, klinisch relevantes Ansprechen nach sechs Mona- ten erfüllten signifikant mehr mit Atomoxe- tin als mit Placebo behandelte Patienten (64,3 % vs. 50,0 %; p = 0,001). Für die Auf-
rechterhaltung des Alltagsfunktionsniveaus („Maintenance of functioning“) konnte bei mit Atomoxetin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten ebenfalls eine sta- tistisch signifikante Überlegenheit gezeigt werden. Dies wurde durch eine geringere mittlere Änderung des Adult ADHD quality of Life (AAQoL) Gesamtscores nach dem 3-monatigen (p = 0,003) sowie dem 6-mo- natigen (p = 0,002) Intervall gezeigt.
QT/QTc–Studie
Eine umfassende QT/QTc–Studie, die an gesunden Erwachsenen mit langsamer CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = „poor metaboliser“) durchgeführt wurde, in der die Probanden Atomoxetin in Dosen bis zu 60 mg zweimal täglich erhielten, zeigte, dass sich bei der maximal erwarteten Kon- zentration die Wirkung von Atomoxetin auf das QTc-Intervall nicht signifikant von Pla- cebo unterschied. Es gab eine geringfügige Verlängerung des QTc–Intervalls mit stei- gender Atomoxetin-Konzentration.
Tabelle X Mittlere Änderungen der Wirksamkeitsparameter in placebokontrollierten Studien
| Änderungen vom Ausgangspunkt bei Patienten mit mindestens einem Postbaseline Wert (LOCF) | ||||||||
| N | CAARS-Inv: SVoder AISRSa | CGI-S | AAQoL | |||||
| Studie | Behandlung | Mittlere Änderung | p-Wert | Mittlere Änderung | p-Wert | Mittlere Änderung | p-Wert | |
| Akutstudien | ||||||||
| LYAA | ATX PBO | 133134 | – 9,5– 6,0 | 0,006 | – 0,8– 0,4 | 0,011 | – | – |
| LYAO | ATX PBO | 124124 | – 10,5– 6,7 | 0,002 | – 0,9– 0,5 | 0,002 | – | – |
| LYBY | ATX PBO | 7275 | – 13,6– 8,3 | 0,007 | – 1,0– 0,7 | 0,048 | – | – |
| LYDQ | ATX PBO | 171158 | – 8,7– 5,6 | < 0,001 | – 0,8– 0,6 | 0,022 | 14,911,1 | 0,030 |
| LYDZ | ATX PBO | 192198 | – 10,7– 7,2 | < 0,001 | – 1,1– 0,7 | < 0,001 | 15,811,0 | 0,005 |
| LYEE | ATX PBO | 191195 | – 14,3– 8,8 | < 0,001 | – 1,3– 0,8 | < 0,001 | 12,838,20 | < 0,001 |
| Langzeitstudien | ||||||||
| LYBV | ATX PBO | 185109 | – 11,6– 11,5 | 0,412 | – 1,0– 0,9 | 0,173 | 13,9011,18 | 0,045 |
| LYCU | ATX PBO | 214216 | – 13,2– 10,2 | 0,005 | – 1,2– 0,9 | 0,001 | 13,148,62 | 0,004 |
| LYCW | ATX PBO | 113120 | – 14,3– 8,3 | < 0,001 | – 1,2– 0,7 | < 0,001 | – | – |
Abkürzungen: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult
ADHD Investigator Symptom Rating Scale Total Score; ATX = Atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical Global Impression of Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = Placebo.
a ADHS-Symptomskala; die für die Studie LYBY gezeigten Ergebnisse beziehen sich auf mittels AISRS erhobene Werte; alle übrigen Ergebnisse beziehen sich auf mittels CAARS-Inv:SV erhobene Werte.
Tabelle Y Anzahl und Prozent der Patienten, die in gepoolten, placebokontrollierten Studien die Responsekriterien erreichten
| Gruppe Behandlung | Response definiert als Verbesserung von mindestens 1 Punkt auf der CGI-S-Skala | Response definiert als 40 % Verbesserung der zu Studienende erhobenen CAARS-Inv: SV-Werte | ||||
| N | n (%) | p-Wert | N | n (%) | p-Wert | |
| Gepoolte Akutstudiena | ||||||
| ATX | 640 | 401 (62,7 %) | < 0,001 | 841 | 347 (41,3 %) | < 0,001 |
| PBO | 652 | 283 (43,4 %) | 851 | 215 (25,3 %) | ||
| Gepoolte Langzeitstudiena | ||||||
| ATX | 758 | 482 (63,6 %) | < 0,001 | 663 | 292 (44,0 %) | < 0,001 |
| PBO | 611 | 301 (49,3 %) | 557 | 175 (31,4 %) | ||
a beinhaltet alle Studien aus Tabelle X mit folgenden Ausnahmen: die akute CGI-S-Responseanalyse berücksichtigt zwei Studien an Patienten mit komorbiden Krankheiten (LYBY, LYDQ) nicht; in der akuten CAARS-Responseanalyse ist die Studie LYBY nicht berücksichtigt, da CAARS nicht durchgeführt wurde.
Atomoxetin zeigt bei Kindern und Jugend- lichen eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Atomoxetin wurde bei Kindern unter 6 Jah- ren nicht untersucht.
Resorption
Nach oraler Anwendung wird Atomoxetin schnell und fast vollständig resorbiert. Mitt- lere maximale Plasmakonzentrationen (cmax) wurden etwa 1 – 2 Stunden nach Ein- nahme erreicht. Die absolute Bioverfügbar- keit von Atomoxetin nach oraler Anwen- dung reicht von 63 – 94 % in Abhängigkeit von interindividuellen Unterschieden in der Stärke des First-Pass-Effektes. Atomoxetin kann unabhängig von den Mahlzeiten ge- geben werden.
Verteilung
Atomoxetin wird gut verteilt und ist weitge- hend (98 %) an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.
Biotransformation
Atomoxetin wird hauptsächlich durch Cyto- chrom P450 2D6 (CYP2D6) verstoffwech- selt. Individuen mit einer reduzierten Aktivität dieses Abbauweges („poor metaboliser“, PM), ca. 7 % der kaukasischen Bevölkerung, haben eine höhere Atomoxetin-Plasma- konzentration im Vergleich zu Personen mit
Elimination
Die mittlere Halbwertszeit bezogen auf die Ausscheidung nach oraler Anwendung be- trägt 3,6 Stunden bei Patienten mit einer normal ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 („extensive metaboliser“, EM) und 21 Stunden bei Patienten mit einer langsamen Verstoffwechslung durch CYP2D6 („poor metaboliser“, PM). Atomoxetin wird vor allem als 4-Hydroxyatomoxetin-O-glu- curonid ausgeschieden, hauptsächlich im Urin.
Spezielle Patientengruppen Leberfunktionseinschränkung führt zu einer reduzierten Atomoxetin-Clearance, einer erhöhten Atomoxetin-Konzentration (bei moderater Funktionseinschränkung ist die AUC 2-fach erhöht und bei schwerwie- gender 4-fach), und zu einer verlängerten Halbwertszeit des Wirkstoffs im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe mit dem gleichen CYP2D6 „extensive metaboliser“- Genotyp. Bei Patienten mit moderater bis schwerwiegender Leberfunktionseinschrän- kung (Child Pugh Class B und C) sollte die Anfangs- und Erhaltungsdosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).
Im Vergleich zu einer gesunden Kontroll- gruppe war die durchschnittliche Atom- oxetin-Plasmakonzentration bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Allge- meinen höher. Das zeigt die Erhöhung von
Plasmakonzentration, die ähnlich oder nur geringfügig über der lag, die bei Patienten mit langsamer CYP2D6-Verstoffwechse- lung („poor metaboliser“) nach Einnahme der maximalen empfohlenen Tagesdosis auftritt.
An jungen Ratten wurde eine Studie durch- geführt, um die Wirkung von Atomoxetin auf das Wachstum, die Entwicklung des neurobiologischen Verhaltens sowie die se- xuelle Entwicklung zu untersuchen. Leichte Verzögerungen des Einsetzens der vagi- nalen Durchgängigkeit (bei allen Dosierun- gen) und der Vorhautablösung (≥ 10 mg/ kg/Tag) sowie eine leichte Abnahme des Gewichts der Nebenhoden und der Sper- mienzahl (≥ 10 mg/kg/Tag) wurden beob- achtet. Allerdings gab es keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflan- zungsrate. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Trächtigen Kaninchen wurden während der Phase der Organentwicklung über eine Sonde bis zu 100 mg/kg/Tag Atomoxetin verabreicht. Bei dieser Dosis wurde in einer von drei Studien eine Abnahme der Zahl der lebenden Feten, eine Zunahme der Frühresorption, eine leichte Erhöhung der Inzidenz eines atypischen Ursprungs der Arteria carotis und des Fehlens der Arteria subclavia beobachtet. Diese Befunde er-
einer normalen Aktivität („extensive meta-
bolisers“, EM). PM haben eine ca. 10-fach
cmax
(7 % Unterschied) bzw. AUC0–∞
(ca.
hielt man bei Dosen, die bei der Mutter
leicht toxisch waren. Die Inzidenz dieser
größere AUC von Atomoxetin und c
ss, max
65 % Unterschied). Nach Anpassung an
das Körpergewicht minimieren sich diese
Befunde lag innerhalb der historischen Kontrollwerte. Die Dosis, bei der keine der-
(maximale steady-state-Konzentration) ist
ungefähr 5-fach größer als bei EM. Der durch Oxidation gebildete Hauptmetabolit ist das 4-Hydroxyatomoxetin, das schnell glucuronidiert wird. 4-Hydoxyatomoxetin hat im Vergleich zu Atomoxetin eine gleich- starke Wirkung, liegt aber in viel geringeren Plasmakonzentrationen vor. Obwohl 4-Hy- droxyatomoxetin hauptsächlich über CYP2D6 gebildet wird, kann 4-Hydroxyatomoxetin bei Personen mit fehlender CYP2D6-Aktivi- tät über verschiedene andere Cytochrom- P450-Enzyme gebildet werden, allerdings langsamer. In therapeutischen Dosen hemmt oder induziert Atomoxetin nicht die CYP2D6-Aktivität.
Cytochrom P450 Enzyme
Atomoxetin besitzt keine klinisch signifi- kante hemmende oder induzierende Wir- kung auf Cytochrom P450 Enzyme, ein- schließlich CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 und CYP2C9.
Unterschiede der beiden Gruppen. Die Pharmakokinetik von Atomoxetin und sei- nen Metaboliten bei Patienten mit termi- naler Niereninsuffizienz legen nahe, dass keine Dosisanpassung notwendig ist (siehe Abschnitt 4.2).