Methotrexat medac 25 mg/ml Injektionslö- sung wird angewendet bei:

• akuten lymphatischen Leukämien (ALL)

  • in Kombination mit anderen zytotoxi- schen Arzneimitteln

• Prophylaxe und Therapie der Meningeo- sis leucaemica (intrathekale Anwendung)

• Non-Hodgkin-Lymphomen

  • in Kombination mit anderen zytostati- schen Arzneimitteln bei Erwachsenen mit Non-Hodgkin-Lymphomen von in- termediärem oder hohem Malignitäts- grad

    – in Kombination mit anderen zytotoxi- schen Arzneimitteln bei Patienten im Kindesalter

    • Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich

      • zur palliativen Monotherapie im meta- stasierten Stadium oder bei Rezidiven

    • Mammakarzinomen

      • in Kombination mit anderen zytotoxi- schen Arzneimitteln zur adjuvanten Therapie nach Resektion des Tumors oder Mastektomie sowie zur palliati- ven Therapie im fortgeschrittenen Stadium

    • Choriokarzinomen und ähnlichen tropho- blastischen Erkrankungen

      • als Monochemotherapie bei Patientin- nen mit guter Prognose („low risk“)

      • in Kombination mit anderen zytotoxi- schen Arzneimitteln bei Patientinnen mit schlechter Prognose („high risk“)

    • Osteosarkomen

      • in Kombination mit anderen zytotoxi- schen Arzneimitteln zur adjuvanten und neoadjuvanten Therapie

    • Harnblasenkarzinomen

      • in Kombination mit anderen zytotoxi- schen Arzneimitteln

Methotrexat sollte nur von Ärzten verordnet werden, die ausreichend Erfahrung in der Chemotherapie mit Antimetaboliten sowie der Anwendung von Methotrexat haben und denen die Risiken einer Behandlung mit Methotrexat vollumfänglich bekannt sind. Die Dauer der Behandlung ist unter Berück- sichtigung des Behandlungsprotokolls indi- viduell für jeden Patienten festzulegen.

Methotrexat kann als intravenöse, intra- muskuläre, intraventrikuläre, intraarterielle oder intrathekale Injektion sowie als intra- venöse Infusion angewendet werden. Im Rahmen der Therapie mit hohen Dosierun- gen wird Methotrexat als kontinuierliche

i. v.-Infusion angewendet (Glucose, isotoni- sche Salzlösung). Die Dosierung richtet sich normalerweise nach dem Gewicht oder der Körperoberfläche (KOF) des Patienten. Eine Gesamtdosis über 100 mg wird normaler- weise als intravenöse Infusion verabreicht.

Es sollte eine Darreichungsform mit der nied- rigsten möglichen Konzentration verwendet werden. Es wurden tödlich verlaufene Ver- giftungen nach intravenöser Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisbe- rechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss bei jedem Patienten mit be- sonderer Sorgfalt erfolgen.

Vor Beginn der Kombinationstherapie mit hochdosiertem Methotrexat sollte die An- zahl der Leukozyten und Thrombozyten die entsprechenden Mindestwerte (Leukozyten

1.000 bis 1.500/μl, Thrombozyten 50.000 bis 100.000/μl) überschreiten. Der Metho- trexat-Serumspiegel ist bei einer Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung regel- mäßig zu kontrollieren. Die Zeitpunkte für Kontrollen und die Grenzwerte für toxische

Methotrexat-Serumspiegel, die Maßnahmen wie die Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis oder die Erhöhung der intravenösen Flüs- sigkeitszufuhr erfordern, sind den einzelnen Therapieprotokollen zu entnehmen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Metho- trexat sind zu vermeiden. Im Falle einer Kon- tamination sollen die betroffenen Stellen so- fort mit reichlich Wasser mindestens 10 Mi- nuten lang abgespült werden.

Die Behandlung mit Methotrexat setzt die Bestimmung der Methotrexat-Serumspie- gel voraus.

Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

Hochdosierte Methotrexat-Therapie (> 1.000 mg/m² KOF)

Eine hohe Dosierung kann die Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in den renalen Tubuli zur Folge haben. Zur Pro- phylaxe eines Nierenversagens wird eine hohe Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisie- rung des Urins auf einen pH-Wert von 6,5 – 7,0 durch orale oder intravenöse Zu- fuhr von Natriumbicarbonat (z. B. 5-mal 625 mg-Tabletten alle 3 Stunden) oder Aze- tazolamid (z. B. 500 mg oral 4-mal täglich) empfohlen.

Eine Therapie mit Methotrexat in hoher Do- sierung sollte nur bei einem Kreatininwert im Normbereich durchgeführt werden. Lie- gen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte Ne- benwirkungen einer vorausgegangenen Methotrexat-Therapie oder Harnabfluss- störung), ist die Kreatinin-Clearance zu be- stimmen. Zur Dosierung und Anwendung und deren Abfolge wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle verwie- sen. Im Anschluss an eine Therapie mit Me- thotrexat in hoher Dosierung ist eine Cal- ciumfolinat-Schutztherapie (Rescue) durchzuführen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Ausscheidung zu rechnen, die schwere Ne- benwirkungen zur Folge haben kann. Die entsprechenden Dosierungsschemata soll- ten daher bei Patienten mit eingeschränk- ter Nierenfunktion entsprechend der Krea- tinin-Clearance und dem Verlauf des Me-

thotrexat-Serumspiegels angepasst wer- den.

Methotrexat sollte bei Patienten mit Ein- schränkung der Nierenfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die folgenden Dosierungsanpassungen wur- den vorgenommen. Es wird auf die aktuel- len veröffentlichten Therapieprotokolle ver- wiesen.

Kreatinin-Clearance > 80 ml/min

100 % der empfohlenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 80 ml/min

75 % der empfohlenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 60 ml/min

63 % der empfohlenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance < 60 ml/min Anwendung einer Alternativtherapie

Dosierung bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen

Methotrexat wird nur langsam aus patholo- gischen Flüssigkeitsansammlungen in Kör- perhöhlen wie Aszites oder Pleuraerguss (sog. „third space“) ausgeschieden, was zu einer verlängerten Plasmaeliminations-Halb- wertzeit und unerwarteter Toxizität führt. Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Be- ginn einer Methotrexat-Behandlung durch Punktion entfernt werden. Die Methotrexat- Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduziert wer- den.

Dosierung bei älteren Patienten Methotrexat sollte bei älteren Patienten mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Ältere Patienten sollten engmaschig hin- sichtlich Methotrexat-Toxizität überwacht werden. Da aufgrund des höheren Alters die Leber- und Nierenfunktionsleistungen vermindert und die körpereigenen Folatre- serven reduziert sein können, sollte eine Dosisreduktion erwogen werden. Für Pa- tienten über 55 Jahre werden teilweise modifizierte Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL angewendet.

Kinder und Jugendliche

Methotrexat sollte bei Kindern und Jugend- lichen mit Vorsicht angewendet werden. Hinsichtlich Dosierung sowie Art und Ab- folge der Anwendung sind die entsprechen- den Therapieprotokolle zu beachten.

Es wurden tödlich verlaufene Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwen- dung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berech- nung der Dosis muss bei Kindern und Ju- gendlichen daher mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Für ausführliche Informationen zu den emp- fohlenen Kontrolluntersuchungen und Si- cherheitsmaßnahmen siehe Abschnitt 4.4.

Während einer Methotrexatbehandlung müssen Patienten engmaschig überwacht werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Die Applikations- und Dosierungsempfeh- lungen für die Anwendung von Methotrexat in den verschiedenen Anwendungsgebie- ten variieren stark. Im Folgenden werden exemplarisch gebräuchliche Dosierungen und bewährte Therapieprotokolle angege-

ben, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Choriokarzinome und ähnliche trophoblas- tische Erkrankungen (z. B. hydatidenartige Blasenmole und destruktives Chorioade- nom)

Die folgenden Therapieschemata wurden angewendet. Es wird auf die aktuellen ver- öffentlichten Therapieprotokolle verwiesen.

Patientinnen mit guter Prognose („low risk“)

15 – 30 mg/m² Methotrexat i.m. an Tag 1 bis 5 in Kombination mit Calciumfolinat. Normalerweise können solche Kurse nach Bedarf 3 bis 5 Mal wiederholt werden mit Therapiepausen von 1 oder mehr Wochen zwischen den einzelnen Kursen, bis jegli- che manifestierte Symptome von Toxizität abklingen.

Patientinnen mit schlechter Prognose („high risk“)

Als Kombinationstherapie: Methotrexat i. v. in Einzeldosen von 300 mg/m² KOF. Für ausführliche Informationen wird auf die ak- tuellen veröffentlichten Therapieprotokolle wie das EMA/CO-Protokoll verwiesen.

Mammakarzinome

40 mg/m² KOF Methotrexat i. v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Cyclophospha- mid oral oder i. v und Fluorouracil i. v. ana- log dem CMF-Protokoll.

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich

Als Monotherapie: 40 – 60 mg/m² KOF Me- thotrexat als i. v. Bolusinjektion einmal wö- chentlich. Es wird auf die aktuellen veröf- fentlichten Therapieprotokolle verwiesen.

Non-Hodgkin-Lymphome

Methotrexat wird bei der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle angewendet. Methotre- xat wird in Abhängigkeit vom Krankheits- stadium, des Lebensalters und des histolo- gischen Typs im Rahmen einer Polychemo- therapie angewendet.

Es wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle verwiesen.

Kinder und Jugendliche

Mittelhoch- und hochdosierte Methotrexat- Therapie: Einzeldosen von 300 – 5.000 mg/ m² KOF als i. v.-Infusion. Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokol- len, z. B. den Protokollen der NHL-BFM- Studiengruppe zu entnehmen.

Erwachsene (von intermediärem und hohem Malignitätsgrad)

Methotrexat wird in Kombination mit Pred- nison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Eto- posid, Cytarabin, Bleomycin und Vincristin in Einzeldosen von 120 mg/m² KOF ange- wendet.

Im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome

In klinischen Studien hat sich eine Dosis zwischen 1,5 g/m² – 4 g/m² i. v. als Einzel- dosis im Rahmen einer Mono- oder Kombi- nationstherapie als wirksam erwiesen. Ein- zelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen zu entnehmen.

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Die folgenden Therapieschemata wurden angewendet. Einzelheiten sind aktuellen ver- öffentlichten Therapieprotokollen zu ent- nehmen.

Methotrexat in niedriger Dosierung wird im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Remissionserhaltung bei Kindern und Er- wachsenen mit akuter lymphatischer Leuk- ämie angewendet. Übliche Einzeldosen lie- gen im Bereich von 20 bis 40 mg/m² KOF Methotrexat.

Bei der Auswahl einer geeigneten und be- währten Kombinationstherapie sind die Zu- gehörigkeit zu den unterschiedlichen Risiko- gruppen und immunologischen Subgrup- pen sowie das Lebensalter zu berücksich- tigen. Bei der ALL vom B-Zell-Typ werden besondere Therapieprotokolle angewendet.

ALL im Kindesalter

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 1 g/m² KOF bis 5 g/m² KOF (im Rahmen der Konsolidierungstherapie).

Einzelheiten sind dem aktuellen veröffent- lichten Protokoll ALL-BFM zu entnehmen.

ALL im Erwachsenenalter

Die übliche Einzeldosis liegt bei 1,5 g/m² KOF (mit Bezug auf die aktuellen Therapie- protokolle der GMALL-Studiengruppe).

Blasenkrebs

Methotrexat wird in Kombination mit Vin- blastin, Doxorubicin und Cisplatin (M-VAC- Therapie) in einer Dosis von 30 mg/m² KOF angewendet.

Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen, z. B. dem M-VAC-Pro- tokoll, zu entnehmen.

Osteosarkome

Eine wirksame adjuvante Chemotherapie er- fordert die Anwendung verschiedener zyto- toxischer, chemotherapeutischer Arzneimit- tel. Methotrexat wird einmal wöchentlich in hohen Dosen im Bereich von 6 bis 12 g/m² KOF i. v. angewendet. Die Gabe von Calci- umfolinat-Rescue ist erforderlich. Einzel- heiten sind aktuellen veröffentlichten Thera- pieprotokollen (z. B. COSS) zu entnehmen.

Intrathekal dürfen nur Verdünnungen me- thotrexathaltiger Arzneimittel angewendet werden, die eine Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml nicht überschreiten.

Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica (intrathekale Anwendung) Achtung: Gilt nur für die Aufmachung 50 mg/2 ml!

Einige an Leukämie erkrankte Patienten sind von Invasionen leukämischer Zellen in das Zentralnervensystem betroffen, daher sollte bei allen Leukämiepatienten der Liquor überwacht werden. Der Übergang von Me- thotrexat aus dem Blut in den Liquor ist mi- nimal. Für eine adäquate Therapie sollte

das Arzneimittel intrathekal angewendet werden.

Methotrexat sollte bei allen Fällen lympho- zytärer Leukämie als prophylaktische The- rapie verabreicht werden. Wie bei jeder intrathekalen Injektion können hohe Dosen Krämpfe und unvorhergesehene Nebenwir- kungen zur Folge haben, welche üblicher- weise neurologischen Charakter haben.

Die folgende Dosisberechnung wurde an- gewendet. Zur Dosierung und Anwendung sowie deren Abfolge wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle verwie- sen.

Kinder unter einem Jahr: 6 mg Methotrexat

Kinder im Alter von einem Jahr: 8 mg Methotrexat

Kinder im Alter von 2 Jahren: 10 mg Methotrexat

Kinder im Alter von 3 bis 8 Jahren: 12 mg Methotrexat

Patienten älter als 8 Jahre:

12 mg bis maximal 15 mg Methotrexat.

Methotrexat medac 25 mg/ml Injektions- lösung darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile,

• Leberfunktionseinschränkungen,

• ausgeprägten Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems wie Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie (z. B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie),

• Knochenmarkssuppression,

• schweren aktiven Infektionen,

• offensichtliche(m) bzw. labordiagnostisch gesicherte(m) Immundefizienz-Syndrom(e),

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6),

• Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clea- rance <60 ml/min),

• erhöhtem Alkoholkonsum,

• Stomatitiden, Ulzera des Magen-Darm- Traktes.

Methotrexat medac 25 mg/ml Injektionslö- sung soll nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der Chemotherapie mit Anti- metaboliten und dem Management der zu- gelassenen Indikationen angewendet wer- den.

Wegen der Möglichkeit schwerwiegender oder tödlicher toxischer Reaktionen bei der Behandlung mit Methotrexat, sollte Metho- trexat in mittleren und hohen Dosierungen nur bei Patienten mit lebensbedrohlichen Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Es wurde über seltene Todesfälle nach einer Behandlung von Tumorerkrankungen mit Methotrexat berichtet.

Während einer Behandlung mit Methotre- xat müssen die Patienten engmaschig be- obachtet werden, damit eine Vergiftung verhindert und Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Besonders engmaschig muss die Überwa- chung bei Patienten erfolgen, die vor der

Behandlung eine Radiotherapie (insbeson- dere des Beckens) erhalten haben, bei Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems (z. B. nach vorangegangener Ra- dio- oder Chemotherapie), bei beeinträch- tigtem gesundheitlichen Allgemeinzustand sowie bei fortgeschrittenem Alter des Pa- tienten und bei sehr jungen Kindern. Die Patienten sollten von ihrem Arzt vollständig über den Nutzen und die Risiken einer Me- thotrexat-Therapie aufgeklärt werden, über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Ver- giftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen sowie über die notwendigen Kontrolluntersuchungen und Sicherheits- maßnahmen während der Behandlung.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung aufgetretener Nebenwirkungen.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Se- rumspiegel bestimmt werden kann.

Bei Patienten mit Pleuraergüssen oder As- zites sind diese vor einer Methotrexat- Therapie durch Punktion zu entfernen oder die Behandlung muss abgebrochen wer- den (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten von Stomatitis oder Diar- rhöen, Hämatemesis oder Schwarzfär- bung des Stuhls ist die Methotrexat-The- rapie zu unterbrechen, da ansonsten hä- morrhagische Enteritis, Darmperforation oder Dehydration auftreten können.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Dia- betes mellitus ist grundsätzlich erhöhte Vorsicht geboten, weil sich unter Metho- trexat-Therapie eine Leberzirrhose und ein Transaminasenanstieg entwickeln können.

Bei Patienten mit schnell wachsenden Tu- moren kann Methotrexat ein Tumorlyse- syndrom induzieren.

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit mye- losuppressivem oder immunsuppressivem Effekt (z. B. Zytostatika) behandelt wurden, sowie nach vorangegangener Radiothera- pie können erhöhte Knochenmarkstoxizität und Immunsuppression auftreten.

Fälle schwerer neurologischer Nebenwir- kungen, die von Kopfschmerzen bis Paraly- se, Koma und schlaganfallartigen Episoden reichten, wurden überwiegend bei Jugend- lichen und Heranwachsenden beobachtet, die Methotrexat in Kombination mit Cyta- rabin erhielten.

Unerwartet starke (in einigen Fällen töd- liche) Knochenmarksuppression, aplasti- sche Anämie und gastrointestinale Toxizität sind bei gleichzeitiger Gabe von Methotre- xat (üblicherweise in hohen Dosen) zusam- men mit nichtsteroidalen Antiphlogistika berichtet worden. Diese Arzneimittel erhö- hen die Toxizität von Methotrexat und kön- nen zum Tod durch schwere hämatologi- sche und gastrointestinale Toxizität führen.

Während einer Methotrexat-Therapie ist auf die Einnahme von potenziell nephrotoxi- schen und hepatotoxischen Mitteln (inkl. Alkohol) zu verzichten.

Bei Patienten mit vorausgegangener Schädelbestrahlung wurde nach intrave- nöser Gabe von Methotrexat über Leuken-

zephalopathie berichtet. Chronische Leu- kenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hoch- dosistherapie mit Calciumfolinat-Rescue ohne vorausgegangene Schädelbestrah- lung erhielten. Ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Erholung. Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Anwendung von Schädelbestrahlungen zusammen mit der intrathekalen Anwendung von Metho- trexat die Häufigkeit des Auftretens einer Leukenzephalopathie erhöht (siehe Ab- schnitt 4.8).

Progressive multifokale Leukoenzephalo- pathie (PML)

Bei Patienten, die Methotrexat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immun- suppressiva. PML kann tödlich sein und sollte bei der Differentialdiagnose bei im- munsupprimierten Patienten mit neu auf- getretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.

Nach intrathekaler Anwendung von Me- thotextrat müssen die Patienten auf die Entwicklung von Anzeichen einer Neuro- toxizität (Hirnhautreizung, vorübergehende oder anhaltende Lähmung, Enzephalopa- thie) hin überwacht werden.

Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, wel- ches sich u. a. in Verhaltensanomalien, fo- kalen sensomotorischen Symptomen (ein- schließlich vorübergehender Erblindung) und anormalen Reflexen manifestieren kann. Die genaue Ursache ist unbekannt.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat Schmerzen im linken Oberbauch verursachen (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämi- schen Zellen).

Besondere streng sollten Patienten mit ein- geschränkter Lungenfunktion überwacht werden.

Außerdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotre- xat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbidi-

täten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen einschließ- lich einer Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Wenn sich ein Patient mit Lungensympto- men vorstellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis carinii Pneumonie in Be- tracht gezogen werden.

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn- drom) oder Stevens-Johnson-Syndrom nach einmaliger oder mehrfacher Methotrexat- Gabe wurde berichtet.

Während einer Methotrexat-Therapie durch- geführte Impfungen können wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendvakzinen soll- ten bei Patienten unter Methotrexat-Thera- pie vermieden werden.

Es gibt Berichte über disseminierte Kuhpo- cken-Infektionen nach der Pockenschutz- impfung von Patienten unter Methotrexat- Therapie. Methotrexat hat eine immunsup- pressive Wirkung und die Immunantwort bei gleichzeitiger Impfung kann vermindert sein. Die immunsuppresive Wirkung von Methotrexat muss berücksichtigt werden, wenn die Immunantwort des Patienten wich- tig oder entscheidend ist.

Aufgrund seiner immunsuppressiven Wir- kung sollte Methotrexat bei Patienten mit aktiven Infekten oder Schwächezuständen mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit offensichtlichen bzw. la- bordiagnostisch gesicherten Immunman- gelsyndromen ist Methotrexat kontraindi- ziert.

Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten, woraufhin die Methotrexat-The- rapie abgebrochen werden muss. Geht das Lymphom nicht spontan zurück, ist der Be- ginn einer zytotoxischen Therapie ange- zeigt.

Es wird von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. In weiteren Studien wurde darüber hinaus untersucht, ob Methotrexat andere Krebsarten beim Menschen hervorruft, aber ein karzinogenes Risiko konnte nicht fest- gestellt werden.

Folgende Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen werden empfohlen Thorax-Röntgen sollte als Routineunter- suchung vor Therapiebeginn durchgeführt werden. Ebenfalls vor Therapiebeginn soll- ten folgende Untersuchungen und Sicher- heitsmaßnahmen durchgeführt werden: komplettes Blutbild mit Differentialblutbild und Blutplättchen, Leberenzyme, Nieren- funktionstests, Hepatitis-Serologie (A, B, C), Lungenfunktionstests sowie Tuberkulose- Ausschluss. Eine Urinanalyse sollte als Teil der Vor- und Nachuntersuchungen durch- geführt werden.

Während der Therapie müssen die folgen- den Untersuchungen durchgeführt werden:

• Regelmäßige Kontrollen des Methotre- xat-Serumspiegels in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll.

• Regelmäßige Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautverän- derungen. Ulzeration geht einer Verrin- gerung der Leukozyten- und/oder Throm- bozytenzahl voraus.

• Regelmäßige Kontrolle der Leukozyten- und Thrombozytenzahl (täglich bis ein- mal wöchentlich).

• Regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wö- chentlich).

• Regelmäßige Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion, insbesondere bei einer hochdosierten Methotrexat-Therapie. Kreatin-, Harnstoff- und Elektrolyt-Werte müssen an Tag 2 und 3 kontrolliert wer- den, um eine drohende Ausscheidungs- störung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen.

• Wenn dies für nötig erachtet wird, müs- sen während einer langfristigen Therapie Knochenmarksbiopsien durchgeführt werden.

• Vorbereitungen für eine mögliche Blut- transfusion sollten getroffen werden.

  Auch Patienten, bei denen Methotrexat in- trathekal angewendet wird, müssen nach- untersucht werden.

  Mindestens alle 2 Monate sollten im Lauf einer Methotrexat-Behandlung Laboranaly- sen durchgeführt werden.

  Die Überwachung des Methotrexat-Se- rumspiegels kann die Toxizität einer Me- thotrexat-Behandlung erheblich verringern. Eine routinemäßige Kontrolle des Metho- trexat-Serumspiegels ist in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll erforderlich.

  Patienten, die z. B. unter Pleuraergüssen, Aszites, Verschluss im Gastrointestinaltrakt, vorangegangener Cisplatin-Therapie, De- hydrierung, gesunkenem Harn-pH oder beeinträchtigter Nierenfunktion leiden, sind besonders gefährdet, erhöhte oder nur ver- zögert sinkende Methotrexat-Spiegel zu entwickeln. Einige Patienten können auch ohne die genannten erkennbaren Gründe eine verzögerte Methotrexat-Ausscheidung haben. Es ist wichtig, diese Patienten in- nerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die Methotrexat- Toxizität irreversibel sein kann.

  Eine Calciumfolinat-Schutztherapie (Res- cue) ist im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat ab einer Dosierung von 100 mg/m² KOF durchzuführen. Je nach Höhe der Methotrexat-Dosis und Infusions- dauer sind unterschiedliche Calciumfolinat- Dosen erforderlich. Eine adäquate Cal- ciumfolinat-Rescue muss innerhalb von 42 bis 48 Stunden nach einer Methotrexat- Therapie eingeleitet sein. Die Kontrollen der Methotrexat-Spiegel sollten daher nach 24, 48 und 72 Stunden erfolgen, um festzule- gen, wie lange die Calciumfolinat-Rescue fortgesetzt werden muss.

  Leukopenie und Thrombozytopenie tre- ten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Ga- be von Methotrexat auf. Selten kommt es

  12 bis 21 Tage nach Anwendung von Me- thotrexat zu einer zweiten leukopenischen Phase. Die Methotrexat-Therapie sollte nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nut- zen das Risiko einer schweren Myelosup- pression überwiegt (siehe Abschnitt 4.2).

  Leberfunktionstests

  Besondere Aufmerksamkeit gilt beginnen- der Lebertoxizität. Methotrexat kann akute Hepatitis sowie chronische Leberfibrose und –zirrhose (in manchen Fällen tödlich) hervorrufen. Eine Behandlung sollte nicht begonnen oder sollte unterbrochen wer- den, wenn bei Leberfunktionstests oder Leberbiopsien Abweichungen von der Norm festgestellt werden oder sich diese während der Therapie entwickeln. Für ge- wöhnlich normalisieren sich solche Ano- malien innerhalb von 2 Wochen. Danach kann die Behandlung nach Ermessen des Arztes fortgesetzt werden. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzu- stellen, ob eine regelmäßige Bestimmung der Leberwerte oder das Propeptid des Kollagen Typ III Lebertoxizität in ausrei- chender Weise anzeigen kann. Dabei muss zwischen Patienten mit und ohne Risiko- faktoren unterschieden werden, z. B. hin- sichtlich vorangegangenen exzessiven Al- koholkonsums, anhaltender Erhöhung der Leberenzyme, Anamnese mit Lebererkran- kungen, Familienanamnese mit erblichen Lebererkrankungen, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit, vorangegangenem Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und längerfristiger Methotre- xat-Behandlung oder kumulativen Dosen von 1,5 mg oder mehr.

  Bestimmung der leberbezogenen Enzyme im Serum: Ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen auf das 2 – 3-Fache des oberen Normwerts werden bei 13 – 20 % der Patienten unter einer Methotrexat- Therapie beobachtet. Bei anhaltender Er- höhung der leberbezogenen Enzyme ist eine Dosisreduktion oder eine Unterbre- chung der Therapie zu erwägen.

  Aufgrund der potenziell toxischen Wirkung auf die Leber, sollten andere hepatotoxi- sche Arzneimittel während der Methotre- xat-Therapie nur wenn absolut notwendig gegeben werden. Alkoholkonsum sollte generell vermieden oder erheblich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patien- ten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) einnehmen, sollte eine engmaschigere Kontrolle der Leberenzyme durchgeführt werden. Glei- ches sollte beachtet werden, wenn gleich- zeitig hämatotoxische Arzneimittel ange- wendet werden.

  Leberläsionen können nur durch eine Le- berbiopsie und nicht durch Bestimmung der Leberenzyme erkannt werden. Nach einer Gabe von kumulativen Dosen Metho- trexat > 1,5 g sollte eine Leberbiopsie er- wogen werden, wenn eine Einschränkung der Leberfunktion vermutet wird.

  Methotrexat kann eine Hepatitis-B-Infek- tion reaktivieren und eine Hepatitis-C-In- fektion verschlechtern. Nach Abbruch einer Methotrexat-Therapie sind seltene Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten. Auf eine bestehende Hepatitis-B- oder He-

  patitis-C-Infektion sollte im Rahmen von Leberfunktionstests untersucht werden. Für einige infizierte Patienten müssen alterna- tive Therapieprotokolle gewählt werden.

  Die Therapie mit Methotrexat kann ein aku- tes Nierenversagen mit Oligurie, Anurie und Anstieg des Kreatininwertes zur Folge haben. Dies ist wahrscheinlich vor allem durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in den renalen Tubuli be- dingt.

  Vor, während und nach der Behandlung sollte die Nierenfunktion engmaschig über- wacht werden.

  Wenn erhebliche Einschränkungen der Nie- renfunktion erkannt werden, sollte mit Vor- sicht gehandelt werden.

  Methotrexat wird vorwiegend renal elimi- niert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Akkumulierung toxischer Mengen oder sogar zusätzlichen Nieren- schädigungen kommen. Eine hohe Flüssig- keitszufuhr und die Alkalisierung des Urins auf pH > 7,0 kann die renale Toxizität ver- ringern. Urinausscheidung und pH-Wert des Urins sind während der Methotrexat- Infusion zu überwachen. Zur Reduzierung der renalen Toxizität sind eine ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Al- kalisierung des Urins (Urin-pH > 7) unbe- dingt erforderlich.

  Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte Nebenwirkungen einer vorausgegangenen Methotrexat-Therapie oder Harnabfluss- störung), ist die Kreatinin-Clearance zu be- stimmen. Eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung sollte nur bei einem Krea- tininwert im Normbereich durchgeführt wer- den. Da Methotrexat vorwiegend renal eli- miniert wird, ist bei eingeschränkter Krea- tinin-Clearance mit einer verzögerten Elimi- nation zu rechnen, die schwere Nebenwir- kungen zur Folge haben kann. Hinsichtlich Dosierung, Art und Abfolge der Anwendung wird auf aktuelle veröffentlichte Therapie- protokolle verwiesen. Bei Erhöhung des Kreatinin-Werts sollte die Dosis reduziert werden. Bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl (176,8 μmol/l) sollte eine al- ternative Therapie gewählt werden. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arznei- mittel gegeben werden, die die Ausschei- dung von Methotrexat beeinträchtigen oder die Nierenschädigungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika).

  Zustände, die zur Dehydrierung führen können wie Erbrechen, Diarrhö oder Sto- matitis, können die Toxizität von Methotre- xat steigern. In diesen Fällen sollte die An- wendung von Methotrexat bis zum Sistie- ren der Symptome unterbrochen werden.

  Häufigere Kontrolluntersuchungen können auch zu Beginn der Behandlung erforder- lich sein, bei Dosisänderung oder wenn ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat- Spiegel besteht (z. B. Dehydrierung, einge- schränkte Nierenfunktion, zusätzliche Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika).

  Methotrexat sollte bei Patienten mit ulzera- tiver Kolitis mit äußerster Vorsicht ange- wendet werden.

  Bei Strahlentherapie während der Anwen- dung von Methotrexat kann Weichteil- oder Knochennekrose auftreten.

  Bei sinkender Leukozyten- oder Thrombo- zytenzahl (d. h. sofortiger Abbruch der Me- thotrexat-Therapie), Anomalien der Leber- funktion (Aussetzen der Therapie für min- destens 2 Wochen), eingeschränkter Nie- renfunktion (Anpassung der Dosis), Diarrhö und ulzerativer Stomatitis (Unterbrechung der Therapie) müssen die erforderlichen Maßnahmen ergriffen werden.

  Fertilität

  Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während der Behandlung und während eines kurzen Zeitraums nach Be- endigung der Behandlung Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö ver- ursacht, indem es während des Verabrei- chungszeitraums die Spermatogenese und die Oogenese beeinträchtigt – bei Absetzen der Behandlung scheinen diese Auswirkun- gen reversibel zu sein.

  Teratogenität – Risiko für die Fortpflanzung Methotrexat führt beim Menschen zu Embryo- toxizität, Abort und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen mit Patien- tinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt 4.6). Werden Frauen im ge- bärfähigen Alter behandelt, so ist während der Behandlung und für einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten nach Absetzen der Behandlung eine wirksame Empfängnis- verhütungsmethode anzuwenden.

  Siehe Abschnitt 4.6 zu Ratschlägen bezüg- lich Empfängnisverhütung für Männer.

  Kinder und Jugendliche

  Bei der Anwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Kindern und Jugend- lichen ist besondere Vorsicht geboten. Die Behandlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten aktuellen veröffent- lichten Therapieprotokollen richten.

  Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lym- phatischer Leukämie (ALL) kann nach Be- handlung mit mittelhoch dosiertem intra- venösen Methotrexat (1 g/m² KOF) eine schwere Neurotoxizität auftreten, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epi- leptischer Anfall äußert. Bei symptomati- schen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroan- giopathische Kalzifizierungen beobachtet.

  Ältere Patienten

  Besondere Vorsicht ist auch bei Patienten in höherem Alter geboten. Die Patienten sollten sorgfältig auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat im höhe- ren Lebensalter ist noch nicht vollständig untersucht.

  Die Dosierung von Methotrexat sollte an die aufgrund des höheren Alters verminderte Leber- und Nierenfunktionsleistungen so- wie reduzierte Folatreserven angepasst werden. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) sind teilweise modifizierte Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL entwickelt worden.

  Natrium

  2 ml-Durchstechflasche

  Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 2 ml-Durch- stechflasche.

  10 ml-Durchstechflasche

  Dieses Arzneimittel enthält 48,04 mg Natri- um pro 10 ml-Durchstechflasche, entspre- chend 2,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täg- lichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  20 ml-Durchstechflasche

  Dieses Arzneimittel enthält 96,07 mg Natri- um pro 20 ml-Durchstechflasche, entspre- chend 4,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täg- lichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  40 ml-Durchstechflasche

  Dieses Arzneimittel enthält 192,15 mg Na- trium pro 40 ml-Durchstechflasche, ent- sprechend 9,61 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maxima- len täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  200 ml-Durchstechflasche

  Dieses Arzneimittel enthält 960,74 mg Na- trium pro 200 ml-Durchstechflasche, ent- sprechend 48,04 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maxima- len täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die Anwendung von Distickstoffmonoxid (Lachgas) verstärkt die Wirkung von Metho- trexat auf den Folatstoffwechsel und führt zu einer erhöhten Toxizität wie einer schwe- ren unvorhersehbaren Myelosuppression und Stomatitis und im Fall einer intratheka- len Verabreichung zu einer erhöhten schwe- ren unvorhersehbaren Neurotoxizität. Auch wenn dieser Effekt durch die Gabe von Kalziumfolinat gemildert werden kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Distick- stoffmonoxid und Methotrexat vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythrozyten- konzentraten und Methotrexat ist eine be- sondere Überwachung des Patienten erfor- derlich. Bei Patienten, die nach Methotre- xat-Infusionen über 24 Stunden nachfol- gend Bluttransfusionen erhalten, kann eine verstärkte Toxizität aufgrund verlängert an- haltender hoher Serumkonzentrationen von Methotrexat auftreten.

Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxa- zol haben bei gleichzeitiger Methotrexat- Behandlung in seltenen Fällen zu einer er- höhten Knochenmarksuppression geführt, wahrscheinlich aufgrund herabgesetzter tu- bulärer Sekretion und/oder einer additiven Antifolat-Wirkung. Bereits bestehender Fol-

Die Hepatotoxizität kann bei der Einnahme leberschädigender Medikamente (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Reti- noide, Alkohol) erhöht sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische Medikamente ein- nehmen müssen, sollten engmaschig über- wacht werden.

Die kombinierte Anwendung von Metho- trexat mit Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenie erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung von Mercapto- purin und Methotrexat kann die Plasma- spiegel von Mercaptopurin erhöhen, wahr- scheinlich durch Hemmung des First-pass- Effekts von Mercaptopurin, so dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisan- passung erforderlich sein kann.

z. B. Indomethacin, Ibuprofen, sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hoch- dosistherapie verabreicht werden, welche

z. B. zur Behandlung eines Osteosarkoms durchgeführt wird. Die gleichzeitige Gabe von NSAs und Methotrexat führte zu erhöh- ten und länger anhaltenden Methotrexat- Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität kam. Im Tierver- such führten diese Arzneimittel zu einer Re- duzierung der tubulären Sekretion von Me- thotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter Metho- trexat-Spiegel.

Eine Verminderung des Phenytoin-Plasma- spiegels wurde bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie beobachtet, die neben Prednison, Vincristin und Mercapto- purin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue erhielten.

Die Gabe von Procarbazin während einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nieren- funktion.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpum- penhemmern kann zu einer Verzögerung der Elimination von Methotrexat und erhöh- ten Methotrexat-Spiegeln führen.

Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat und Acitretin oder anderen Retinoiden be- handelt werden, sollten engmaschig auf eine möglicherweise erhöhte Hepatotoxizi- tät untersucht werden.

Gleichzeitige Anwendung von Theophyllin in Kombination mit Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance vermindern. Eine re- gelmäßige Bestimmung des Theophyllin- Plasmaspiegels ist daher erforderlich.

Durch Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung können folgen- de Arzneimittel eine gesteigerte Toxizität von Methotrexat bewirken: Salizylate, Ami- dopyrinderivate, Phenylbutazon, Diphenyl- hydantoin (Phenytoin), Barbiturate, Tran- quilizer, Tetrazykline, Sulfonamide, Doxoru- bicin, Probenecid, para-Aminobenzoesäu- re, Antidiabetika und Diuretika.

Eine Verminderung der tubulären Sekre- tion und infolge dessen eine Steigerung der Toxizität von Methotrexat insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich können fol- gende Arzneimittel bewirken: Salizylate, nicht-steroidale Antiphlogistika, para-Ami- nohippursäure, Probenecid, Penicillin und Sulfonamide. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig über- wacht werden.

Bei einer Vorbehandlung mit Arzneimitteln, die myelosuppressive oder immunsup- pressive Wirkungen aufweisen (z. B. Zyto- statika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Di- phenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate), ist die Möglichkeit verstärkter Knochenmarks- toxizität und Immunsuppression zu beob- achten.

Die fortlaufende Anwendung von Metho- trexat und 5-Fluorouacil kann zu einer syn- ergistischen Verstärkung von zytotoxischen Wirkungen führen.

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität kann bei Kombination von Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen zytostati- schen Wirkstoff (z. B. Cisplatin) auftreten.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis- verhütung bei Frauen

Frauen dürfen während der Methotrexat- Therapie nicht schwanger werden. Wäh- rend der Behandlung und während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Methotrexat ist eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Vor dem Beginn der Therapie sind Frauen im gebär- fähigen Alter über das Risiko von Fehlbil- dungen im Zusammenhang mit Methotre- xat zu informieren und das Bestehen einer Schwangerschaft ist mit Sicherheit auszu- schließen, indem angemessene Maßnahmen,

z. B. ein Schwangerschaftstest, durchge-

führt werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests in Überein- stimmung mit dem klinischen Bedarf wieder- holt werden (z. B. nach Verhütungsunter- brechungen). Patientinnen im gebärfähigen Alter sind im Hinblick auf die Verhütung und Planung von Schwangerschaften zu beraten.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als geno- toxisch erwiesen, sodass das Risiko geno- toxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.

Sexuell aktiven männlichen Patienten oder ihren Partnerinnen wird als Vorsichtsmaß- nahme empfohlen, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie für min- destens 6 Monate nach dem Absetzen von Methotrexat eine zuverlässige Verhütungs- methode anzuwenden. Männer sollten während der Therapie und während eines Zeitraums von 6 Monaten nach Absetzen von Methotrexat keinen Samen spenden.

Schwangerschaft

Sollte es während der Behandlung mit Methotrexat und im Zeitraum von bis zu sechs Monaten nach Absetzen von Methotrexat zu einer Schwangerschaft kommen, sollte eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusam- menhang mit der Behandlung stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen, und es sind Ultraschalluntersuchungen durchzu- führen, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen. In tierexperimentellen Studien hat Methotrexat eine Reprodukti- onstoxizität gezeigt, insbesondere im ers- ten Trimenon (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen eine teratogene Wirkung hat; es wurde berichtet, den Tod des Fetus, Fehl- geburten und/oder kongenitale Anomalien zu verursachen (z. B. kraniofaziale, kardio- vaskuläre, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffende Anomalien). Methotrexat ist ein starkes menschliches Teratogen, das im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für spontane Aborte, intrauterine Wachs- tumsstörungen und kongenitale Fehlbil- dungen erhöht.

• Spontane Aborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat Therapie in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patien- tinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotre- xat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %.

• Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (we- niger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Er-

  krankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen. War Methotrexat vor der Empfängnis ab- gesetzt worden, wurde über normale

  Schwangerschaften berichtet.

  Bei Anwendung in onkologischen Indikationen sollte Methotrexat nicht während der Schwangerschaft und insbesondere nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft verabreicht werden. Der Nutzen der Be- handlung muss in jedem einzelnen Fall gegen das potenzielle Risiko für den Fetus abge- wogen werden. Falls das Arzneimittel wäh- rend der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin während der Be- handlung mit Methotrexat schwanger wird, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden.

  Stillzeit

  Methotrexat geht in die Muttermilch über. Daher darf während der Behandlung nicht gestillt werden, um schwere Nebenwirkun- gen bei gestillten Kindern zu vermeiden. Ist eine Behandlung mit Methotrexat während der Stillzeit zwingend notwendig, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

  Fertilität

  Methotrexat beeinflusst die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität mindern. Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstö- rungen und Amenorrhö verursacht. Diese Auswirkungen scheinen nach Absetzen der Behandlung in den meisten Fällen reversibel zu sein. Frauen, die beabsichtigen, schwan- ger zu werden, wird geraten, möglichst noch vor Therapiebeginn eine genetische Beratungsstelle zu konsultieren und Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen, be- vor sie mit der Therapie beginnen, da Metho- trexat in höheren Dosen genotoxisch sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Da bei der Anwendung von Methotrexat zentralnervöse Nebenwirkungen wie Mü- digkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeugs und/oder zum Bedie- nen von Maschinen leicht oder mäßig ein- geschränkt sein.

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkun- gen sind in der Regel abhängig von Dosie- rung und Häufigkeit der Methotrexat-Be- handlung. Da es jedoch auch unter nied- riger Dosierung zu schwerwiegenden Ne- benwirkungen kommen kann, ist eine regel- mäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Die meisten Nebenwirkungen sind rever- sibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der unten genannten schwerwie- genden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten je nach deren Schweregrad und Intensität ggf. die Dosierung reduziert oder die Thera-

pie unterbrochen und geeignete Gegen- maßnahmen ergriffen werden (siehe Ab- schnitt 4.9). Die Methotrexat-Therapie sollte nur mit Vorsicht wieder aufgenommen wer- den, unter sorgfältiger Bewertung der Not- wendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauf- treten von Toxizität.

Myelosuppression und Mukositis sind die vorherrschenden dosisbegrenzenden toxi- schen Wirkungen. Ihre Schwere ist abhän- gig von der Dosierung, der Art und Dauer der Anwendung von Methotrexat. Muko- sitis tritt ca. 3 bis 7 Tage nach Methotrexat- Anwendung auf, Leuko- und Thrombozyto- penie folgen einige Tage später. Myelosup- pression und Mukositis sind bei Patienten mit ungestörten Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 bis 28 Ta- gen reversibel.

Die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen sind ulzerative Stomatitis, Leuko- penie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Erbre- chen, Anorexie und Bauchschmerzen. Vor allem innerhalb der ersten 24 – 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat treten eine re- duzierte Kreatinin-Clearance sowie ein An- stieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), alkalische Phosphatase, Bilirubin) auf.

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei der Behandlung mit Methotrexat mit fol- gender Häufigkeit auf:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis

< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufig- keit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die folgenden Nebenwirkungen können auf- treten:

Häufig: Herpes zoster. Gelegentlich: Opportunistische Infektio-

nen, die tödlich verlaufen können, einschließlich Lun- genentzündungen.

Selten: Sepsis.

Sehr selten: Nokardiose, Histoplasmose,

Cryptococcus-Mykose, Herpes simplex-Hepatitis, disseminierter Herpes sim- plex, Cytomegalievirus-In- fektion, Cytomegalievirus- Pneumonie, Septikopyämie.

Gelegentlich: Maligne Lymphome. Sehr selten: Tumorlysesyndrom.

Sehr häufig: Leukopenie, Thrombozyto-

penie.

Häufig: Anämie bis hin zur Panzyto- penie, Myelosuppression, Agranulozytose.

Selten: Megaloblastäre Anämie. Sehr selten: Aplastische Anämie, Eosi-

nophilie, Neutropenie,

Lymphadenopathie, lymphoproliferative Erkran- kungen.

Nicht bekannt: Hämorrhagie, Hämatome.

Sehr häufig: Allergische Reaktionen,

anaphylaktischer Schock, allergische Vaskulitis, Im- munsuppression, Fieber.

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie.

Gelegentlich: Diabetes mellitus.

Nicht bekannt: Malabsorption, Stoffwech- selstörung.

Gelegentlich: Depressionen.

Selten: Stimmungsschwankungen, vorübergehende Wahrneh- mungsstörungen.

Nicht bekannt: Psychose

Häufig: Kopfschmerzen, Benom- menheit, Müdigkeit.

Gelegentlich: Krampfanfälle, Hemipare-

se, Leukenzephalopathie/ Enzephalopathie, Schwin- del, Verwirrtheit.

Selten: Parese, Dysarthrie, Apha- sie, Myelopathie.

Sehr selten: Ungewöhnliche kraniale

Sinneswahrnehmungen, Muskelschwäche, Paräs- thesie, akute aseptische Meningitis.

Nicht bekannt: Hirnödem (nach intratheka-

ler Anwendung).

Selten: Sehstörungen, schwerwie- gende Sehstörungen von unbekannter Ätiologie, ver- schwommenes Sehen.

Sehr selten: Vorübergehende Erblin-

dung/Sehverlust, periorbi- tale Ödeme, Blepharitis, Konjunktivitis, Epiphora, Photophobie.

Selten: Hypotonie.

Sehr selten: Perikarditis, Perikarder-

guss, Perikardtamponade, plötzlicher Tod.

Gelegentlich: Vaskulitis.

Selten: Thromboembolische Ereig- nisse (z. B. Thrombophle- bitis, Lungenembolie, arte- rielle, zerebrale Thrombo- se, tiefe Venenthrombose oder Retina-Venenthrom- bose).

Häufig: interstitielle Pneumonitis, Alveolitis, die zum Tod füh- ren können.

Gelegentlich: Lungenfibrose, pleuritische

Schmerzen, Pleuraverdi- ckung.

Selten: Pharyngitis.

Sehr selten: Chronische interstitielle

obstruktive Lungenerkran- kungen, asthmaähnliche

Reaktionen (z. B. Husten, Dyspnoe, pathologischer Befund im Lungenfunk- tionstest), Pneumocystis- carinii-Pneumonie.

Nicht bekannt: Akutes Lungenödem.

Sehr häufig: Stomatitis, Bauchschmer-

zen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen.

Häufig: Diarrhöe.

Gelegentlich: Ulzerative Stomatitis, hä-

morrhagische Gastroente- ritis, Pankreatitis.

Selten: Enteritis, Gingivitis, Mela- ena.

Sehr selten: Hämatemesis.

Nicht bekannt: Toxisches Megakolon.

Bei Auftreten von Stomatitis oder Diarrhö sollte die Methotrexat-Therapie abgebro- chen werden. Es besteht die Gefahr von hämorrhagischer Gastroenteritis, Perfora- tion oder Dehydratation.

Häufig: Anstieg der Transamina- sen, des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich: Chronische Leberzirrhose

und Leberfibrose, Abfall des Serumalbumins, Leber- verfettung.

Selten: Hepatotoxizität, akute Hepatitis.

Sehr selten: Akute Lebernekrose, Le-

berversagen, Reaktivie- rung einer chronischen Hepatitis.

Nicht bekannt: Reaktivierung einer Hepati-

tis-B-Infektion, Verschlech- terung einer Hepatitis-C- Infektion.

Häufig: Erytheme, Juckreiz, Exan- theme.

Gelegentlich: Alopezie, Stevens-Johnson-

Syndrom, extensive herpeti- forme Hauteruptionen, toxi- sche epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Urtikaria, Photosensibilität, Pigment- veränderungen der Haut, Wundheilungsstörungen.

Selten: Akne, Ekchymosen, Ery- thema multiforme, Nodulo- sis, verstärkte Pigmentie- rung der Nägel, Onycho- lyse, Zunahme von Rheu- maknoten.

Sehr selten: Akute Paronychie, Furunku-

losis, Teleangiektasie.

Nicht bekannt: Exfoliation der Haut/exfo-

liative Dermatitis, Hautne- krose, Petechie.

Psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Metho- trexat-Therapie verschlechtern. Durch Be- strahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. „Recall“- Reaktionen).

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Osteo-

porose.

Selten: Belastungsfraktur.

Nicht bekannt: Aseptische Femurkopfne-

krose, Osteonekrose des Kiefers (sekundär zu lym- phoproliferativen Erkran- kungen).

Sehr häufig: Reduzierte Kreatinin-Clea-

rance.

Gelegentlich: Schwere Nephropathie,

Nierenversagen, Zystitis, Dysurie, Oligurie, Anurie.

Selten: Hyperurikämie, erhöhte Harnstoff- und Kreatinin- konzentrationen im Serum.

Sehr selten: Azotämie, Hämaturie, Pro- teinurie.

Sehr selten: Fetaler Tod.

Gelegentlich: Vaginale Entzündungen

und Ulzerationen.

Selten: Menstruationsstörungen. Sehr selten: Gestörte Oogenese/Sper-

matogenese, Libidoverlust/ Impotenz, vorübergehende Oligospermie, Scheiden- ausfluss, Gynäkomastie.

Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat:

Die nach intrathekaler Anwendung von Me- thotrexat möglicherweise auftretende ZNS- Toxizität kann sich unterschiedlich mani- festieren:

• akute chemische Arachnoiditis (Entzün- dung der Spinnwebenhaut), die sich z. B. durch Kopfschmerzen, Rückenschmer- zen, Nackensteifheit und Fieber äußert;

• subakute Myelopathie, die z. B. durch Pa- raparese/Paraplegie (unter Beteiligung von einer oder mehreren Spinalnerven- wurzeln) charakterisiert ist;

• chronische Leukenzephalopathie, die sich z. B. durch Konfusion, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Ataxie, Demenz, Krampfan- fälle, Ventrikelvergrößerung, Zittern, Übel- keit, Erbrechen, Fieber, Spastik und Koma äußert. Diese ZNS-Toxizität kann weiter fortschreiten und bis zum Tod führen.

Die intrathekale Anwendung wurde auch mit dem Tumorlysesyndrom und dem Guillain- Barre-Syndrom in Verbindung gebracht.

Es gibt Hinweise darauf, dass der kombi- nierte Einsatz von Schädelbestrahlung und intrathekalem Methotrexat die Häufigkeit einer Leukenzephalopathie erhöht. Nach intrathekaler Verabreichung von Methotrexat sollen mögliche Anzeichen für Neurotoxizität (Meningenreizung, vorübergehende oder permanente Lähmung, Enzephalopathie) engmaschig überprüft werden.

Die intrathekale oder intravenöse Anwen- dung von Methotrexat kann auch zu akuter Enzephalitis und akuter Enzephalopathie mit Todesfolge führen.

Es gibt Berichte über Patienten mit periven- trikulären ZNS-Lymphomen, die bei intra- thekaler Anwendung von Methotrexat eine zerebrale Herniation entwickelten.

Nebenwirkungen bei intramuskulärer Anwendung von Methotrexat:

Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Symptome einer Überdosierung:

Eine Überdosierung von Methotrexat trat insbesondere bei oraler Anwendung, aber auch bei intravenöser, intramuskulärer und intrathekaler Anwendung auf. In den Berich- ten zur oralen Überdosierung wurde verse- hentlich die Wochendosis täglich einge- nommen (als Gesamtdosis oder in mehrere Einzelgaben unterteilt).

Die einer oralen oder intravenösen Über- dosierung folgenden Symptome betreffen hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System. Es traten z. B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmark- depression, Mukositis, Stomatitis, Mundge- schwüre, Übelkeit, Erbrechen sowie gastro- intestinale Ulzerationen und Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle infolge einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis oder septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Nach einer intrathekalen Überdosierung tre- ten im Allgemeinen ZNS-Symptome auf ver- bunden mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anfällen oder Krämpfen und akuter toxischer Enzephalopathie. In eini- gen Fällen wurden keine Symptome beob- achtet. In anderen Fällen hatte die intrathe- kale Überdosis einen tödlichen Ausgang, wobei im Zusammenhang damit auch über zerebrale Herniation in Verbindung mit er- höhtem intrakraniellem Druck und über akute toxische Enzephalopathie berichtet wurde.

Therapiemaßnahmen bei Über- dosierung:

Zur Prävention und Therapie toxischer Ne- benwirkungen steht als spezifisches Anti- dot Calciumfolinat zur Verfügung.

1. Prävention

   Bei einer Methotrexatdosierung ab 100 mg/ m² Körperoberfläche muss dieser Behand- lung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung, Art der Anwendung und deren Dauer von Calciumfolinat als Antidot wird auf die entsprechenden Therapie-Pro- tokolle verwiesen.

2. Therapie

Die Calciumfolinat-Dosierung variiert je nach gegebener Methotrexat-Dosis und Metho- trexat-Serumspiegeln. Es wird auf die ak- tuellen veröffentlichten Protokolle verwiesen.

Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwi- schen Methotrexat-Gabe und Calciumfoli- nat-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Calciumfolinat ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Calciumfo- linat-Gabe ist die Beobachtung der Metho- trexat-Serumspiegel erforderlich.

Bei einer massiven Überdosierung von Me- thotrexat kann eine Hydrierung und Alkali- sierung des Urins notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder sei- ner Metabolite in den renalen Tubuli zu ver- meiden.

Sollte die Intoxikation durch eine verzögerte Elimination (Serum-Konzentration von Me- thotrexat!) infolge eines Nierenversagens verursacht sein, kann eine Hämodialyse oder Hämoperfusion notwendig sein. We- der für Hämodialyse noch für Peritonealdia- lyse konnte der Nachweis erbracht werden, dass sie die Methotrexat-Elimination ver- bessert. Eine wirksame Methotrexat-Clea- rance wurde durch eine akute, intermittie- rende Hämodialyse mit einem High-flux- Dialysator erreicht.

Versehentliche intrathekale Überdosierung kann intensive systemische Gegenmaß- nahmen erforderlich machen: hohe syste- mische – nicht intrathekale – Calcium- folinat-Gaben, alkalische Diurese, schnelle Drainage der Cerebrospinalflüssigkeit und ventriculolumbare Perfusion.