Actilyse® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung, 20 mg
Laktose: Nein
Zur fibrinolytischen Therapie bei akutem Herzinfarkt
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90 Minuten (akzeleriertes)-Infusionsschema (s. Abschnitt 4.2) für Patienten innerhalb 6 Stunden nach Beginn der Symptome
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3-Stunden-Infusionsschema (s. Ab- schnitt 4.2) für Patienten innerhalb 6 - 12 Stunden nach Beginn der Symp- tome und gesicherter Diagnose.
Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt konnte durch Actilyse nachgewiesenermaßen die 30-Tage-Sterblichkeit gesenkt werden.
Zur fibrinolytischen Therapie bei akuter mas- siver Lungenembolie mit hämodynamischer Instabilität
Dezember 2021 52042834
Die Diagnose Lungenembolie sollte mög- lichst mittels Pulmonalisangiographie oder nichtinvasiver Verfahren wie Lungenszinti- graphie gesichert werden. Ein günstiger Ein- fluss auf Mortalität und Spätmorbidität ist bei Patienten mit Lungenembolie nicht nachge- wiesen.
Zur fibrinolytischen Behandlung bei akutem ischämischen Schlaganfall
Die Therapie muss so früh wie möglich innerhalb von 4,5 Stunden nach Beginn der Symptome eines Schlaganfalls eingeleitet werden, nachdem zuvor eine intrakranielle Blutung durch geeignete bildgebende Ver- fahren ausgeschlossen wurde (z. B. kraniale Computertomografie (cCT) oder andere di- agnostische Bildgebungsverfahren, die
empfindlich für den Nachweis von Blutungen sind). Der Behandlungseffekt ist zeitabhän- gig; deshalb erhöht ein früherer Behand- lungsbeginn die Wahrscheinlichkeit für ein günstiges Behandlungsergebnis.
Art und Dauer der Anwendung
Die Anwendung von Actilyse sollte so früh als möglich nach Symptombeginn erfolgen. Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:
Akuter Herzinfarkt
Dosierung
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90-Minuten (akzeleriertes)-Infusionsschema für Patienten mit akutem Herzinfarkt, bei denen mit der Behandlung innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der Symptome begonnen werden kann.
Bei Patienten mit einem Körpergewicht
≥ 65 kg: siehe Tabelle 1
Bei Patienten mit einem Körpergewicht
< 65 kg sollte eine gewichtsbezogene Ge- samtdosierung entsprechend der nachfol- genden Tabelle 2 erfolgen.
Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase Konzentration 1 mg/ml 2 mg/ml 15 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von 15 ml 7,5 ml 50 mg als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate in den ersten 30 Minuten, unmittelbar gefolgt von 50 ml 25 ml 35 mg als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate über 60 Minuten bis zur Maximaldosis von insgesamt 100 mg 35 ml 17,5 ml Tabelle 1
Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase Konzentration 1 mg/ml 2 mg/ml 15 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von 15 ml 7,5 ml 0,75 mg/kg Körpergewicht (KG) als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate in den ersten 30 Minuten, unmittelbar gefolgt von 0,75 ml/kg KG 0,375 ml/kg KG 0,5 mg/kg Körpergewicht (KG) als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate über 60 Minuten 0,5 ml/kg KG 0,25 ml/kg KG Tabelle 2
Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase Konzentration 1 mg/ml 2 mg/ml 10 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von 10 ml 5 ml 50 mg als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate in der ersten Stunde, unmittelbar gefolgt von 50 ml 25 ml 40 mg als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate über 2 Stunden bis zur Maximaldosis von insgesamt 100 mg 40 ml 20 ml Tabelle 3
Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase Konzentration 1 mg/ml 2 mg/ml 10 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von 10 ml 5 ml einer intravenösen Infusion mit konstanter Infusionsrate über 3 Stunden bis zur Maximaldosis von insgesamt 1,5 mg/kg KG 1,5 ml/kg KG 0,75 ml/kg KG Tabelle 4
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3-Stunden-Infusionsschema für Patien- ten mit akutem Herzinfarkt, bei denen mit der Behandlung innerhalb 6 – 12 Stunden nach Beginn der Symptome begonnen werden kann.
Bei Patienten mit einem Körpergewicht
≥ 65 kg: siehe Tabelle 3
Bei Patienten mit einem Körpergewicht
< 65 kg: siehe Tabelle 4
Begleittherapie:
Eine antithrombotische Begleittherapie nach den Internationalen Richtlinien für die Be- handlung von Patienten mit ST-Hebungs- infarkt wird empfohlen.
Art der Anwendung
Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung sollte intravenös angewendet werden und ist für die unmittelbare Anwendung be- stimmt. Die Durchstechflaschen mit 2 mg Alteplase sind nicht für diese Indikation an- gezeigt. Hinsichtlich der Anleitung vor der Rekonstitution bzw. Anwendung bitte Ab- schnitt 6.6 beachten.
Akute massive Lungenembolie
Dosierung
Bei Patienten mit einem Körpergewicht
≥ 65 kg:
Es sollte eine Gesamtdosis von 100 mg Alteplase in 2 Stunden verabreicht werden. Die größte Erfahrung liegt mit folgendem Infusionsschema vor: siehe Tabelle 5
Bei Patienten mit einem Körpergewicht
< 65 kg: siehe Tabelle 6
Begleittherapie:
Nach der Gabe von Actilyse sollte eine Heparinisierung begonnen (oder wieder auf- genommen) werden, sobald die Werte der aPTT unterhalb des zweifachen der oberen Normalwertgrenze liegen. Die Infusion sollte angepasst werden, um aPTT Werte zwi- schen 50 und 70 s (1,5 - 2,5faches des Referenzwertes) aufrechtzuerhalten.
Art der Anwendung
Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung soll- te intravenös angewendet werden und ist zur unmittelbaren Anwendung bestimmt. Die Durchstechflaschen mit 2 mg Alteplase sind nicht für diese Indikation angezeigt. Hin- sichtlich der Anleitung vor der Rekonstitu- tion bzw. Anwendung bitte Abschnitt 6.6 beachten.
Akuter ischämischer Schlaganfall
Die Anwendung darf nur unter der Verant- wortung und Nachsorge eines speziell in der neurovaskulären Behandlung erfahrenen Arztes vorgenommen werden. (s. Abschnit- te 4.3 und 4.4).
Die Anwendung von Actilyse muss so früh wie möglich innerhalb von 4,5 Stunden nach dem Auftreten der Symptome be- ginnen (s. Abschnitt 4.4). Jenseits von 4,5 Stunden nach Einsetzen der Schlag- anfallsymptome besteht ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Behand- lung mit Actilyse, so dass sie nicht ange- wandt werden darf (s. Abschnitt 5.1).
Dosierung
Die empfohlene Gesamtdosis beträgt 0,9 mg Alteplase/kg Körpergewicht (insgesamt höchstens 90 mg), beginnend mit einer An- wendung von 10 % der Gesamtdosis in Form eines initialen intravenösen Bolus und un- mittelbar anschließender intravenöser Infu- sion der restlichen Gesamtdosis über 60 Minuten (siehe Tabelle 7).
Begleittherapie:
Sicherheit und Wirksamkeit dieses Dosis- regimes wurde bei gleichzeitiger Gabe von Heparin oder Thrombozytenaggregations- hemmern wie Acetylsalicylsäure innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombe- ginn nicht ausreichend untersucht. Daher darf innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Actilyse aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos keine Gabe von intravenösem Heparin oder Thrombozyten- aggregationshemmern wie Acetylsalicylsäu- re erfolgen. Sofern Heparin anderweitig in- diziert erscheint (z. B. zur Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen), darf die Do- sis 10.000 I.E. täglich subkutan nicht über- schreiten.
Art der Anwendung
Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung soll- te intravenös angewendet werden und ist zur unmittelbaren Anwendung bestimmt.
| Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase Konzentration | ||
| 1 mg/ml | 2 mg/ml | |
| 10 mg als intravenöser Bolus über 1 – 2 Minuten, unmittelbar gefolgt von | 10 ml | 5 ml |
| 90 mg als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate über 2 Stunden bis zur Maximaldosis von insgesamt 100 mg | 90 ml | 45 ml |
Tabelle 5
| Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase Konzentration | ||
| 1 mg/ml | 2 mg/ml | |
| 10 mg als intravenöser Bolus über 1 – 2 Minuten, unmittelbar gefolgt von | 10 ml | 5 ml |
| einer intravenösen Infusion mit konstanter Infusionsrate über 2 Stunden bis zur Maximaldosis von insgesamt 1,5 mg/kg KG | 1,5 ml/kg KG | 0,75 ml/kg KG |
Tabelle 6
| Tabelle 7 | ||||
| DOSIERUN | GSTABELLE BEIM AKUTEN ISCHÄMISCHEN SCHLAGANFALL | |||
| Bei Anwendunganzu | der empfohlenen Standardkonzentration von 1 mg/ml entspricht das wendende Volumen (ml) der empfohlenen Dosierung (mg) | |||
| Körpergewicht (kg) | Gesamtdosis (mg) | Bolusdosis (mg) | Infusionsdosis* (mg) | |
| 40 | 36,0 | 3,6 | 32,4 | |
| 42 | 37,8 | 3,8 | 34,0 | |
| 44 | 39,6 | 4,0 | 35,6 | |
| 46 | 41,4 | 4,1 | 37,3 | |
| 48 | 43,2 | 4,3 | 38,9 | |
| 50 | 45,0 | 4,5 | 40,5 | |
| 52 | 46,8 | 4,7 | 42,1 | |
| 54 | 48,6 | 4,9 | 43,7 | |
| 56 | 50,4 | 5,0 | 45,4 | |
| 58 | 52,2 | 5,2 | 47,0 | |
| 60 | 54,0 | 5,4 | 48,6 | |
| 62 | 55,8 | 5,6 | 50,2 | |
| 64 | 57,6 | 5,8 | 51,8 | |
| 66 | 59,4 | 5,9 | 53,5 | |
| 68 | 61,2 | 6,1 | 55,1 | |
| 70 | 63,0 | 6,3 | 56,7 | |
| 72 | 64,8 | 6,5 | 58,3 | |
| 74 | 66,6 | 6,7 | 59,9 | |
| 76 | 68,4 | 6,8 | 61,6 | |
| 78 | 70,2 | 7,0 | 63,2 | |
| 80 | 72,0 | 7,2 | 64,8 | |
| 82 | 73,8 | 7,4 | 66,4 | |
| 84 | 75,6 | 7,6 | 68,0 | |
| 86 | 77,4 | 7,7 | 69,7 | |
| 88 | 79,2 | 7,9 | 71,3 | |
| 90 | 81,0 | 8,1 | 72,9 | |
| 92 | 82,8 | 8,3 | 74,5 | |
| 94 | 84,6 | 8,5 | 76,1 | |
| 96 | 86,4 | 8,6 | 77,8 | |
| 98 | 88,2 | 8,8 | 79,4 | |
| 100+ | 90,0 | 9,0 | 81,0 | |
| * angewendet in ein fusionsrate. | ||||
er Konzentration von 1 mg/ml über 60 min als Infusion mit konstanter In-
Die Durchstechflaschen mit 2 mg Alteplase sind nicht für diese Indikation angezeigt. Hinsichtlich der Anleitung vor der Rekonsti- tution bzw. Anwendung bitte Abschnitt 6.6 beachten.
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen liegen begrenzte Erfah- rungen vor. Actilyse ist bei Kindern und Ju- gendlichen unter 16 Jahren zur Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Do- sierung für Jugendliche im Alter von 16 bis 17 Jahren ist die gleiche wie für Erwachsene (siehe Abschnitt 4.4 zu Empfehlungen ein- zusetzender Bildgebungsverfahren vor der Anwendung).
Im Allgemeinen sollte Actilyse in allen Indi- kationen bei Patienten mit bekannter Über- empfindlichkeit gegen den Wirkstoff Altepla- se, Gentamicin (Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess) oder einen der in Ab- schnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandtei- le nicht angewendet werden.
Gegenanzeigen bei akutem Herzinfarkt, aku- ter massiver Lungenembolie und akutem ischämischem Schlaganfall:
Actilyse ist kontraindiziert in Fällen mit er- höhtem Blutungsrisiko, wie bei:
-
wesentlicher Blutgerinnungsstörung in- nerhalb der letzten 6 Monate
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bekannter hämorrhagischer Diathese
-
Patienten unter wirksamer oraler Antiko- agulanzientherapie, z. B. Warfarin-Natrium (INR > 1,3) (s. Abschnitt 4.4)
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manifester oder kurz zurückliegender schwerer oder lebensgefährlicher Blutung
-
bestehender, anamnestisch bekannter intrakranieller Blutung oder Verdacht da- rauf
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Verdacht auf Subarachnoidalblutung oder Zustand nach aneurysmatischer Sub- arachnoidalblutung
-
Schädigung des Zentralnervensystems in der Anamnese (z. B. Neoplasma, Aneurysma, intrakranielle oder spinale Operation)
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kurz zurückliegender (weniger als 10 Ta- ge) traumatischer externer Herzmassage, Entbindung, kurz zurückliegender Punk- tion eines nicht komprimierbaren Blutge- fäßes (z. B. Vena subclavia oder Vena jugularis)
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unkontrollierbarer schwerer arterieller Hypertonie
-
bakterieller Endokarditis, Perikarditis
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akuter Pankreatitis
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nachgewiesenen ulzerativen Erkrankun- gen im Gastrointestinaltrakt innerhalb der vergangenen 3 Monate, Ösophagusvari- zen, arteriellen Aneurysmata, arteriellen/ venösen Missbildungen
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Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko
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schwerer Lebererkrankung einschließlich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhoch- druck (Ösophagusvarizen) und aktiver Hepatitis
-
größeren Operationen oder schweren Traumen innerhalb der vergangenen 3 Monate.
Zusätzliche Gegenanzeigen bei akutem Herzinfarkt
-
Jeder hämorrhagische Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannten Ursprungs in der Anamnese
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Anamnestisch bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten, außer einem gegenwärtigen akuten isch- ämischen Schlaganfall innerhalb von 4,5 Stunden.
Zusätzliche Gegenanzeigen bei akuter massi- ver Lungenembolie
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Jeder hämorrhagische Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannten Ursprungs in der Anamnese
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Anamnestisch bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten, außer einem gegenwärtigen akuten isch- ämischen Schlaganfall innerhalb von 4,5 Stunden.
Zusätzliche Gegenanzeigen bei akutem ischämischem Schlaganfall
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Beginn der Symptome des ischämi- schen Insultes mehr als 4,5 Stunden vor der Verabreichung der Infusion, oder wenn der Symptombeginn unbekannt ist und länger als 4,5 Stunden her sein könnte (s. Abschnitt 5.1)
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geringfügige neurologische Defizite oder Symptome, die sich vor Infusionsbeginn rasch bessern
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klinisch (z. B. NIHSS > 25) bzw. durch geeignete bildgebende Verfahren nach- gewiesener schwerer Schlaganfall
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Krampfanfall zu Beginn des Schlaganfalls
-
Nachweis für eine intrakranielle Blutung (ICH) im Computertomogramm
-
Symptome, die auf eine Subarachnoidal- blutung hinweisen, selbst bei normalem Computertomogramm
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Heparingabe innerhalb der vergangenen 48 Stunden und Thromboplastinzeit oberhalb des Normalwertes
-
Patienten mit Schlaganfall in der Anam- nese und begleitendem Diabetes
-
Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Mo- nate
-
Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3
-
systolischer Blutdruck über 185 mm Hg bzw. diastolischer Blutdruck über 110 mm Hg oder Erfordernis aggressiver Maßnahmen (intravenöse Gabe von Arz- neimitteln), um den Blutdruck unter die- se Grenzwerte zu senken
-
Blutglucosespiegel unter 50 mg/100 ml oder über 400 mg/100 ml (< 2,8 mM oder
> 22,2 mM).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Actilyse ist bei Kindern unter 16 Jahren zur Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls kontraindiziert (Jugendliche
≥ 16 Jahre siehe Abschnitt 4.4).
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Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arz- neimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arz- neimittels eindeutig dokumentiert werden.
Die geeignete Packungsgröße von Altepla- se sollte sorgfältig und entsprechend der beabsichtigten Anwendung ausgewählt werden. Die 2 mg Durchstechflasche von Alteplase ist wegen des Risikos einer massi- ven Unterdosierung nicht angezeigt zur Anwendung bei akutem Herzinfarkt, akuter massiver Lungenembolie oder akutem ischämischem Schlaganfall. Nur die 10 mg, 20 mg oder 50 mg Durchstechflaschen sind zur Anwendung bei diesen Indikatio- nen angezeigt.
Die thrombolytische/fibrinolytische Behand- lung setzt geeignete Überwachungsmaß- nahmen voraus. Actilyse sollte ausschließ- lich unter der Verantwortung und Nachbe- obachtung eines in der Thrombolyse- Therapie ausgebildeten und erfahrenen Arztes und unter Bedingungen, die eine kontinuierliche Überwachung des Patienten gewährleisten, angewendet werden. Es wird empfohlen, bei der Behandlung mit Actilyse auf jeden Fall die üblichen Geräte und Medikamente zur Reanimation bereitzustellen.
Überempfindlichkeit
Immunvermittelte Überempfindlichkeitsreak- tionen in Zusammenhang mit der Anwen- dung von Actilyse können durch den Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess) oder einen der sonstigen Bestandteile verursacht werden. Eine anhaltende Bildung von Antikörpern ge- gen das rekombinante, menschliche Ge- webs-Plasminogenaktivator-Molekül wurde nach einmaliger Behandlung nicht beob- achtet. Es liegen keine systematischen Er- fahrungen zu einer wiederholten Anwen- dung von Actilyse vor.
Es besteht außerdem ein Risiko für Über- empfindlichkeitsreaktionen, die durch nicht- immunologische Mechanismen vermittelt werden.
Das Angioödem ist die am häufigsten unter Actilyse berichtete Überempfindlichkeitsre- aktion. Dieses Risiko kann bei der Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls und/oder bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern erhöht sein (siehe Ab- schnitt 4.5). Patienten, die in einer der zu- gelassenen Indikationen behandelt werden, sind während und bis zu 24 Stunden nach der Infusion auf ein Angioödem zu überwachen.
Bei Auftreten einer schweren Überempfind- lichkeitsreaktion (z. B. Angioödem) sollte die Infusion abgebrochen und unverzüglich ge- eignete Behandlungsmaßnahmen eingeleitet werden. Diese können auch eine Intubation umfassen.
Blutungen
Die häufigste Komplikation im Rahmen ei- ner Actilyse-Therapie besteht in Blutungen. Eine gleichzeitige Antikoagulation mit He- parin kann zu Blutungen beitragen. Da die Therapie mit Actilyse zu einer Auflösung von Fibrin führt, kann es zu Blutungen aus frischen Punktionsstellen kommen. Eine thrombolytische Therapie erfordert daher eine sorgfältige Beobachtung sämtlicher möglicher Blutungsstellen (darunter solche nach Einführung eines Katheters, operative Gefäßfreilegung und Nadelpunktion). Die Anwendung starrer Katheter, intramuskulä- re Injektionen und nicht unbedingt erforder- liche Maßnahmen am Patienten sollten wäh-
rend der Therapie mit Actilyse vermieden werden.
Sollte eine potenziell bedrohliche Blutung, insbesondere eine zerebrale Blutung, auf- treten, muss die fibrinolytische Therapie ab- gebrochen werden. Eine gleichzeitige Gabe von Heparin muss ebenfalls sofort beendet werden. Wegen der kurzen Halbwertszeit und des geringen systemischen Effekts von Actilyse auf die Gerinnungsfaktoren ist im Allgemeinen eine Substitution von Gerin- nungsfaktoren nicht notwendig. In den meisten Fällen lassen sich Blutungen durch Unterbrechung der fibrinolytischen und an- tikoagulatorischen Therapie, Volumenersatz und manuelle Kompression des blutenden Gefäßes beherrschen. Wurde innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung Heparin verabreicht, sollte die Gabe von Protamin erwogen werden. Falls in seltenen Fällen die Blutung damit nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von Blutprodukten ge- rechtfertigt sein. Die Transfusion von Kryo- präzipitaten, Frischplasma (fresh frozen plas- ma) und Blutplättchen sollte in Erwägung gezogen werden; dabei ist klinische und Laborkontrolle nach jeder Verabreichung er- forderlich. Anzustreben ist ein Fibrinogen- spiegel von 1 g/l durch die Kryopräzipitat- Transfusion. Als letzte Alternative kann die Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden.
Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte intrakranielle Blutungsgefahr; bei diesen Patienten sollte daher das Nutzen-Risiko- Verhältnis sorgfältig geprüft werden.
Wie bei allen Fibrinolytika ist der therapeu- tische Nutzen besonders sorgfältig gegen eventuelle Risiken abzuwägen, dies gilt be- sonders bei:
-
kleinen frischen Traumen wie Biopsien, Punktion größerer Gefäße, intramuskulä- ren Injektionen, Herzmassage zur Reani- mation
-
allen nicht in Abschnitt 4.3. erwähnten Situationen mit erhöhtem Blutungsrisiko.
Patienten unter oraler Antikoagulanzienthe- rapie
Der Einsatz von Actilyse kann in Betracht gezogen werden, wenn die Dosierung oder die Zeit seit der letzten Einnahme einer Antikoagulanzientherapie eine restliche Wirksamkeit unwahrscheinlich erscheinen lassen. Dies ist durch geeignete Tests auf antikoagulative Aktivität betreffender Produk- te, die keine klinisch relevante Aktivität auf das Koagulationssystem zeigen (z. B. INR
≤ 1,3 für Vitamin-K-Antagonisten oder ande- re relevante Tests für andere orale Antiko- agulanzien sind innerhalb des jeweiligen Normbereichs) zu bestätigen.
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher nur be- grenzte Erfahrungen vor.
Wenn die Anwendung von Actilyse zur Be- handlung des akuten ischämischen Schlag- anfalls bei sorgsam ausgewählten Jugend- lichen ≥16 Jahren erwogen wird, ist der Nutzen auf individueller Basis sorgfältig gegen die Risiken abzuwägen und ggf. mit dem Patienten und den Sorgeberechtigten zu besprechen. Jugendliche ≥16 Jahre sind entsprechend den Anweisungen in der Fachinformation für Erwachsene zu be-
handeln, nachdem mit geeigneten Bild- gebungsverfahren „Stroke Mimics“ ausge- schlossen wurden und ein Arterienver- schluss für das neurologische Defizit be- stätigt wurde (siehe Abschnitt 5.1).
Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akutem Herzin- farkt und akuter massiver Lungenembolie
Eine Dosis von mehr als 100 mg Alteplase darf wegen eines zusätzlich erhöhten in- trakraniellen Blutungsrisikos nicht verab- reicht werden.
Daher ist besonders darauf zu achten, dass die Alteplase-Dosis entsprechend den im Abschnitt 4.2 gegebenen Hinweisen infun- diert wird.
Wie bei allen Thrombolytika ist der erwarte- te therapeutische Nutzen sehr sorgfältig gegen eventuelle Risiken abzuwägen, dies gilt besonders bei Patienten mit einem sys- tolischen Blutdruck über 160 mm Hg (siehe Abschnitt 4.3) und mit fortgeschrittenem Al- ter, da hier das Risiko intrazerebraler Blu- tungen erhöht sein kann. Da der therapeu- tische Nutzen auch bei älteren Patienten positiv ist, sollte eine sorgfältige Nutzen/ Risiko-Bewertung erfolgen.
GPIIb/IIIa-Antagonisten
Gleichzeitige Gabe von GPIIb/IIIa-Antago- nisten erhöht das Blutungsrisiko.
Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akutem Herzinfarkt
Arrhythmie:
Eine koronare Thrombolyse kann zu einer reperfusionsassoziierten Arrhythmie führen. Reperfusionsarrhythmien könnten zu einem Herzstillstand führen, können lebensbedroh- lich sein und erfordern eventuell eine kon- ventionelle antiarrhythmische Therapie.
Thromboembolie:
Die Anwendung von Thrombolytika kann bei Patienten mit Linksherzthrombus, z. B. Mit- ralstenose oder Vorhofflimmern, das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöhen.
Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akutem ischämi- schen Schlaganfall
Besondere Vorsichtsmaßnahmen:
Die Behandlung darf nur unter der Verant- wortung und Nachsorge eines in der Be- handlung von neurovaskulären Erkrankun- gen ausgebildeten und erfahrenen Arztes durchgeführt werden. Für die Bestätigung der Behandlungsindikation können Maß- nahmen zur Ferndiagnose dementspre- chend in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.1).
Besondere Warnhinweise/Umstände im Zu- sammenhang mit vermindertem Nutzen- Risiko-Verhältnis:
Die intrazerebrale Blutung stellt die bedeu- tendste Nebenwirkung der Behandlung ei- nes akuten ischämischen Schlaganfalls dar (bis zu 15 % der Patienten, jedoch ohne ei- nen hierdurch verursachten Anstieg der Ge- samtmortalität und ohne einen relevanten Anstieg von Gesamtmortalität und schwer- wiegender Behinderung zusammen betrach- tet, d. h. modified Rankin Scale 5 und 6).
Verglichen mit anderen Anwendungsgebie- ten tragen Patienten mit einem akuten isch- ämischen Schlaganfall, die mit Actilyse be- handelt werden, ein deutlich höheres Risiko intrakranieller Blutungen, zumal die Blutun- gen vorwiegend in das vom Infarkt betroffe- ne Gebiet hinein erfolgen.
Dies gilt insbesondere unter folgenden Be- dingungen:
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alle Situationen, die unter Abschnitt 4.3 aufgeführt sind, sowie ganz allgemein alle Situationen, die ein hohes Blutungsrisiko einschließen
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je mehr Zeit zwischen dem Einsetzen der Schlaganfall-Symptome und Behandlungs- beginn verstreicht, desto geringer fällt der klinische Nettonutzen aus. Deshalb sollte die Anwendung von Actilyse nicht ver- zögert werden.
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Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres intrazerebrales Blutungsrisiko haben, besonders wenn die Behandlung mit Actilyse sich verzögert.
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Im Vergleich mit jüngeren Patienten kann es bei Patienten im fortgeschrittenen Alter (über 80 Jahren) unabhängig von der Behandlung zu einem etwas schlechteren Behandlungsergebnis kommen. Es ist auch wahrscheinlicher, dass bei ihnen die Schwere der Schlaganfälle ausge- prägter ist, was bei einer thrombolytischen Behandlung zu einem höheren absoluten Risiko für intrazerebrale Blutungen führen kann im Vergleich zu leichteren Schlag- anfällen oder im Vergleich mit nicht be- handelten Patienten. Auch wenn die ver- fügbaren Daten darauf hinweisen, dass der Nettonutzen von Actilyse bei Patienten über 80 Jahren im Vergleich mit jüngeren Patienten geringer ausfällt, kann Actilyse bei Patienten über 80 Jahren nach indivi- dueller Bewertung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Patienten im fortgeschrit- tenen Alter sind erst nach sorgfältiger Prüfung zu behandeln, wobei sowohl der allgemeine Gesundheitszustand als auch der neurologische Status zu berücksich- tigen sind.
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Der therapeutische Nutzen ist bei Patien- ten mit einem Schlaganfall in der Vorge- schichte oder einem schlecht eingestellten bzw. unbehandelten Diabetes von vorn- herein vermindert, dennoch ist auch bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Ver- hältnis als positiv anzusehen.
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Bei Patienten mit einem sehr leichten Schlaganfall überwiegen die Risiken den zu erwartenden Nutzen (s. Abschnitt 4.3).
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Patienten mit sehr schwerem Schlagan- fall sollten wegen des höheren Risikos von intrazerebralen Blutungen bzw. er- höhtem Sterblichkeitsrisiko nicht behandelt werden (s. Abschnitt 4.3).
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Bei Patienten mit ausgedehnten Infarkten besteht eine größere Gefahr eines ungüns- tigen Ausgangs einschließlich schwer- wiegender Blutungen und des Todes. Für diese Patienten sollte das Nutzen- Risiko-Verhältnis besonders eingehend erwogen werden.
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Bei Schlaganfall-Patienten sinkt die Wahr- scheinlichkeit für einen günstigen Aus- gang mit zunehmender Dauer zwischen dem Einsetzen der Symptome und Ein-
leitung der Behandlung, zunehmendem Lebensalter, zunehmendem Schweregrad des Schlaganfalls sowie erhöhtem Blut- glucosespiegel zum Zeitpunkt der statio- nären Aufnahme; die Wahrscheinlich- keiten für bleibende schwerwiegende Behinderungen und Tod oder sympto- matische intrakranielle Blutungen stei- gen dabei unabhängig von der Art der Behandlung.
Die Behandlung darf nicht später als 4,5 Stunden nach Einsetzen der Sympto- me begonnen werden, da das Nutzen/Risi- ko-Verhältnis im Wesentlichen aus folgen- den Gründen ungünstig ausfällt:
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Rückgang des positiven Therapieeffekts im Zeitverlauf
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Anstieg der Mortalitätsrate insbesondere bei Patienten mit vorheriger ASS-The- rapie
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Anstieg des Risikos symptomatischer Blutungen
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Überwachung des Blutdrucks
Die Überwachung des Blutdrucks während sowie bis zu 24 Stunden nach der Verabrei- chung des Arzneimittels ist sinnvoll. Eine intravenöse Hochdruckbehandlung wird bei einem systolischen Blutdruck über 180 mm Hg bzw. einem diastolischen Blutdruck über 105 mm Hg empfohlen.
Sonstige besondere Warnhinweise:
Die Reperfusion des ischämischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnödem aus- lösen.
Wegen erhöhter Blutungsgefahr sollte inner- halb der ersten 24 Stunden nach Throm- bolysebehandlung mit Alteplase keine Be- handlung mit Thrombozytenaggregations- hemmern begonnen werden.
Es wurden keine formalen Interaktionsstu- dien mit Actilyse und Arzneimitteln, die nor- malerweise bei Patienten mit akutem Myo- kardinfarkt eingesetzt werden, durchgeführt.
Arzneimittel, die die Gerinnungsfunktion be- einflussen
Die Blutungsgefahr ist erhöht bei Gabe von Cumarin-Derivaten, oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, nicht fraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinen (LMWH) oder aktiven Substanzen, die in die Blutgerinnung eingreifen (vor, wäh- rend oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Therapie mit Actilyse s. Ab- schnitt 4.3).
ACE-Hemmer
Dezember 2021 52042834
Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hem- mern kann das Risiko einer Überempfindlich- keitsreaktion erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Gleichzeitige Gabe von GPIIb/IIIa-Antago- nisten erhöht das Blutungsrisiko.
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrun- gen mit der Anwendung von Actilyse bei Schwangeren vor. Nicht-klinische Studien, die mit Alteplase in höheren Dosierungen
als beim Menschen durchgeführt wurden, zeigten eine fetale Unreife und/oder Em- bryotoxizität. Embryotoxizität ist auf die be- kannte pharmakologische Wirkung von Alte- plase zurückzuführen. Alteplase gilt nicht als teratogen (siehe Abschnitt 5.3).
Im Fall einer akuten lebensbedrohlichen Er- krankung ist der Nutzen gegen das even- tuelle Risiko abzuwägen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Alteplase in die Muttermilch übergeht.
Fertilität
Klinische Daten zur Fertilität sind für Actilyse nicht verfügbar. Nicht-klinische Studien, die mit Alteplase durchgeführt wurden, zeigten keine unerwünschte Wirkung in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit Actilyse in Verbindung gebracht werden, sind Blutungen verschiedenster Art, die in einem Abfall des Hämatokrit- und/oder Hämoglobinwertes resultieren.
Die Nebenwirkungen werden nachstehend nach Häufigkeit und Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit wird gemäß folgender Konvention angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100,
< 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).
Abgesehen von intrazerebralen/intrakra- niellen Blutungen als Nebenwirkung in der Indikation Schlaganfall und Reperfusions- arrhythmien in der Indikation akuter Myo- kardinfarkt gibt es keinen medizinischen Grund anzunehmen, dass das qualitative und quantitative Nebenwirkungsprofil in den Indikationen akute massive Lungen- embolie und akuter ischämischer Schlag- anfall unterschiedlich von dem in der Indi- kation akuter Myokardinfarkt ist.
Siehe Tabelle 8 auf Seite 6
Für Patienten, die einen Schlaganfall (ein- schließlich intrakranieller Blutungen) oder andere schwerwiegende Blutungen erlitten, sind Fälle bleibender Behinderung und To- desfälle beschrieben.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Me- dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Wenn die empfohlene Maximaldosis über- schritten wird, steigt das Risiko intrakraniel- ler Blutungen.
Bei Überdosierung von Actilyse kann es trotz der relativen Fibrinspezifität zu einem klinisch bedeutsamen Abfall von Fibrinogen und anderer Gerinnungsfaktoren kommen.
Therapie
In den meisten Fällen reicht es, die physio- logische Erholung der Faktoren nach Be- endigung der Therapie mit Actilyse abzu- warten. Bei schweren Blutungen ist die Gabe von Frischplasma (fresh frozen plas- ma) zu empfehlen, erforderlichenfalls können synthetische Antifibrinolytika gegeben wer- den.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrom- botisches Mittel, ATC Code: B 01 A D 02.
Wirkmechanismus
Der Wirkstoff von Actilyse ist Alteplase, ein rekombinanter, menschlicher Gewebs-Plas- minogenaktivator, ein Glykoprotein, welches Plasminogen direkt zu Plasmin aktiviert. Bei intravenöser Verabreichung bleibt Alteplase im Kreislauf relativ inaktiv. Nach Bindung an Fibrin aktiviert Alteplase das ebenfalls an Fibrin gebundene Plasminogen zu Plasmin, welches das Fibringerinnsel abbaut, sodass es zu einer Auflösung kommt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Auf Grund der relativen Fibrinspezifität kommt es nach einer Dosis von 100 mg Alteplase nach 4 Stunden zu einem mäßigen Abfall des Fibrinogens auf etwa 60 % des Ausgangswertes. Nach 24 Stunden erreicht dieser im Allgemeinen wieder 80 %.
Plasminogen und alpha-2-Antiplasmin fallen nach 4 Stunden auf etwa 20 % bzw. 35 % des Ausgangswertes und steigen wieder auf 80 % nach 24 Stunden. Ein ausgepräg- ter, längerdauernder Fibrinogenabfall wird nur bei wenigen Patienten beobachtet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In einer an über 40 000 Patienten mit akutem Herzinfarkt durchgeführten Studie (GUSTO) führte die Gabe von 100 mg Alteplase über 90 Minuten und einer begleitenden Infusion von intravenösem Heparin zu einer niedri- geren Sterblichkeit nach 30 Tagen (6,3 %) im Vergleich zur Gabe von 1,5 Mio. E Streptoki- nase über 60 Minuten mit intravenösem oder subkutanem Heparin (7,3 %). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten war 60 und 90 Minuten nach der Thrombolysebehand- lung eine höhere Infarkt-bezogene Offen- heitsrate als bei Streptokinase zu beobach- ten. Nach 180 Minuten oder später waren keine Unterschiede in der Offenheitsrate festzustellen.
Die 30-Tage-Sterblichkeitsrate ist unter Acti- lyse im Vergleich zu Patienten ohne throm- bolytische Therapie niedriger.
Die Freisetzung des Enzyms alpha-Hydro- xybutyrat-dehydrogenase (HBDH) ist ver- mindert. Die globale Ventrikelfunktion und auch die regionale Wandbewegung sind im Vergleich zu Patienten ohne fibrinolytische Therapie besser erhalten.
Tabelle 8 Nebenwirkungen bei akutem Herzinfarkt, akuter massiver Lungenembolie und akutem ischämischem Schlaganfall
Systemorganklasse Nebenwirkung Blutungen
Sehr häufig Die intrazerebrale Blutung stellt die häufigste Nebenwirkung bei der Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls dar.
Alle Blutungen einschließlich der in dieser Tabelle genannten, z. B. intrakraniell und nicht-intrakraniell
Häufig Intrazerebrale Blutungen (z. B. zerebrale Blutungen, zerebrale Hämatome, hämorrhagischer Schlaganfall, hämor- rhagische Transformation eines Schlaganfalls, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung) bei der Behandlung des akuten Herzinfarkts und akuter massiver Lungenembolie.
Blutungen im Bereich des Rachens
Gastrointestinale Blutungen (z. B. Magenblutungen, Magenulkus-Blutungen, rektale Blutungen, Hämatemesis, Meläna, Blutungen im Mund, Zahnfleischblutungen)
Ekchymosen
Urogenitale Blutungen (z. B. Hämaturie, Blutungen der Harnwege)
Blutungen im Bereich der Injektionsstelle (Blutungen im Bereich der Punktionsstelle, Hämatome/Blutungen im Bereich der Kathetereinstichstelle)
Gelegentlich Blutungen im Bereich der Lunge (z. B. Hämoptyse, Hämatothorax, Blutungen im Bereich des Respirationstrakts) Nasenbluten
Blutungen im Bereich des Ohres
Selten Blutungen im Bereich des Auges Hämoperikard
Retroperitoneale Blutungen (z. B. retroperitoneale Hämatome) Nicht bekannt*** Blutungen parenchymatöser Organe (z. B. Leberblutung) Erkrankungen des Immunsystems*
Selten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Hautausschlag, Urtikaria, Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Schock)* Sehr selten Schwere Anaphylaxie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten Ereignisse, die das Nervensystem betreffen (z. B. epileptische Anfälle, Konvulsionen, Aphasie, Sprechstörungen, Delirium, akutes Hirnsyndrom, Agitiertheit, Verwirrung, Depression, Psychose), oft gleichzeitig in Verbindung mit ischämischen oder hämorrhagischen zerebrovaskulären Ereignissen
Herzerkrankungen**
Sehr häufig Wiederholt auftretende Ischämien/Angina-pectoris-Anfälle, Hypotonie und Herzinsuffizienz/Lungenödem Häufig kardiogener Schock, Herzstillstand und Reinfarkte
Gelegentlich
Gefäßerkrankungen
Reperfusionsarrhythmien (z. B. Arrhythmien, Extrasystolen, AV Block 1. Grades bis zum kompletten AV Block, Vorhofflimmern/-flattern, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Tachykardie/Kammerflimmern, elektromechanische Entkopplung [EMD])
Mitralklappeninsuffizienz, Lungenembolie, andere systemische Embolien/zerebrale Embolien, Ventrikelseptumdefekt
Selten Embolien, welche zu entsprechenden Schäden in den betroffenen Organen führen können
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Selten Übelkeit
Nicht bekannt*** Erbrechen
Untersuchungen
Gelegentlich Blutdrucksenkung
Nicht bekannt*** Erhöhung der Körpertemperatur
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekannt*** Fettembolie (Cholesterinkristall-Embolie), welche zu entsprechenden Schäden in den betroffenen Organen führen kann
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Nicht bekannt*** Notwendigkeit der Gabe einer Bluttransfusion
* Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.
** Herzerkrankungen
Wie bei anderen fibrinolytischen Substanzen wurden die oben genannten Ereignisse als Folgeerscheinung eines Herzinfarktes und/oder einer thrombolytischen Behandlung berichtet. Diese kardialen Ereignisse können lebensbedrohlich sein und zum Tode führen.
*** Häufigkeitsberechnung
Diese Nebenwirkungen wurden nach Zulassung des Arzneimittels beobachtet. Mit 95 %iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorie nicht größer als
„selten“, könnte jedoch niedriger sein. Eine genaue Berechnung der Häufigkeit ist nicht möglich, da diese Nebenwirkungen nicht in klinischen Studiendatenbanken mit 8.299 Patienten auftraten.
Akuter Herzinfarkt
Für Patienten, die innerhalb 6 - 12 Stunden nach Symptombeginn mit 100 mg Alteplase über 3 Stunden behandelt wurden, zeigte eine Studie mit Placebo-Kontrolle (LATE) eine Senkung der 30-Tage-Sterblichkeit. Bei Patienten mit noch vorhandenen ein- deutigen Anzeichen eines akuten Herzin- farkts kann auch eine innerhalb 24 Stunden eingeleitete Therapie nützlich sein.
Akute massive Lungenembolie
Bei Patienten mit akuter massiver Lungen- embolie mit hämodynamischer Instabilität kommt es nach Gabe von Actilyse zu einer schnellen Abnahme der Größe des Throm- bus und des Pulmonalarteriendrucks. Sterb- lichkeitsdaten sind nicht verfügbar.
Patienten mit akutem ischämischem Schlag- anfall
In zwei in den USA durchgeführten Studien (NINDS A/B) wies ein signifikant höherer Patientenanteil mit Alteplase ein günstiges Behandlungsergebnis auf als mit Place- bo (keine oder minimale bleibende Behin- derung). Diese Befunde wurden in der ECASS-III-Studie (siehe Absatz unten) be- stätigt, nachdem in der Zwischenzeit zwei in Europa durchgeführte Studien sowie eine weitere US-amerikanische Studie in Set- tings, die in den wesentlichen Punkten nicht mit der gegenwärtigen europäischen Pro- duktinformation übereinstimmten, dies nicht nachweisen konnten.
Bei der ECASS-III-Studie handelte es sich um eine europäische placebokontrollierte Doppelblindstudie mit Patienten, bei denen ein akuter Schlaganfall in einem Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden nach Symptombeginn behandelt wurde. Die Gabe des Prüfpräpa- rats in der ECASS-III-Studie entsprach der europäischen Produktinformation für Actily- se bei der Indikation Schlaganfall, mit Aus- nahme der oberen Zeitgrenze bis zum Ein- setzen der Behandlung (4,5 Stunden). Als primärer Endpunkt wurde eine Behinderung nach 90 Tagen festgelegt, unterteilt in güns- tiges (modifizierte Rankin-Skala [mRS]
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0 bis 1) oder ungünstiges (mRS 2 bis 6) Behandlungsergebnis. Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert (418 Alteplase/ 403 Placebo). Mit Alteplase erzielten mehr Patienten (52,4 %) ein günstiges Behand- lungsergebnis als in der Placebo-Gruppe (45,2 %; Odds-Ratio [OR] 1,34; 95 % CI 1,02 - 1,76; p = 0,038). Die Inzidenz von in- trazerebralen Blutungen/symptomatischen intrazerebralen Blutungen war in der Alte- plase-Gruppe im Vergleich zur Placebo- Gruppe höher (intrazerebrale Blutungen 27,0 % im Vergleich zu 17,6 %, p = 0,0012; symptomatische intrazerebrale Blutungen gemäß ECASS III Definition 2,4 % im Ver- gleich zu 0,2 %, p = 0,008). Die Sterblich- keitsrate war gering und es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Alteplase (7,7 %) und Placebo (8,4 %; p = 0,681). Die Ergebnisse einer Untergruppe der ECASS- III-Studie bestätigen dass eine längere OTT mit einem zunehmenden Risiko für Sterb- lichkeit und symptomatische intrakranielle Blutungen verbunden ist. Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie weisen einen positi- ven klinischen Netto-Nutzen von Alteplase
im Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden nach, wobei die gepoolten Daten zeigen, dass der klinische Netto-Nutzen für Alteplase im Zeitfenster über 4,5 Stunden nicht mehr günstig ist.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actilyse bei der Behandlung von akuten ischämi- schen Schlaganfällen (AIS) innerhalb von bis zu 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls bis zum Beginn der Be- handlung (OTT) wird durch eine noch andau- ernde Registerstudie untersucht (SITS- ISTR: The Safe Implementation of Throm- bolysis In Stroke Registry). In dieser Beob- achtungsstudie wurden Daten zur Sicher- heit von 21.566 Patienten, die innerhalb eines Zeitfensters von 0 bis 3 Stunden be- handelt wurden, mit den Daten von 2.376 Pa- tienten, die in einem Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden nach Einsetzen eines AIS be- handelt wurden, verglichen. Die Inzidenz ei- ner symptomatischen intrakraniellen Blu- tung (gemäß der Definition in SITS-MOST) war im Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden höher (2,2 %) als im Zeitfenster von 0 bis zu 3 Stunden (1,7 %). Die Sterblichkeitsraten nach 3 Monaten waren beim Vergleich des Zeitfensters von 3 bis 4,5 Stunden (12,0 %) mit dem Zeitfenster von bis zu 3 Stunden (12,3 %) vergleichbar. Die nicht-adjustierte Odds-Ratio lag bei 0,97 (95 % CI: 0,84 - 1,13, p = 0,70) und die adjustierte
Odds-Ratio bei 1,26 (95 % CI: 1,07 - 1,49,
p = 0,005). Die Beobachtungsdaten des SITS-Registers bestätigen die Hinweise aus klinischen Studien, dass die Zeitdauer nach Auftreten eines Schlaganfalls bis zum Be- ginn der Behandlung (OTT) ein wichtiger Prädiktor für das Behandlungsergebnis nach Therapie eines akuten Schlaganfalls mit Actilyse darstellt.
Ältere Patienten (> 80 Jahren) Metaanalysen von adjustierten Daten von 6.756 Patienten, darunter auch Personen über 80 Jahren, aus neun randomisierten Studien, in denen Alteplase mit Placebo oder unverblindeten Kontrollen verglichen wurde, untersuchten das Nutzen-Risiko- Verhältnis von Alteplase bei Patienten
> 80 Jahren. Die Wahrscheinlichkeit eines guten Behandlungsergebnisses nach einem Schlaganfall (mRS 0 – 1 an Tag 90/180) nahm unabhängig vom Alter in allen Altersgruppen (p-Wert der Interaktion 0,0203) bei frühem Behandlungsbeginn zu und war mit einem größeren Nutzen verbunden.
Die Wirkung der Alteplase-Behandlung war bei Patienten bis 80 Jahren [mittlere Behand- lungsverzögerung 4,1 Stunden: 990/2512 (39 %) mit Alteplase behandelte Patienten vs. 853/2515 (34 %) Patienten in der Kon- trollgruppe erzielten ein gutes Behand- lungsergebnis an Tag 90/180; OR 1,25, 95 %-KI 1,10 - 1,42] ähnlich wie bei jenen über 80 Jahren [mittlere Behandlungsver- zögerung 3,7 Stunden: 155/879 (18 %) mit Alteplase behandelte Patienten vs. 112/850 (13 %) Patienten in der Kontrollgruppe erziel- ten ein gutes Behandlungsergebnis; OR 1,56, 95 %-KI 1,17 - 2,08].
Bei Patienten über 80 Jahren, die bis zu 3 Stunden nach dem Ereignis mit Alteplase behandelt wurden, wurde ein gutes Be- handlungsergebnis bei 55/302 (18,2 %) im
Vergleich zu 30/264 (11,4 %) in der Kontroll- gruppe erzielt (OR 1,86, 95 %-KI 1,11 – 3,13); bei jenen Patienten, die zwischen 3 und 4,5 Stunden nach dem Ereignis mit Alteplase behandelt wurden, war das Behandlungs- ergebnis bei 58/342 (17,0 %) gut, im Ver- gleich zu 50/364 (13,7 %) in der Kontroll- gruppe (OR 1,36, 95 %-KI 0,87 - 2,14).
Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 trat inner- halb von 7 Tagen bei 231 (6,8 %) der 3.391 mit Alteplase behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 44 (1,3 %) von 3.365 Patienten (OR 5,55,
95 %-KI 4,01 - 7,70).
Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 mit tödlichem Ausgang trat innerhalb von 7 Tagen bei 91 (2,7 %) der mit Alteplase behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 13 (0,4 %) Patienten (OR 7,14,
95 %-KI 3,98 - 12,79).
Bei Patienten über 80 Jahren, die mit Alte- plase behandelt wurden, trat eine intrakra- nielle Blutung mit tödlichem Ausgang inner- halb von 7 Tagen bei 32/879 (3,6 %) auf, im Vergleich zu 4/850 (0,5 %) in der Kontroll- gruppe (OR 7,95, 95 %-KI 2,79 - 22,60).
Das SITS-ISTR-Register umfasst 8.658 Pa- tienten > 80 Jahren, die < 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls behandelt wurden. Hieraus wurden die Daten von
2.157 Patienten, die > 3 bis 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls behandelt wurden mit denen von 6.501 Patienten, die
< 3 Stunden behandelt wurden, verglichen. Die funktionelle Unabhängigkeit (mRS-Score 0 - 2) nach 3 Monaten betrug 36 bzw. 37 %
(adjustierte OR 0,79, 95 %-KI 0,68 - 0,92), die Mortalität lag bei 29,0 % bzw. 29,6 % (adjustierte OR 1,10, 95 %-KI 0,95 - 1,28) und sICH (gemäß SITS-MOST-Definition) traten bei 2,7 % bzw. 1,6 % (adjustierte OR 1,62, 95 %-KI 1,12 - 2,34) auf.
Kinder und Jugendliche
Daten aus einer Registerstudie ohne Ver- gleichsgruppe zu Schlaganfallpatienten im Alter von 16 - 17 Jahren mit bestätigter Alteplase-Therapie stammen aus dem SITS-ISTR (Safe Implementation of Treat- ments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register, ein unabhängiges internationales Register). Zwischen 2003 und Ende 2017 wurden im SITS-Register insgesamt 25 Patienten mit bestätigter Anwendung von Alteplase in der Alters- gruppe 16 - 17 Jahre erfasst. Die mediane Alteplase-Dosis in dieser Altersgruppe be- trug 0,9 mg/kg (0,83 - 0,99 mg/kg). Bei 23 von 25 Patienten wurde die Behandlung innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden nach Auftreten der ersten Schlaganfall- symptome eingeleitet (19 nach 3 h; 4 nach
3 - 4,5 h; 1 nach 5 - 5,5 h; 1 Fall: keine An- gaben). Das Körpergewicht betrug 56 - 90 kg. Bei den meisten Patienten lag ein mittel- schwerer oder ein mittelschwerer bis schwerer Schlaganfall mit einem medianen NIHSS-Ausgangswert von 9,0 vor (1 - 30).
Bei 21 von 25 Patienten waren mRS-Scores am Tag 90 vorhanden. Am Tag 90 wiesen 14 von 21 Patienten einen mRS-Score von 0 - 1 auf (keine Symptome oder keine we- sentliche Behinderung), und 5 weitere Pa- tienten hatten mRS=2 (leichte Behinde- rung). Das heißt, dass 19 von 21 Patienten
(mehr als 90%) am Tag 90 gemäß mRS ein günstiges Endergebnis erreicht hatten. Bei den übrigen 2 Patienten war das gemelde- te Endergebnis eine mittelschwere bis schwere Behinderung (mRS=4; n=1) bzw. war innerhalb von 7 Tagen der Tod einge- treten (mRS=6; n=1). Bei vier Patienten war kein mRS-Score am Tag 90 angegeben. Laut den letzten verfügbaren Informationen hatten 2 dieser 4 Patienten am Tag 7 mRS=2
und 2 der 4 Patienten berichteten am Tag 7 über eine eindeutige allgemeine Verbesse- rung.
Das Register verfügte auch über Sicher- heitsdaten zu den Nebenwirkungen Blutungen und zerebralem Ödem. Bei keinem der 25 Pa- tienten in der Alterskategorie 16 - 17 Jahre waren symptomatische intrazerebrale Blu- tungen (sICB, ICB-Typ PH2) aufgetreten. In 5 Fällen entwickelte sich nach der Alteplase- Behandlung ein zerebrales Ödem. Bei 4 von 5 Patienten mit zerebralem Ödem wurde entweder ein mRS zwischen 0 und 2 am Tag 90 angegeben oder sie zeigten am Tag 7 nach der Behandlung eine allgemei- ne Verbesserung. Bei einem Patienten wur- de am Tag 90 mRS=4 (mittelschwere bis schwere Behinderung) angegeben. Keiner dieser Fälle verlief tödlich.
Zusammengefasst enthielt das SITS-Re- gister 25 Berichte über Patienten zwischen 16 und 17 Jahren mit akutem ischämischem Schlaganfall, die gemäß den Empfehlungen für Erwachsene mit Alteplase behandelt worden waren. Obwohl die geringe Fallzahl keine statistische Analyse zulässt, zeigen die Gesamtergebnisse eine positive Ten- denz, wobei diese Patienten die entspre- chende Dosis für Erwachsene erhalten hatten. Im Vergleich zu Erwachsenen las- sen die Daten kein erhöhtes Risiko für symptomatische intrazerebrale Blutungen oder Ödeme erkennen.
Alteplase wird rasch aus dem Blut eliminiert und hauptsächlich in der Leber metabolisiert (Plasmaclearance 550 - 680 ml/min). Die do- minante Plasmahalbwertszeit t½α beträgt 4 - 5 Minuten. Dies bedeutet, dass nach 20 Minuten weniger als 10 % der Anfangs- konzentration im Plasma vorhanden sind. Für die restliche in einem tiefen Komparti- ment befindliche Menge ergibt sich eine zweite Halbwertszeit von etwa 40 Minuten.