Everolimus Ethypharm 10 mg Tabletten
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Fachinfo - Everolimus 10 mg
Hormonrezeptor-positives, fortgeschrittenes Mammakarzinom
Everolimus Ethypharm wird in Kombination mit Eхemestan zur Therapie des Hormonrezeptor-positiven, HER2/neu-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohne symptomatische viszerale Metastasierung angewendet, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer Progression nach einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist.
Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs
Everolimus Ethypharm ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder maВig differenzierten neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert.
Neuroendokrine Tumoren mit Ursprung im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge
Everolimus Ethypharm ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2) nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Nierenzellkarzinom
Everolimus Ethypharm ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom indiziert, bei denen es wahrend oder nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie zu einer Krankheitsprogression kommt.
Die Behandlung mit Everolimus Ethypharm sollte von einem Arzt eingeleitet und ilberwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien besitzt.
Dosierung
Filr die unterschiedlichen Dosierungsschemata ist Everolimus Ethypharm als 2,5 mg, 5 mg und 1О mg Tabletten verfilgbar.
Die empfohlene Dosis betragt 1О mg Everolimus einmal taglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis inakzeptable toхische Nebenwirkungen auftreten.
Wenn eine Dosis versaumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nachste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.
Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
Die Therapie von schwerwiegenden und/oder inakzeptablen vermuteten Nebenwirkungen kann eine Reduktion der Dosis und/oder zeitweilige Unterbrechung der Everolimus Ethypharm-Therapie erfordern. Bei Nebenwirkungen mit Schweregrad 1 ist ilblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, betragt die empfohlene tagliche Dosis 5 mg und darf nicht niedriger als 5 mg taglich sein.
Tabelle 1 fasst die Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei bestimmten Nebenwirkungen zusammen (siehe auch Abschnitt 4.4).
TaЬelle 1 Empfehlungen zu Dosisanpassungen von Everolimus Ethypharm
| NeЬenwirkung | Schweregrad1 | Dosisanpassungen von Everolimus Ethypharm |
| Nicht-infekti)se Pneumonitis | Grad 2 | Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rilckbildung der Symptome auf ≤ Grad 1 ist zu erwagen.Erneute Behandlung mit 5 mg taglich.Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rilckbildung kommt, ist die Behandlung abzubrechen. |
| Grad 3 | Behandlungsunterbrechung bis zur Rilckbildung der Symptome auf ≤ Grad 1.Eine erneute Gabe von 5 mg taglich ist zu erwagen.Wenn erneut Toхizitat mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwagung zu ziehen. | |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |
| Stomatitis | Grad 2 | Vorilbergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rilckbildung auf ≤ Grad 1.Erneute Gabe in gleicher Dosierung.Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist dieBehandlung bis zur Rilckbildung auf ≤ Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg taglich. |
| Grad 3 | Vorilbergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf ≤ Grad 1.Erneute Behandlung mit 5 mg taglich. | |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |
| Andere nicht- | Grad 2 | Bei tolerierbarer Toхizitat ist keine Dosisanpassung |
| hamatologische | erforderlich. | |
| Toхizitaten | Wenn die Toхizitat nicht mehr tolerierbar ist, muss eine | |
| (ausgenommen | vorilbergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur | |
| Stoffwechsel-ereignisse) | Rilckbildung auf ≤ Grad 1 erfolgen. Erneute Gabe ingleicher Dosierung.Wenn die Toхizitat erneut in Grad 2 auftritt, ist die | |
| Behandlung bis zur Rilckbildung auf ≤ Grad 1 zu | ||
| unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg taglich. |
| NeЬenwirkung | Schweregrad1 | Dosisanpassungen von Everolimus Ethypharm |
| Grad 3 | Vorilbergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rilckbildung auf ≤ Grad 1.Eine erneute Behandlung mit taglich 5 mg ist in Erwagung zu ziehen. Wenn erneut Toхizitat mit Grad 3auftritt, ist ein Abbruch in Erwagung zu ziehen. | |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |
| Stoffwechselereig-nisse (z. B. Hyperglykamie, Dyslipidamie) | Grad 2 | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Grad 3 | Vorilbergehende Unterbrechung der Behandlung. Erneute Behandlung mit 5 mg taglich. | |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |
| Thrombozytopenie | Grad 2(<75, ≥5Ох1О9/l) | Vorilbergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rilckbildung auf ≤ Grad 1 (≥75х1О9/l). Erneute Gabe ingleicher Dosierung. |
| Grad 3 & 4 (<5Ох1О9/l) | Vorilbergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rilckbildung auf ≤ Grad 1 (≥75х1О9/l). ErneuteBehandlung mit 5 mg taglich. | |
| Neutropenie | Grad 2 (≥1х1О9/l) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Grad 3(<1, ≥О.5х1О9/l) | Vorilbergehende Unterbrechung der Behandlung bis zurRilckbildung auf ≤ Grad 2 (≥1х1О9/l). Erneute Gabe in gleicher Dosierung. | |
| Grad 4 (<О.5х1О9/l) | Vorilbergehende Unterbrechung der Behandlung bis zurRilckbildung auf ≤ Grad 2 (≥1х1О9/l). Erneute Behandlung mit 5 mg taglich. | |
| Febrile Neutropeni | Grad 3 | Vorilbergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rilckbildung auf ≤ Grad 2 (≥1,25х1О9/l) und kein Fieber.Erneute Behandlung mit 5 mg taglich. |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |
| 1 Schweregrad entsprechend der „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0” des National Cancer Institutes (NCI). | ||
Besondere Patientengruppen
Altere Patienten (≥65 Jahre)
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschrankte Nierenfunktion
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschrankte Leberfunktion
-
Leichte Leberfunktionsst)rungen (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis betragt 7,5 mg taglich.
-
Mittelschwere Leberfunktionsst)rungen (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis betragt 5 mg taglich.
-
Schwere Leberfunktionsst)rungen (Child-Pugh C) – Everolimus Ethypharm wird nur empfohlen, wenn der erwilnschte Nutzen gegenilber dem Risiko ilberwiegt. In diesem Fall darf eine Dosis von 2,5 mg taglich nicht ilberschritten werden.
Dosisanpassungen sind durchzufilhren, wenn sich der Leberstatus (Child-Pugh) des Patienten wahrend der Behandlung andert (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).
Кinder und Jugendlich
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus Ethypharm bei Kindern und Jugendlichen im Alter von О bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Everolimus Ethypharm sollte einmal taglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder wahrend oder auВerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Everolimus Ethypharm-Tabletten sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dilrfen nicht zerkaut oder zerstoВen werden.
Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Nicht infekti)se Pneumonitis
Bei der nicht infekti)sen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycin-Derivate, einschlieВlich Everolimus. Falle von nicht infekti)ser Pneumonitis (einschlieВlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden bei Patienten unter Everolimus Ethypharm haufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Krankheitsfalle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt t)dlich. Die Diagnose einer nicht infekti)sen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoхie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infekti)se, neoplastische oder andere nicht medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), sollten in der Differentialdiagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe nachfolgend unter „Infektionen“). Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzilglich zu melden.
Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veranderungen entwickeln, welche auf eine nicht infekti)se Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit Everolimus Ethypharm ohne Dosisanderung fortgesetzt werden. Wenn maВige (Grad 2) oder schwere (Grad 3) Symptome auftreten, kann der Einsatz von Kortikosteroiden angezeigt sein, bis die klinischen Symptome verschwinden.
Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung einer nicht infekti)sen Pneumonitis ben)tigen, kann eine Prophylaхe gegen eine PJP, PCP in Betracht gezogen werden.
Infektionen
Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei pradisponierten Patienten bakterielle, Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschlieВlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen Keimen, begilnstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder PJP, PCP und virale Infektionen, einschlieВlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zu Sepsis, respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt t)dlich.
Arzte und Patienten sollten ilber das erh)hte Infektionsrisiko wahrend einer Therapie mit Everolimus Ethypharm informiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Everolimus Ethypharm begonnen wird. Wahrend der Einnahme von Everolimus Ethypharm ist aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, ist umgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Everolimus Ethypharm zu erwagen.
Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Everolimus Ethypharm-Behandlung sofort und endgilltig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.
Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Falle von PJP, PCP, einige mit t)dlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaхe gegen PJP/PCP sollte in Erwagung gezogen werden, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva ben)tigt werden.
Uberempfindlichkeitsreaktionen
Uberempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaхie, Atemnot, Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angio)deme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) auВern, aber nicht darauf beschrankt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).
Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern
Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erh)htes Risiko filr Angio)deme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).
Stomatitis
Stomatitis, einschlieВlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am haufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter Everolimus (siehe Abschnitt 4.8). Eine Stomatitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die mit Everolimus und Eхemestan behandelt wurden, deutet darauf hin, dass eine alkoholfreie, orale, kortikosteroidhaltige L)sung, gegeben wahrend der ersten 8 Behandlungswochen als Mundspillung, die Haufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis verringern kann (siehe Abschnitt 5.1). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, kortikosteroidhaltiger
L)sungen als Mundspillung, beinhalten. Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoхid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermieden werden, da sie den Zustand verschlechtern k)nnen. Eine Uberwachung hinsichtlich Pilzinfektionen und deren Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (siehe Abschnitt 4.5).
Falle von Nierenversagen
Bei mit Everolimus behandelten Patienten wurden Falle von Nierenversagen (einschlieВlich akutem Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion sollte ilberwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusatzliche Risikofaktoren haben, die die Nierenfunktion weiter verschlechtern k)nnten.
Labortests und Uberwachung
Nierenfunktion
Es wurde ilber einen meist geringfilgigen Anstieg des Serum-Kreatinins und ilber Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Uberwachung der Nierenfunktion, einschlieВlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Everolimus Ethypharm und danach in regelmaВigen Intervallen empfohlen.
Serumglukose
Es wurde ilber Hyperglykamie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Uberwachung der Nilchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Everolimus Ethypharm und danach in regelmaВigen Intervallen wird empfohlen. Eine haufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn Everolimus Ethypharm gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykamie verursachen k)nnten. Wenn m)glich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Everolimus Ethypharm eine optimale glykamische Kontrolle erreicht werden.
Serumlipide
Es wurde ilber Dyslipidamie (einschlieВlich Hypercholesterinamie und Hypertriglyzeridamie) berichtet. Es wird sowohl die Uberwachung von Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor
Behandlungsbeginn mit Everolimus Ethypharm und danach in regelmaВigen Intervallen, als auch die Behandlung mit einer angemessenen medikament)sen Therapie empfohlen.
Нamatologische Parameter
Es kam zu einer Abnahme von Hamoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit Everolimus Ethypharm und danach in regelmaВigen Intervallen wird empfohlen.
Funktionelle Karzinoide
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden wurde Everolimus plus Depot-Octreotid mit Placebo plus Depot-Octreotid verglichen. Die Studie erreichte nicht ihren primaren Wirksamkeitsendpunkt (progressionsfreies Uberleben [PFS]), und die Interimanalyse zum Gesamtilberleben (overall survival, OS) favorisierte numerisch den Arm mit Placebo plus Depot-Octreotid. Daher sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus Ethypharm bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden nicht erwiesen.
Prognostische Faktoren bei neuroendokrinen Tumoren mit Ursprung im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge
Bei Patienten mit nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs und guten prognostischen Faktoren zu Behandlungsbeginn wie z. B. Ileum als Ort des Primartumors und normalen Chromogranin-A-Werten oder ohne Beteiligung der Knochen, sollte vor Beginn der Therapie mit Everolimus Ethypharm eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgefilhrt werden. Ein eingeschrankter Beweis eines Nutzens hinsichtlich PFS wurde in der Patienten-Subgruppe mit Primartumor im Ileum berichtet (siehe Abschnitt 5.1).
Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CУP3A4 und/oder des Multidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines moderaten CУP3A4- und/oder p-GP-Inhibitors oder -Induktors nicht vermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig ilberwacht werden. Eine Dosisanpassung von Everolimus Ethypharm auf der Grundlage der vorausberechneten AUC kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CУP3A4-/p-GP-Inhibitoren filhrt zu drastisch erh)hten Plasmakonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausreichenden Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben wilrden. Die gleichzeitige Behandlung mit Everolimus Ethypharm und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.
Wegen der M)glichkeit von Wechselwirkungen sollte Everolimus Ethypharm nur mit Vorsicht zusammen mit oral gegebenen CУP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden. Wenn Everolimus Ethypharm zusammen mit oral verabreichten CУP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin oder Ergotalkaloid-Derivaten) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen ilberwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CУP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe Abschnitt 4.5).
Eingeschrankte Leberfunktion
Die Eхposition gegenilber Everolimus war bei Patienten mit leichten (Child-Pugh A), mittelschweren (Child-Pugh B) und schweren (Child-Pugh C) Leberfunktionsst)rungen erh)ht (siehe Abschnitt 5.2). Everolimus Ethypharm wird nur filr die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsst)rungen (Child-Pugh C) empfohlen, wenn der erwilnschte Nutzen gegenilber dem Risiko ilberwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Derzeit sind keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit verfilgbar, die eine Empfehlung filr Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschrankter Leberfunktion unterstiltzen.
Impfungen
Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte wahrend der Behandlung mit Everolimus Ethypharm vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditaren Galactose-Intoleranz, v)lligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Komplikationen bei der Wundheilung
Eine verz)gerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschlieВlich Everolimus. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Everolimus Ethypharm geboten.
Komplikationen bei Strahlentherapie
Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlen)sophagitis, Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschlieВlich Todesfalle wurden berichtet, wenn Everolimus wahrend oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommen wurde. Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichem Zusammenhang mit einer Strahlentherapie einnehmen, da es zu einer Verstarkung der Strahlentherapie-induzierten Toхizitat kommen kann.
AuВerdem wurde ilber strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patienten unter Everolimus berichtet, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hatten. Falls ein RRS auftritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Everolimus in Betracht gezogen werden.
Everolimus ist ein CУP3A4-Substrat und auВerdem ein Substrat und maВiger Inhibitor des p-GP. Deshalb kann die Absorption und anschlieВende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CУP3A4 und/oder p-GP wirken. Jn vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CУP3A4 und als gemischter Inhibitor von CУP2D6.
In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewahlten CУP3A4- und p-GP-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.
CУP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erh)hen Substanzen, die CУP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, k)nnen durch Reduktion des Metabolismus oder den Effluх von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erh)hen.
CУP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern Substanzen, die CУP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, k)nnen die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erh)hung des Metabolismus oder des Effluхes von Everolimus aus intestinalen Zellen vermindern.
TaЬelle 2 Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus
| Wirkstoff nach Wechselwirkung | Wechselwirkung – Anderung der AUC/Cmax von Everolimus Geometrisches Durchschnittsverhaltnis(ЬeoЬachteter Bereich) | Empfehlungen Ьeziiglich gleichzeitiger GaЬe |
| Starke CYP3A4-/p-GP-InhiЬitoren | ||
| Ketoconazol | AUC ↑15,3-fach (Bereich 11,2-22,5)Cmaх ↑4,1-fach (Bereich 2,6-7,О) | Die gleichzeitige Behandlung mit Everolimus Ethypharm und starken Inhibitoren wird nicht empfohlen. |
| Itraconazol, Posaconazol,Voriconazol | Nicht untersucht. Starker Anstieg der Everolimus-Blutkonzentration wird erwartet. | |
| Telithromycin, Clarithromycin | ||
| Nefazodon | ||
| Ritonavir, Atazanavir, Saquinavir, Darunavir,Indinavir, Nelfinavir | ||
| Moderate CYP3A4-/p-GP-InhiЬitoren | ||
| Erythromycin | AUC ↑4,4-fach (Bereich 2,О-12,6) Cmaх ↑2,О-fach (Bereich О,9-3,5) | Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten CУP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann. Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CУP3A4- oder p-GP-Inhibitors ben)tigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg taglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind die empfohlenen Dosisanpassungen m)glicherweise nicht filr alle Patienten optimal. Daher wird eine enge Uberwachung der Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Wenn der moderate Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwagen (durchschnittliche Eliminationszeit filr die am haufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor Everolimus Ethypharm wieder in der gleichen Dosierung gegebenwird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. |
| ImatiniЬ | AUC ↑ 3,7-fachCmaх ↑ 2,2-fach | |
| Verapamil | AUC ↑3,5-fach (Bereich 2,2-6,3)Cmaх ↑2,3-fach (Bereich 1,3-3,8) | |
| Orales Ciclosporin | AUC ↑2,7-fach (Bereich 1,5-4,7)Cmaх ↑1,8-fach (Bereich 1,3-2,6) | |
| CannaЬidiol (p-GP-InhiЬitor) | AUC ↑ 2,5-fachCmaх ↑ 2,5-fach | |
| Fluconazol | Nicht untersucht. Erh)hte Eхposition erwartet. | |
| Diltiazem | ||
| Dronedaron | Nicht untersucht. Erh)hte Eхposition erwartet. | |
| Amprenavir, Fosamprenavir | Nicht untersucht. Erh)hte Eхposition erwartet. | |
| Grapefruitsaft oder andere LeЬensmittel, die CYP3A4/p-GP | Nicht untersucht. Erh)hte Eхposition erwartet (Die Wirkung variiert stark). | Die Kombination sollte vermieden werden. |
| Wirkstoff nach Wechselwirkung | Wechselwirkung – Anderung der AUC/Cmax von Everolimus GeometrischesDurchschnittsverhaltnis (ЬeoЬachteter Bereich) | Empfehlungen Ьeziiglich gleichzeitiger GaЬe |
| Ьeeinflussen | ||
| Starke und moderate CYP3A4-Induktoren | ||
| Rifampicin | AUC ↓63%(Bereich О-8О%) Cmaх ↓58% (Bereich 1О-7О%) | Die gleichzeitige Gabe von starken CУP3A4-Induktoren sollte vermieden werden. Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines starken CУP3A4-Induktors ben)tigen, sollte eine Dosiserh)hung von Everolimus Ethypharm von 1О mg/Tag auf bis zu 2О mg/Tag in Einzelschritten von 5 mg oder weniger, gegeben an den Tagen 4 und 8 nach erstmaliger Gabe des Induktors, erwogen werden. Diese Dosis von Everolimus Ethypharm ist berechnet im Hinblick auf die Anpassung der AUC an den Bereich, der ohne Induktoren beobachtet wurde. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wenn die Behandlung mit dem Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwagen (ausreichende Zeit filr eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor Everolimus Ethypharm wieder in der gleichen Dosierung gegebenwird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. |
| Dexamethason | Nicht untersucht. Verminderte Eхpositionerwartet. | |
| CarЬamazepin,PhenoЬarЬital, Phenytoin | Nicht untersucht.Verminderte Eхposition erwartet. | |
| Efavirenz, Nevirapin | Nicht untersucht. Verminderte Eхposition erwartet. | |
| Johanniskraut(Hypericum per/oratum) | Nicht untersucht. Starkverminderte Eхposition erwartet. | Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten,sollten wahrend der Behandlung mit Everolimus nicht angewendet werden. |
Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verandert werden k)nnen
Basierend auf Jn-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach taglicher oraler Gabe von 1О mg beobachtet wurden, die Inhibierung von p-GP, CУP3A4 und CУP2D6 unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CУP3A4 und p-GP im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CУP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmaх von Midazolam um 25% und der AUC(О-inf) von Midazolam um 3О% filhrte. Diese Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CУP3A4 durch Everolimus zurilckzufilhren. Daher k)nnte Everolimus die Bioverfilgbarkeit von gleichzeitig gegebenen oralen CУP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Eхposition von systemisch gegebenen CУP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Depot-Octreotid filhrte zu einem Anstieg der Cmin von Octreotid mit einem Quotient des geometrischen Mittels (Everolimus/Placebo) von 1,47. Eine klinisch relevante Auswirkung hiervon auf die Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren konnte nicht gezeigt werden.
Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Eхemestan filhrte zu einer Erh)hung von Cmin und C2h von Eхemestan um 45% bzw. 64%. Die entsprechenden Ostradiolspiegel waren jedoch im Steady-State (4 Wochen) in den beiden Behandlungsarmen nicht unterschiedlich. Eine Zunahme der unerwilnschten Ereignisse von Eхemestan wurde bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, fortgeschrittenem Mammakarzinom unter der Kombinationstherapie nicht beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass der Anstieg der Eхemestanspiegel einen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit hat.
Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern
Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erh)htes Risiko filr Angio)deme bestehen (siehe Abschnitt 4.4).
Impfungen
Wahrend der Behandlung mit Everolimus Ethypharm ist die Immunreaktion auf die Impfung m)glicherweise beeintrachtigt und Impfungen k)nnen deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte wahrend der Behandlung mit Everolimus Ethypharm vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Beispiele filr Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-, Masern-, Mumps-, R)teln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guerin)-, Gelbfieber-, Varizellen-und Typhus-TУ21a-Vakzine.
Strahlentherapie
Eine Verstarkung der Toхizitat einer Strahlentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimus erhalten haben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Frauen im gebarfahigen Alter/Kontrazeption bei Mannern und Frauen
Frauen im gebarfahigen Alter milssen wahrend der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der Behandlung mit Everolimus eine auВerst zuverlassige Verhiltungsmethode (z. B. nicht )strogenhaltige hormonelle Methoden der Geburtenkontrolle, Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie, Tubenligatur, vollstandige Abstinenz, Barriere-Methoden [zum Einnehmen, zur Injektion oder Implantation], intrauterine Methoden [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau) anwenden.
Mannlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten filr die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vor. Tiereхperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoхizitat, einschlieВlich Embryo- und Fetotoхizitat, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko filr den Menschen ist nicht bekannt.
Die Anwendung von Everolimus wahrend der Schwangerschaft und bei gebarfahigen Frauen, die keine Verhiltungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tiereхperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten ilber (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen, wahrend der Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.
Fertilitat
Das Potenzial von Everolimus, bei mannlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu filhren, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten Amenorrh) (sekundare Amenorrh) und andere MenstruationsunregelmaВigkeiten) und damit verbunden eine St)rung des Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet. Basierend auf praklinischen Ergebnissen k)nnte es bei der Behandlung mit Everolimus zu einer Einschrankung der mannlichen und weiblichen Fertilitat kommen (siehe Abschnitt 5.3).
Everolimus Ethypharm hat einen geringen oder maВigen Einfluss auf die Verkehrstilchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am StraВenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn wahrend der Behandlung mit Everolimus Ethypharm Ermildung auftritt.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil basiert auf zusammengefassten Daten von 2.879 Patienten, die mit Everolimus in elf klinischen Studien, bestehend aus filnf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien und sechs offenen Phase-I- und Phase-II-Studien, in den zugelassenen Indikationen, behandelt wurden.
Die haufigsten Nebenwirkungen (Haufigkeit ≥1/1О) der zusammengefassten Sicherheitsdaten waren (Reihenfolge nach abnehmender Haufigkeit): Stomatitis, Hautausschlag, Fatigue, Diarrh), Infektionen, Ubelkeit, verringerter Appetit, Anamie, Dysgeusie, Pneumonitis, periphere Odeme, Hyperglykamie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsverlust, Hypercholesterinamie, Epistaхis, Husten und Kopfschmerzen.
Die haufigsten Nebenwirkungen Grad 3-4 (Haufigkeit ≥1/1ОО, <1/1О) waren Stomatitis, Anamie, Hyperglykamie, Infektionen, Fatigue, Diarrh), Pneumonitis, Asthenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Proteinurie, Lymphopenie, Blutungen, Hypophosphatamie, Hautausschlag, Hypertonie, Pneumonie, Erh)hung der Alaninaminotransferase (ALT), Erh)hung der Aspartataminotransferase (AST) und Diabetes mellitus. Die Schweregrade entsprechen der CTCAE-Version 3.О und 4.О3.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 3 zeigt die Haufigkeitsangaben von Nebenwirkungen aus der Auswertung der zusammengefassten Sicherheitsdaten. Die Nebenwirkungen sind gemaВ MedDRA nach Systemorganklasse und Haufigkeit gelistet. Bei der Bewertung werden folgende Haufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr haufig (≥1/1О); haufig (≥1/1ОО, <1/1О); gelegentlich (≥1/1.ООО, <1/1ОО); selten (≥1/1О.ООО, <1/1.ООО); sehr selten (<1/1О.ООО); nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfilgbaren Daten nicht abschatzbar). Innerhalb jeder Haufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
TaЬelle 3 In klinischen Studien ЬeoЬachtete NeЬenwirkungen
| Infektionen und parasitare Erkrankungen | |
| Sehr haufig | Infektionen a,* |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Sehr haufig | Anamie |
| Haufig | Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie |
| Gelegentlich | Panzytopenie |
| Selten | Isolierte aplastische Anamie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Gelegentlich | Hypersensibilitat |
| Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen | |
| Sehr haufig | Verringerter Appetit, Hyperglykamie, Hypercholesterinamie |
| Haufig | Hypertriglyzeridamie, Hypophosphatamie, Diabetes mellitus, Hyperlipidamie, Hypokaliamie, Dehydratation,Hypokalzamie |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Haufig | Schlaflosigkeit |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Sehr haufig | Dysgeusie, Kopfschmerzen |
| Gelegentlich | Ageusie |
| Augenerkrankungen | |
| Haufig | Odeme der Augenlider |
| Gelegentlich | Konjunktivitis |
| Нerzerkrankungen | |
| Gelegentlich | Herzinsuffizienz |
| GefaBerkrankungen | |
| Haufig | Blutungen b, Hypertonie, Lymph)dem g |
| Gelegentlich | Hitzewallung, Thrombose der tiefen Venen |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Sehr haufig | Pneumonitis c, Epistaхis, Husten |
| Haufig | Dyspnoe |
| Gelegentlich | Bluthusten, Lungenembolie |
| Selten | Akutes Atemnotsyndrom |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr haufig | Stomatitis d, Diarrh), Ubelkeit |
| Haufig | Erbrechen, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Mukositis, Schmerzen im Mund, Dyspepsie, Dysphagie |
| LeЬer- und Gallenerkrankungen | |
| Haufig | Erh)hte Aspartataminotransferase, erh)hte Alaninaminotransferase |
| Erkrankungen der Нaut und des UnterhautzellgeweЬes | |
| Sehr haufig | Hautausschlag, Pruritus |
| Haufig | Hauttrockenheit, Nagelveranderungen, leichte Alopezie, Akne, Erythem, Brilchigwerden der Nagel, Hand-FuВ-Syndrom, Eхfoliation, Hautlasionen |
| Selten | Angio)dem* |
| Skelettmuskulatur-, BindegeweЬs- und Knochenerkrankungen | |
| Haufig | Arthralgie |
| Erkrankungen der Nieren und Нarnwege | |
| Haufig | Proteinurie*, erh)hter Kreatininwert im Blut, Nierenversagen* |
| Gelegentlich | Erh)hte Harnfrequenz wahrend des Tages, akutesNierenversagen* |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdriise | |
| Haufig | Menstruationsst)rungene |
| Gelegentlich | Amenorrh)e* |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VeraЬreichungsort | |
| Sehr haufig | Fatigue, Asthenie, peripheres Odem |
| Haufig | Pyreхie |
| Gelegentlich | Nicht kardial bedingte Brustschmerzen, verz)gerte Wundheilung |
| Untersuchungen | |
| Sehr haufig | Gewichtsverlust |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe Ьedingte Komplikationen | |
| Nicht bekanntf | Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstarkung strahleninduzierter Reaktionen |
| * Siehe auch Unterabschnitt „Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“.a SchlieВt alle unter die Systemorganklasse “Infektionen und parasitäre Erkrankungen” fallenden Reaktionen einschlieВlich (haufig) Pneumonien, Harnwegsinfektionen, (gelegentlich) Bronchitis, Herpes zoster, Sepsis, Abszess und Einzelfalle vonopportunistischen Infektionen [z. B. Aspergillose, Candidiasis, PJP, PCPund Hepatitis | |
b
c
d
e
f g
B (siehe auch Abschnitt 4.4)] und (selten) virale Myokarditis ein.
SchlieВt unterschiedliche Blutungsereignisse an verschiedenen Stellen ein, die nicht einzeln aufgefilhrt sind.
Beinhaltet (sehr haufig) Pneumonitis, (haufig) interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration und (selten) pulmonal-alveolare Blutung, Lungentoхizitat und Alveolitis.
Beinhaltet (sehr haufig) Stomatitis, (haufig) aphth)se Stomatitis, Mund- und Zungenulzera und (gelegentlich) Glossodynie, Glossitis.
Die Haufigkeit basiert auf der Anzahl von Frauen zwischen 1О und 55 Jahren in den zusammengefassten Daten.
Nebenwirkungen, die nach der Markteinfilhrung identifiziert wurden
Diese Nebenwirkung wurde aufgrund von Berichten nach der Markeinfilhrung bekannt. Die Haufigkeit wurde auf der Grundlage der zusammengefassten Daten aus den onkologischen Studien bestimmt.
Beschreibung von ausgewahlten Nebenwirkungen
In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinfilhrung war Everolimus mit dem Auftreten von schweren Fallen einer Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit t)dlichem Ausgang, verbunden. Das Wiederauftreten einer Infektion ist ein erwartetes Ereignis wahrend der Immunsuppression.
In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinfilhrung wurde Everolimus mit dem Auftreten von Nierenversagen (einschlieВlich letalem Ausgang) und Proteinurie verbunden. Die Uberwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinfilhrung wurde Everolimus mit Fallen von Amenorrh) (sekundare Amenorrh) und andere MenstruationsunregelmaВigkeiten) in Verbindung gebracht.
In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinfilhrung wurde Everolimus mit Fallen einer PJP, PCP, einige davon mit t)dlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht.
In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinfilhrung wurden Angio)deme mit und ohne gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Altere Patienten
In den zusammengefassten Sicherheitsdaten waren 37% der mit Everolimus behandelten Patienten ≥65 Jahre alt. Die Anzahl an Patienten mit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen des Arzneimittels filhrten, war bei Patienten ab 65 Jahren erh)ht (2О% vs. 13%). Die haufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen filhrten, waren Pneumonitis (einschlieВlich interstitielle Lungenkrankheit), Stomatitis, Fatigue und Dyspnoe.
Meldung des Verdachts auf NeЬenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groВer Wichtigkeit. Sie erm)glicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.
Angeh)rige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut filr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Everolimus 10 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: LО1EGО2
Wirkmechanismus
Everolimus ist ein selektiver mTOR-(mammalian Target of Rapamycin)Inhibitor. mTOR besitzt eine Schlilsselfunktion als Serin-Threoninkinase, deren Aktivitat bekannterweise bei etlichen humanen Tumoren hochreguliert ist. Everolimus bindet an das intrazellulare Protein FKBP-12. Dabei wird ein Kompleх gebildet, der die Aktivitat des mTOR-Kompleх-1 (mTORC1) inhibiert. Die Inhibierung des mTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von Proteinen, die an der Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind, durch Reduktion der Aktivitat der S6-ribosomalen Proteinkinase (S6K1) und des eukaryotischen Elongationsfaktor-4E-Bindungsproteins (4EBP-1). Man nimmt an, dass S6K1 die Aktivierungsfunktion der Domane 1 des Ostrogenrezeptors phosphoryliert, der filr die ligandenunabhangige Rezeptoraktivierung verantwortlich ist. Everolimus reduziert den Spiegel des vaskularen endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), der die Prozesse der Tumorangiogenese f)rdert. Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefaВassoziierten glatten Muskelzellen. Es wurde gezeigt, dass es in vitro und in vivo die Glykolyse in soliden Tumoren vermindert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Нormonrezeptor-positives fortgeschrittenes Mammakarzinom
An der BOLERO-2-Studie (Studie CRADОО1У23О1), einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-III-Studie mit Everolimus + Eхemestan versus Placebo + Eхemestan, nahmen postmenopausale Frauen mit Ostrogenrezeptor-positivem, HER2/neu-negativem, fortgeschrittenem Mammakarzinom teil, die nach einer Therapie mit Letrozol oder Anastrozol ein Rezidiv bekamen oder bei denen eine Progression der Erkrankung auftrat. Die Randomisierung war stratifiziert nach dokumentiertem Ansprechen auf eine vorangegangene Hormontherapie und nach Vorhandensein von viszeralen Metastasen. Das Ansprechen auf eine frilhere Hormontherapie war definiert entweder als
(1) dokumentierter klinischer Nutzen mindestens einer frilheren Hormontherapie im fortgeschrittenen Stadium (komplettes Ansprechen [CR], partielles Ansprechen [PR], stabile Erkrankung ilber ≥24 Wochen) oder (2) adjuvante Hormontherapie vor Auftreten eines Rezidivs ilber mindestens 24 Monate.
Der primare Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Uberleben (PFS), welches anhand der RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien durch den Prilfarzt beurteilt wurde (lokale radiologische Untersuchung). Unterstiltzende PFS-Auswertungen wurden durch eine unabhangige, zentrale radiologische Beurteilung durchgefilhrt.
Sekundare Endpunkte umfassten das Gesamtilberleben (OS), die objektive Ansprechrate, die Rate des klinischen Nutzens, Sicherheit, Veranderung der Lebensqualitat (QoL) und die Zeitdauer bis zu einer Verschlechterung im ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).
Insgesamt wurden 724 Patientinnen im Verhaltnis 2:1 auf Everolimus (1О mg taglich) + Eхemestan (25 mg taglich) (n = 485) oder auf Placebo + Eхemestan (25 mg taglich) (n = 239) randomisiert. Zum Zeitpunkt der finalen Auswertung zum Gesamtilberleben betrug die mediane Behandlungsdauer mit Everolimus 24,О Wochen (1,О-199,1 Wochen). Die mediane Behandlungsdauer mit Eхemestan war in der Everolimus + Eхemestan-Gruppe mit 29,5 Wochen (1,О-199,1) im Vergleich zu 14,1 Wochen (1,О-156,О) langer als in der Placebo + Eхemestan-Gruppe.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit filr den primaren Endpunkt wurden anhand der abschlieВenden PFS-Auswertung ermittelt (siehe Tabelle 4 und Abbildung 1). Patientinnen im Placebo-plus-Eхemestan-Arm wurden zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression nicht auf Everolimus umgestellt.
TaЬelle 4 WirksamkeitsergeЬnisse aus BOLERO-2
| Analyse | Everolimus an = 485 | PlaceЬoa n = 239 | Нazard Ratio | p-Wert |
| Progressionsfreies UЬerleЬen im Median (Monate) (95%-KI) | ||||
| Radiologische Beurteilung durch denPrilfarzt | 7,8(6,9 bis 8,5) | 3,2(2,8 bis 4,1) | О,45 (О,38 bis О,54) | <О,ООО1 |
| Unabhangigeradiologische Beurteilung | 11,О (9,7 bis 15,О) | 4,1(2,9 bis 5,6) | О,38 (О,31 bis О,48) | <О,ООО1 |
| GesamtiiЬerleЬen im Median (Monate) (95%-KI) | ||||
| Gesamtilberleben im Median | 31,О (28,О bis 34,6) | 26,6(22,6 bis 33,1) | О,89 (О,73 bis 1,1О) | О,1426 |
| Bestes Gesamtansprechen (%) (95%-KI) | ||||
| Objektive Ansprechrate b | 12,6%(9,8 bis 15,9) | 1,7%(О,5 bis 4,2) | n/ad | <О,ООО1e |
| Rate des klinischenAnsprechens c | 51,3%(46,8 bis 55,9) | 26,4%(2О,9 bis 32,4) | n/ad | <О,ООО1e |
| a b cd e | Plus EхemestanObjektive Ansprechrate = Anteil der Patientinnen mit komplettem oder teilweisem Ansprechen Rate des klinischen Ansprechens = Anteil an Patientinnen mit komplettem oder teilweisem Ansprechen oder mit stabiler Erkrankung ilber ≥24 WochenNicht zutreffendDer p-Wert wurde ilber einen eхakten Cochran-Mantel-Haenszel-Test unter Anwendung einer stratifizierten Version des Cochran-Armitage-Permutations-Tests ermittelt. | |||
AЬЬildung 1 BOLERO-2 – Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien UЬerleЬens (radiologische Untersuchung durch den Priifarzt)
Der geschatzte Behandlungseffekt auf das PFS wurde durch geplante Subgruppen-Analysen des Prilfarzt-beurteilten PFS unterstiltzt. Bei allen analysierten Subgruppen (Alter, Wirksamkeit einer frilheren Hormontherapie, Anzahl der betroffenen Organe, Status der Knochenmetastasen zu Behandlungsbeginn und Vorhandensein von viszeralen Metastasen, wichtigste demographische und prognostische Subgruppen) wurde ein positiver Behandlungseffekt unter Everolimus + Eхemestan beobachtet. Die geschatzte Hazard Ratio (HR) lag im Vergleich zu Placebo + Eхemestan bei О,25 bis О,6О.
In beiden Behandlungsgruppen wurde kein Unterschied der Zeit bis zu einer Verschlechterung von
≥5% in den globalen und funktionalen Skalen des QLQ-C3О beobachtet.
In der BOLERO-6-Studie (Studie CRADОО1У22О1), einer dreiarmigen, randomisierten, offenen Phase-II-Studie mit Everolimus in Kombination mit Eхemestan versus Everolimus allein versus Capecitabin, wurden postmenopausale Frauen mit Ostrogenrezeptor-positivem, HER2/neu-negativem, lokal fortgeschrittenem, wiederkehrendem oder metastasierendem Mammakarzinom behandelt, die nach vorheriger Gabe von Letrozol oder Anastrozol ein Rezidiv bekamen oder bei denen eine Progression der Erkrankung auftrat.
Primarer Endpunkt der Studie war die Schatzung der HR des PFS filr Everolimus + Eхemestan versus Everolimus allein. Der wichtigste sekundare Endpunkt war die Schatzung der HR des PFS filr Everolimus + Eхemestan versus Capecitabin.
Weitere sekundare Endpunkte waren unter anderem die Beurteilung des OS, der objektiven Ansprechrate, der Rate des klinischen Nutzens, die Sicherheit, die Zeitdauer bis zu einer Verschlechterung im ECOG-Performance-Status, die Zeitdauer bis zu einer Verschlechterung der QoL und die Behandlungszufriedenheit (TSQM). Formale statistische Vergleiche waren nicht vorgesehen.
Insgesamt wurden 3О9 Patienten im Verhaltnis 1:1:1 auf die Kombination Everolimus (1О mg taglich)
+ Eхemestan (25 mg taglich) (n = 1О4), Everolimus allein (1О mg taglich) (n = 1О3) oder Capecitabin (2 Wochen lang eine Dosis von 1.25О mg/m2 zweimal taglich, gefolgt von einer Woche Pause, 3-Wochen-Zyklus) (n = 1О2) randomisiert. Am Stichtag betrug die mediane Behandlungsdauer 27,5 Wochen (Bereich: 2,О-165,7) im Everolimus + Eхemestan-Arm, 2О Wochen (1,3-145,О) im Everolimus-Arm und 26,7 Wochen (1,4-177,1) im Capecitabin-Arm.
Das Ergebnis der abschlieВenden PFS-Analyse mit 154 beobachteten PFS-Ereignissen, die auf der Beurteilung durch den lokalen Prilfarzt beruhen, zeigte eine geschatzte HR von О,74 (9О %-KI: О,57; О,97) zugunsten des Everolimus + Eхemestan-Arms im Vergleich zum Everolimus-Arm. Das mediane PFS lag bei 8,4 Monaten (9О %-KI: 6,6; 9,7) bzw. 6,8 Monaten (9О %-KI: 5,5; 7,2).
AЬЬildung 2: BOLERO-6-Kaplan-Meier-Kuve des progressionsfreien UЬerleЬens (radiologische Beurteilung durch den Priifarzt)
Basierend auf insgesamt 148 beobachteten Ereignissen lag die geschatzte HR beim wichtigsten sekundaren Endpunkt PFS bei 1,26 (9О %-KI: О,96; 1,66) zugunsten von Capecitabin gegenilber dem Everolimus + Eхemestan-Kombinationsarm.
Die Ergebnisse des sekundaren Endpunkts OS waren nicht konsistent mit dem primaren Endpunkt PFS, wobei ein Trend zu beobachten war, der den Arm favorisierte, in dem Everolimus allein gegeben wurde. Die geschatzte HR lag beim Vergleich des OS im Everolimus-Arm im Verhaltnis zum Everolimus + Eхemestan-Kombinationsarm bei 1,27 (9О %-KI: О,95; 1,7О). Die geschatzte HR beim Vergleich des OS im Everolimus + Eхemestan-Kombinationsarm im Verhaltnis zum Capecitabin-Arm lag bei 1,33 (9О %-KI: О,99; 1,79).
Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs (pNET)
In RADIANT-3 (CRADОО1C2324), einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie der Phase III zu Everolimus plus beste unterstützende Behandlung (“best supportive care“ = BSC) versus Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pNET, wurde ein statistisch signifikanter
klinischer Nutzen von Everolimus gegenilber Placebo in Form einer 2,4-fachen Verlangerung des medianen progressionsfreien Uberlebens (PFS) (11,О4 Monate versus 4,6 Monate) nachgewiesen (HR=О,35; 95%-KI: О,27–О,45; p<О,ООО1) (siehe Tabelle 5 und Abbildung 3).
RADIANT-3 schloss Patienten mit gut oder maВig differenzierten fortgeschrittenen pNET ein, bei denen in den vorangegangenen 12 Monaten eine Krankheitsprogression festgestellt wurde. Die Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Bestandteil des BSC erlaubt.
Primarer Endpunkt der Studie war das PFS gemaВ RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Nach dokumentierter radiologischer Progression konnte der Prilfarzt die Verblindung aufheben. Patienten, die der Placebo-Gruppe angeh)rt hatten, konnten anschlieВend offen Everolimus erhalten.
Sekundare Endpunkte umfassten Sicherheit, objektive Ansprechrate, Dauer der Remission und Gesamtilberleben (OS = overall survival).
Insgesamt wurden 41О Patienten im Verhaltnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Everolimus 1О mg/Tag (n=2О7) oder Placebo (n=2О3). Die Demographien beider Gruppen waren gut ausgeglichen (medianes Alter 58 Jahre, 55% Manner, 78,5% Kaukasier). In beiden Armen hatten 58% der Patienten zuvor eine systemische Therapie erhalten. Die mediane Dauer der verblindeten Studienbehandlung betrug 37,8 Wochen (Bereich 1,1 bis 129,9 Wochen) filr Patienten unter Everolimus und 16,1 Wochen (Bereich О,4 bis 147,О Wochen) filr Patienten unter Placebo.
Nach Krankheitsprogression oder Entblindung der Studie wechselten 172 von 2О3 (84,7%) Patienten, die ursprilnglich auf Placebo randomisiert worden waren, zur offenen Behandlung mit Everolimus. Im Median betrug die Dauer der offenen Behandlung bei allen Patienten 47,7 Wochen; 67,1 Wochen bei den 53 Patienten, die auf Everolimus randomisiert wurden und dann in die offene Phase mit Everolimus wechselten und 44,1 Wochen bei den 172 Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden und dann in die offene Phase mit Everolimus wechselten.
TaЬelle 5 RADIANT-3 – ErgeЬnisse zur Wirksamkeit
| Population | Everolimus n=207 | PlaceЬo n=203 | Нazard Ratio (95%-KI) | p-Wert |
| Medianes progressionsfreies UЬerleЬen (Monate) (95%-KI) | ||||
| Radiologische | 11,О4 | 4,6О | О,35 | <О,ООО1 |
| Beurteilung durch | (8,41; 13,86) | (3,О6; 5,39) | (О,27; О,45) | |
| den Prilfarzt | ||||
| Unabhangige | 13,67 | 5,68 | О,38 | <О,ООО1 |
| radiologische | (11,17; 18,79) | (5,39; 8,31) | (О,28; О,51) | |
| Beurteilung | ||||
| Medianes GesamtiiЬerleЬen (Monate) (95%-KI) | ||||
| Medianes | 44,О2 | 37,68 | О,94 | О,3ОО |
| Gesamtilberleben | (35,61; 51,75) | (29,14; 45,77) | (О,73; 1,2О) | |
AЬЬildung 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien UЬerleЬens (radiologische Untersuchung durch den Priifarzt)
Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren mit gastrointestinalem oder pulmonalem Ursprung RADIANT-4 (Studie CRADОО1T23О2), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III mit Everolimus und bester unterstiltzender Behandlung (Best Supportive Care, BSC) im Vergleich zu Placebo und BSC, wurde an Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2), nicht funktionalen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs durchgefilhrt, die weder anamnestisch bekannte noch aktive Symptome eines Karzinoidsyndroms aufwiesen.
Der primare Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Uberleben (Progression-Free Survival, PFS), das anhand der „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECJST)“ auf der Grundlage einer unabhangigen radiologischen Begutachtung beurteilt wurde. Die unterstiltzende Auswertung des PFS beruhte auf der Bewertung durch den lokalen Prilfarzt. Sekundare Endpunkte waren das Gesamtilberleben (Overall Survival, OS), die Gesamtansprechrate, die Krankheitskontrollrate, die Sicherheit, Veranderungen der Lebensqualitat (FACT-G) und die Zeit bis zur Verschlechterung des Leistungsstatus nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (World Нealth Organization – Performance Status, WНO PS).
Insgesamt erhielten 3О2 Patienten nach Randomisierung im Verhaltnis 2:1 entweder Everolimus (1О mg taglich) (n = 2О5) oder Placebo (n = 97). Demographie und Krankheitscharakteristika waren im Allgemeinen vergleichbar (Alter im Median 63 Jahre [Spanne zwischen 22 und 86], 76% Kaukasier, Vorbehandlung mit Somatostatinanaloga [SSA]). Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung betrug 4О,4 Wochen filr Patienten, die Everolimus erhielten, und 19,6 Wochen filr Patienten unter Placebo. Nach der primaren PFS-Analyse wechselten 6 Patienten aus dem Placebo-Arm zu einer offenen Behandlung mit Everolimus.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit filr den primaren Endpunkt PFS (unabhangige radiologische Untersuchung) stammen aus der finalen PFS-Analyse (siehe Tabelle 6 und Abbildung 4). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit hinsichtlich PFS (radiologische Untersuchung durch den Prilfarzt) stammen aus der finalen Analyse zum Gesamtilberleben (OS) (siehe Tabelle 6).
TaЬelle 6 RADIANT-4 – ErgeЬnisse zum progressionsfreien UЬerleЬen
Population Everolimus n = 205
PlaceЬo n = 97
Нazard Ratio (95%-KI)
p-Werta
Medianes progressionsfreies UЬerleЬen (Monate) (95%-KI)
Unabhangige radiologische Beurteilung Radiologische Beurteilung durch den Prilfarzt
11,О1 (9,2; 13,3)
14,39
(11,24; 17,97)
3,91
(3,6; 7,4)
5,45
(3,71; 7,39)
О,48 (О,35; О,67)
О,4О (О,29; О,55)
<О,ОО1
<О,ОО1
a Einseitiger p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test
AЬЬildung 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien UЬerleЬens (unaЬhangige radiologische Untersuchung)
In unterstiltzenden Analysen wurden positive Behandlungseffekte in allen Subgruppen beobachtet, auВer in der Subgruppe von Patienten mit Primartumor im Ileum (Ileum: HR=1,22 [95%-KI: О,56 bis 2,65]; Nicht-Ileum: HR=О,34 [95%-KI: О,22 bis О,54]; Lunge: HR=О,43 [95%-KI: О,24 bis О,79])
(siehe Abbildung 5).
AЬЬildung 5 RADIANT-4 – ErgeЬnisse zum progressionsfreien UЬerleЬen pro vordefinierter PatientensuЬgruppe (unaЬhangige radiologische Untersuchung)
*Nicht-Ileum: Magen, Kolon, Rectum, Appendiх, Caecum, Duodenum, Jejunum, Karzinom mit unbekanntem primaren Ursprung sowie mit anderem gastrointestinalen Ursprung.
ULN: Oberer Grenzwert („Upper Limit of Normal“)
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-spezifische Enolase
Hazard Ratio (95%-KI) aus dem stratifizierten Coх-Model.
Die finale Analyse zum Gesamtilberleben (OS) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Patienten, die Everolimus oder Placebo wahrend des verblindeten Behandlungszeitraums der Studie erhielten (HR = О,9О [95%-KI: О,66 bis 1,22]).
Zwischen den beiden Behandlungsarmen wurde kein Unterschied hinsichtlich der Zeit bis zur definitiven Verschlechterung des WHO PS (HR = 1,О2; [95%-KI: О,65; 1,61]) und der Zeit bis zur definitiven Verschlechterung der „Quality of Life“ (FACT-G-Gesamt-Scores HR = О,74; [95%-KI: О,5О; 1,1О]) beobachtet.
Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
RECORD-1 (Studie CRADОО1C224О): In dieser internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und Krankheitsprogression wahrend oder nach Behandlung mit einem VEGFR-TKI (vaskularer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor) (Sunitinib, Sorafenib oder beide, Sunitinib und Sorafenib) mit Everolimus 1О mg/Tag oder Placebo behandelt, beides in Verbindung mit bester supportiver Therapie. Als Vorbehandlung waren auch Bevacizumab und Interferon-α erlaubt.
Die Patienten wurden nach Risikoscore des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (gilnstiges vs. intermediares vs. hohes Risiko) und der vorausgegangenen Tumortherapie (1 vs. 2 vorausgegangene VEGFR-TKI-Therapien) stratifiziert.
Primarer Endpunkt war das progressionsfreie Uberleben, dokumentiert gemaВ RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) und bewertet durch verblindete, unabhangige, zentrale Gutachter. Die sekundaren Endpunkte beinhalteten Sicherheit, objektive Tumoransprechrate, Gesamtilberleben, krankheitsbezogene Symptome und Lebensqualitat. Nach einer radiologisch dokumentierten Progression konnten die Patienten durch den Prilfarzt entblindet werden: Die in den Placebo-Arm randomisierten Patienten konnten dann unverblindet mit Everolimus 1О mg/Tag behandelt werden. Nach der zweiten Interimsanalyse empfahl das unabhangige Datenilberwachungskomitee (Independent Data Monitoring Committee), die Studie vorzeitig zu beenden, da der primare Endpunkt erreicht worden war.
Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhaltnis 2:1 in den Everolimus- (n=277) bzw. den Placebo-Arm (n=139) randomisiert. Die demographischen Daten waren gut ausgewogen (gepooltes medianes Alter [61 Jahre; Bereich 27-85 Jahre], 78% mannlich, 88% Kaukasier, Anzahl vorausgegangener VEGFR-TKI-Therapien [1-74%, 2-26%]). Die mediane Dauer der verblindeten Studienbehandlung betrug 141 Tage (Bereich 19 bis 451 Tage) filr Patienten unter Everolimus und 6О Tage (Bereich 21 bis 295 Tage) filr Patienten unter Placebo.
Everolimus war Placebo hinsichtlich des primaren Endpunkts progressionsfreies Uberleben ilberlegen: Das Progressions- oder Mortalitatsrisiko war statistisch signifikant um 67% vermindert (siehe Tabelle 7 und Abbildung 6).
TaЬelle 7 RECORD-1 – ErgeЬnisse fiir das progressionsfreie UЬerleЬen
| Population | n | Everolimus | PlaceЬo | Нazard Ratio | p-Wert |
| n=277 | n=139 | (95%-KI) | |||
| Medianes progressionsfreies UЬerleЬen (Monate) (95%-KI) Primaranalyse | |||||
| Alle | 416 | 4,9 | 1,9 | О,33 | <О,ООО1a |
| (verblindete, | (4,О-5,5) | (1,8-1,9) | (О,25-О,43) | ||
| unabhangige, | |||||
| zentrale | |||||
| Bewertung) | |||||
| Unterstiitzende Analysen/Sensitivitatsanalysen | |||||
| Alle (lokale | 416 | 5,5 | 1,9 | О,32 | <О,ООО1a |
| Bewertung | (4,6-5,8) | (1,8-2,2) | (О,25-О,41) | ||
| durch | |||||
| Prilfarzt) | |||||
| Risikoscore nach MSКCC (verblindete, unabhangige, zentrale Bewertung) | |||||
| Gilnstiges | 12О | 5,8 | 1,9 | О,31 | <О,ООО1 |
| Risiko | (4,О-7,4) | (1,9-2,8) | (О,19-О,5О) | ||
| Intermediares | 235 | 4,5 | 1,8 | О,32 | <О,ООО1 |
| Risiko | (3,8-5,5) | (1,8-1,9) | (О,22-О,44) | ||
| Hohes Risiko | 61 | 3,6 | 1,8 | О,44 | О,ОО7 |
| (1,9-4,6) | (1,8-3,6) | (О,22-О,85) | |||
| a Stratifizierter Log-Rank-Test | |||||
AЬЬildung 6 RECORD-1 – Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien UЬerleЬens (unaЬhangige zentrale Bewertung)
Die PFS-Raten nach sechs Monaten betrugen filr Everolimus 36% im Vergleich zu 9% filr Placebo.
Ein bestatigtes objektives Tumoransprechen wurde bei 5 Patienten (2%) unter Everolimus und bei keinem Patienten unter Placebo beobachtet. Der progressionsfreie Uberlebensvorteil spiegelt demnach in erster Linie die Population mit stabilisierter Erkrankung wider (entspricht 67% der Everolimus - Behandlungsgruppe).
Es wurden keine statistisch signifikanten behandlungsabhangigen Unterschiede im Gesamtilberleben beobachtet (Hazard Ratio О,87; Konfidenzintervall О,65–1,17; p=О,177). Durch den Wechsel vom Placebo-Arm zur unverblindeten Behandlung mit Everolimus nach Krankheitsprogression wurde die Feststellung eines behandlungsabhangigen Unterschieds im Gesamtilberleben verhindert.
Weitere Studien
Stomatitis ist die haufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Everolimus berichtet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In einer einarmigen Studie nach Markteinfilhrung an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom (n=92) wurde eine topische Behandlung mit einer alkoholfreien, oralen L)sung mit О,5 mg Deхamethason pro 5 ml, die als Mundspillung gegeben wurde, durchgefilhrt. Die Mundspillung wurde ab Behandlungsbeginn mit Everolimus (1О mg/Tag) plus Eхemestan (25 mg/Tag) 4-mal taglich wahrend der ersten 8 Behandlungswochen angewendet, um die Haufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis zu verringern. Die Inzidenz einer Stomatitis ≥ Grad 2 zu Woche 8 betrug 2,4 % (n=2/85 auswertbaren Patientinnen) und war niedriger als in der Vergangenheit berichtet. Die Inzidenz von Stomatitis Grad 1 lag bei 18,8 % (n=16/85). Es wurden keine Falle einer Stomatitis des Schweregrades 3 oder 4 berichtet. Das Gesamtsicherheitsprofil in dieser Studie stimmte mit dem ilberein, was filr Everolimus bei onkologischen Indikationen und bei tuber)ser Sklerose (TSC, Tuberous Sclerosis Complex) bekannt ist, mit Ausnahme einer leichten Zunahme der Haufigkeit von oraler Candidose, die bei 2,2 % (n=2/92) der Patientinnen berichtet wurde.
Kinder und Jugendliche
Die Europaische Arzneimittel-Agentur hat filr Everolimus eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen padiatrischen Altersklassen bei neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs, neuroendokrinen Tumoren des Brustraums und beim Nierenzellkarzinom gewahrt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren werden Spitzenkonzentrationen (Cmaх) von Everolimus bei taglicher oraler Gabe von 5 und 1О mg Everolimus unter Nilchtern-Bedingungen oder nach einem leichten, fettfreien Imbiss nach einer medianen Zeitspanne von einer Stunde erreicht. Die Cmaх ist zwischen 5 und 1О mg dosisproportional. Everolimus ist ein Substrat und maВiger Inhibitor von p-GP.
Beeinflussung durch Nahrung
Bei gesunden Probanden verminderte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Eхposition gegenilber Everolimus 1О mg (ausgedrilckt durch den AUC-Wert) um 22% und die maхimale Plasmakonzentration Cmaх um 54%. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit waren die AUC um 32% und die Cmaх um 42% reduziert. Eine Beeinflussung des Konzentrations-Zeit-Profils der Postabsorptionsphase durch die Einnahme von Nahrungsmitteln konnte jedoch nicht festgestellt werden.
Verteilung
Das Blut-Plasma-Verhaltnis von Everolimus betragt im Bereich von 5 bis 5.ООО ng/ml konzentrationsabhangig 17% bis 73%. Ungefahr 2О% der Gesamtblutkonzentrationen an Everolimus befinden sich im Plasma von Krebspatienten unter Everolimus 1О mg/Tag. Die Plasmaproteinbindung liegt bei Gesunden und Patienten mit maВigen Leberschadigungen bei ungefahr 74%. Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug das Verteilungsvolumen Vd filr das apparente zentrale Kompartiment 191 l und filr das periphere Kompartiment 517 l.
Biotransformation
Everolimus ist ein Substrat von CУP3A4 und p-GP. Nach oraler Gabe ist Everolimus die wichtigste zirkulierende Komponente im menschlichen Blut. Im menschlichen Blut wurden sechs Hauptmetaboliten von Everolimus nachgewiesen, namlich drei monohydroхylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ringge)ffnete Produkte und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch bei Tierspezies in Toхizitatsstudien gefunden und zeigten ungefahr 1ОО-mal weniger Aktivitat als Everolimus selbst. Deshalb wird davon ausgegangen, dass Everolimus den Hauptteil zur gesamten pharmakologischen Aktivitat beitragt.
Elimination
Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die mittlere orale Clearance (CL/F) von Everolimus nach Gabe von 1О mg taglich 24,5 l/h. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus betragt etwa 3О Stunden.
Es wurden keine spezifischen Eхkretionsstudien bei Krebspatienten durchgefilhrt, jedoch sind Daten aus Studien mit Transplantationspatienten verfilgbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wurden 8О% der Radioaktivitat in den Fazes gefunden, wahrend 5% mit dem Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Fazes nachgewiesen werden.
Steady-State-Pharmakokinetik
Nach Gabe von Everolimus an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State-AUCО-τ im Bereich von 5 bis 1О mg/Tag dosisproportional. Der Steady-State wurde innerhalb von 2
Wochen erreicht. Die Cmaх ist zwischen 5 und 1О mg dosisproportional. tmaх wird 1 bis 2 Stunden nach Gabe erreicht. Im Steady-State gab es eine signifikante Korrelation zwischen AUCО-τ und dem Talspiegel vor der Gabe.
Besondere Patientengruppen
Eingeschrankte Leberfunktion
Die Sicherheit, Vertraglichkeit und Pharmakokinetik von Everolimus wurden in zwei Studien mit Einmalgabe von Everolimus-Tabletten an 8 und 34 Probanden mit Leberfunktionsst)rungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht.
In der ersten Studie war die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsst)rung (Child-Pugh B) doppelt so hoch wie bei 8 Probanden mit normaler Leberfunktion.
In der zweiten Studie mit 34 Probanden mit unterschiedlichem AusmaВ an Leberfunktionsst)rungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gab es eine 1,6-fach, 3,3-fach bzw. 3,6-fach erh)hte Eхposition (z. B. AUCО-inf) bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer (Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsst)rung.
Die Simulation der Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe unterstiltzt die Dosierungsempfehlung filr Patienten mit Leberfunktionsst)rungen in Abhangigkeit ihres Child-Pugh-Status.
Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden Studien wird filr Patienten mit Leberfunktionsst)rungen eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eingeschrankte Nierenfunktion
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 17О Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/min) CL/F von Everolimus gefunden. Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde durch Nierenschadigungen nach der Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11-1О7 ml/min) nicht beeinflusst.
.ltere Patienten
In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung an Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance von Everolimus gefunden.
Ethnische Zugehдrigkeit
Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ahnlicher Leberfunktion vergleichbar. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die CL/F bei Transplantationspatienten mit schwarzer Hautfarbe im Durchschnitt um 2О% h)her.
Pharmazeutische Angaben - Everolimus 10 mg
Butylhydroхytoluol (Ph.Eur) (E321) Hypromellose
Lactose-Monohydrat Crospovidon Typ A Lactose
Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich]
InkompatiЬilitaten
Nicht zutreffend.
Dauer der НaltЬarkeit
36 Monate
Besondere VorsichtsmaBnahmen fiir die AufЬewahrung
Filr dieses Arzneimittel sind bezilglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schiltzen.
Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackung mit 1О Tabletten.
Packungen zu 1О, 3О oder 9О Tabletten.
Es werden m)glicherweise nicht alle Packungsgr)Вen in den Verkehr gebracht.
Besondere VorsichtsmaBnahmen fiir die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
INНABER DER ZULASSUNG
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194, Bureauх de la Colline, Bttiment D 92213 Saint-Cloud cedeх
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Mitvertrieb ETHУPHARM GmbH
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