Ocaliva® 5 mg Filmtabletten
Laktose: Nein
Ocaliva wird angewendet für die Behand- lung der primären biliären Cholangitis (PBC) in Verbindung mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf UDCA ansprechen, oder als Monothe- rapie bei Erwachsenen, die UDCA nicht tolerieren können.
Dosierung
Vor dem Beginn der Behandlung mit Obeti- cholsäure muss der Leberstatus des Pa- tienten bekannt sein. Vor dem Beginn der Behandlung muss abgeklärt werden, ob der Patient an einer dekompensierten Zir- rhose (einschließlich Child-Pugh-Klassifika- tion B oder C) leidet oder ob ein früheres Dekompensationsereignis vorlag, da Obeti- cholsäure bei diesen Patienten kontraindi- ziert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die Anfangsdosis von Obeticholsäure be- trägt während der ersten 6 Monate einmal täglich 5 mg.
Nach den ersten 6 Monaten kann bei Pa- tienten, bei denen keine angemessene Ver- ringerung der alkalischen Phosphatase (ALP) und/oder des Gesamtbilirubins er- reicht werden konnte und die Obetichol- säure vertragen, auf eine maximale Dosis von einmal täglich 10 mg erhöht werden.
Eine Dosisanpassung der gleichzeitig an- gewendeten UDCA ist bei Obeticholsäure erhaltenden Patienten nicht erforderlich.
Management und Dosisanpassung bei starkem Pruritus
Die Behandlungsstrategien umfassen den Zusatz von Gallensäure bindenden Harzen oder Antihistaminika.
Bei Patienten mit schwerer Unverträglich- keit aufgrund von Pruritus sind eine oder mehrere der folgenden Maßnahmen zu er- wägen:
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Die Obeticholsäure-Dosis darf reduziert werden auf:
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5 mg jeden zweiten Tag bei Patienten, die 5 mg einmal täglich nicht tolerieren können
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5 mg einmal täglich bei Patienten, die 10 mg einmal täglich nicht tolerieren können
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Die Obeticholsäure-Dosierung darf für bis zu 2 Wochen lang vorübergehend ausgesetzt und anschließend mit einer reduzierten Dosierung wieder eingeleitet werden.
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Die Dosis darf um ein optimales Anspre- chen zu erzielen, je nach Verträglichkeit, auf 10 mg einmal täglich erhöht werden.
Ein Abbruch der Behandlung mit Obeti- cholsäure darf bei Patienten, die weiterhin unter anhaltendem, nicht tolerierbarem Pruritus leiden, erwogen werden.
Gallensäure bindende Harze
Bei Patienten, die Gallensäure bindende Harze einnehmen, sollte Obeticholsäure mindestens 4 bis 6 Stunden vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure bindenden Harzes gegeben werden bzw. in möglichst großem Abstand dazu (siehe Abschnitt 4.5).
Versäumte Dosis
Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte die versäumte Dosis übersprungen und der normale Zeitplan für die folgende Dosis fortgesetzt werden. Es sollte keine doppel- te Dosis eingenommen werden, um die versäumte Dosis nachzuholen.
Spezielle Patientengruppen Leberfunktionsstörung
Obeticholsäure ist bei Patienten mit de- kompensierter Zirrhose (z. B. Child-Pugh- Klassifikation B oder C) oder einem frühe- ren Dekompensationsereignis kontraindi- ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Ältere Personen (≥ 65 Jahre)
Bisher liegen nur begrenzte Daten zu älte- ren Patienten vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (sie- he Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Behandlung der PBC bei Kindern und Jugendlichen mit Obeticholsäure ist nicht relevant.
Art der Anwendung
Die Tablette ist oral, zu oder unabhängig von Mahlzeiten, einzunehmen.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile.
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Patienten mit dekompensierter Zirrhose (z. B. Child-Pugh-Klassifikation B oder C) oder einem früheren Dekompensations- ereignis (siehe Abschnitt 4.4).
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Patienten mit vollständigem Gallengangs- verschluss.
Hepatische unerwünschte Ereignisse
Bei PBC-Patienten mit kompensierter oder dekompensierter Zirrhose wurde unter Obeticholsäure-Behandlung über Leber- versagen berichtet, dass manchmal tödlich verlief oder zu einer Lebertransplantation führte.
Einige dieser Fälle traten bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose auf, wenn sie mit einer höheren als der für diese Patienten- gruppe empfohlenen Dosis behandelt wur- den; es wurden jedoch weiterhin Fälle von hepatischer Dekompensation und Leber- versagen bei Patienten mit dekompensier- ter Zirrhose gemeldet, selbst wenn diese die empfohlene Dosis erhielten.
Bei Patienten, die Obeticholsäure einnehmen, wurden erhöhte Konzentrationen an Alanin- aminotransferase (ALT) und Aspartatamino- transferase (AST) festgestellt. Außerdem wurden klinische Anzeichen und Sympto- me einer hepatischen Dekompensation festgestellt. Diese Ereignisse traten teilwei- se bereits im ersten Behandlungsmonat auf. Hepatische unerwünschte Ereignisse wurden primär bei Dosen festgestellt, die über der maximalen empfohlenen Dosis von einmal täglich 10 mg lagen (siehe Ab- schnitt 4.9).
Alle Patienten müssen routinemäßig mit Hilfe von Labortests und klinischen Bewer- tungen hinsichtlich eines Fortschreitens der PBC, einschließlich hepatischer Nebenwir- kungen überwacht werden, um zu bestim- men, ob ein Abbruch der Behandlung mit Obeticholsäure notwendig ist. Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine hepati- sche Dekompensation, einschließlich derje- nigen mit erhöhten Bilirubinwerten, Anzei- chen einer portalen Hypertonie (z. B. Aszi- tes, gastroösophageale Varizen, persistie- rende Thrombozytopenie), gleichzeitiger Lebererkrankung (z. B. Autoimmunhepati- tis, alkoholbedingte Lebererkrankung) und/ oder mit schweren Begleiterkrankungen müssen engmaschiger überwacht werden, um zu bestimmen, ob ein Abbruch der Be- handlung mit Obeticholsäure notwendig ist.
Die Behandlung mit Obeticholsäure muss bei Patienten mit labortechnischen oder kli- nischen Anzeichen einer hepatischen De- kompensation (z. B. Aszites, Ikterus, Vari- zenblutungen, hepatische Enzephalopa- thie), einschließlich einer Progression in die Child-Pugh-Klassifikation B oder C, dauer- haft abgesetzt werden (siehe Ab- schnitt 4.3).
Die Behandlung mit Obeticholsäure muss bei schweren Begleiterkrankungen oder bei Patienten, bei denen klinisch signifikante
hepatische Nebenwirkungen auftreten, un- terbrochen werden und die Leberfunktion des Patienten muss überwacht werden. Nach deren Abklingen und wenn es keine labortechnischen oder klinischen Anzei- chen für eine hepatische Dekompensation gibt, müssen die potenziellen Risiken und der potenzielle Nutzen einer Wiederauf- nahme der Behandlung mit Obeticholsäure abgewogen werden.
Starker Pruritus
Starker Pruritus wurde bei 23 % der Patien- ten im mit Obeticholsäure 10 mg behandel- ten Arm gemeldet, bei 19 % der Patienten im Obeticholsäure-Titrierungsarm und bei 7 % der Patienten in den Placebo-Armen. Die mittlere Zeitdauer bis zum Einsetzen von starkem Pruritus betrug 11, 158 bzw. 75 Tage bei Patienten der Arme Obetichol- säure 10 mg, Obeticholsäure-Titrierung und Placebo. Die Behandlungsstrategien umfassen den Zusatz von Gallensäure bin- denden Harzen oder Antihistaminika, Do- sisreduzierung, reduzierte Dosishäufigkeit und/oder vorübergehendes Aussetzen der Dosis (siehe die Abschnitte 4.2 und 4.8).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Obeti- cholsäure
Gallensäure bindende Harze
Gallensäure bindende Harze, wie Cholesty- ramin, Colestipol oder Colesevelam, adsor- bieren und reduzieren die Gallensäureab- sorption und können die Wirksamkeit von Obeticholsäure reduzieren. Bei gleichzeiti- ger Verabreichung von Gallensäure binden-
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Obeticholsäure bei Schwangeren vor. Tier- experimentelle Studien ergaben keine Hin- weise auf direkte oder indirekte gesund- heitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll eine Anwen- dung von Ocaliva während der Schwanger- schaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Obeticholsäure in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aus- gehend von tierexperimentellen Studien und der beabsichtigten Pharmakologie wird nicht erwartet, dass Obeticholsäure das Stillen oder das Wachstum oder die Ent- wicklung eines gestillten Kindes beein- trächtigt (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen wer- den, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Ocaliva unterbro- chen werden soll/auf die Behandlung mit Ocaliva zu verzichten ist. Dabei muss so- wohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Auswirkungen in Bezug auf Fertili- tät oder Reproduktion (siehe Abschnitt 5.3).
Ocaliva hat keinen oder einen zu vernach- lässigenden Einfluss auf die Verkehrstüch-
tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwir- kungen waren Pruritus (63 %) und Müdig- keit (Fatigue) (22 %). Die häufigste zu einem Abbruch führende Nebenwirkung war Pruritus. Die meisten Fälle von Pruritus traten im ersten Behandlungsmonat auf und zeig- ten bei Fortsetzung der Dosierung im Ver- lauf der Zeit eine Tendenz zum Abklingen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die für Obeticholsäure gemeldeten Neben- wirkungen sind in der folgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,
< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Siehe Tabelle 1.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen
Absetzen der Behandlung
Zu einem Abbruch der Behandlung führen- de Nebenwirkungen betrugen 1 % (Pruri- tus) im Obeticholsäure-Titrierungsarm und 11 % (Pruritus und Müdigkeit) im Obetichol- säure-10-mg-Arm.
Pruritus
Bei der Aufnahme in die Phase-III-Studie wiesen circa 60 % der Patienten in der Vor- geschichte Pruritus auf. Behandlungsbezo- gener Pruritus begann in der Regel inner- halb des ersten Monats nach Behand- lungsbeginn.
den Harzen hat die Einnahme der Obeti- cholsäure mindestens 4 bis 6 Stunden vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure bindenden Harzes zu erfolgen bzw. in möglichst großem Abstand dazu.
Wirkung von Obeticholsäure auf andere Arzneimittel
Warfarin
Die International Normalised Ratio (INR) ist nach der gemeinsamen Verabreichung von Warfarin und Obeticholsäure reduziert. Bei gemeinsamer Verabreichung von Obeti- cholsäure und Warfarin sollte der INR-Wert überwacht werden und die Warfarin-Dosis bei Bedarf so angepasst werden, dass der INR-Zielbereich gewahrt bleibt.
Wechselwirkungen mit CYP1A2-Sub- straten mit geringer therapeutischer Breite
Obeticholsäure kann die Exposition gegen- über gleichzeitig angewendeten Arzneimit- teln erhöhen, bei denen es sich um CYP1A2-Substrate handelt. Bei CYP1A2- Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Theophyllin und Tizanidin) wird eine Therapieüberwachung empfohlen.
Tabelle 1. Häufigkeit von Nebenwirkungen bei PBC-Patienten
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Nicht bekannt |
| Endokrine Erkrankungen | Schilddrüsen- funktionsstörung | ||
| Erkrankungen des Nerven- systems | Schwindel | ||
| Herzerkrankungen | Herzklopfen | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Schmerzen im Mund- und Ra- chenraum | ||
| Erkrankungen des Gastroin- testinaltrakts | Schmerzen und Beschwerden im Abdomen | Verstopfung | |
| Leber- und Gallen- erkrankungen | Leberversagen, Bilirubin im Blut erhöht, Ikterus, Leberzirrhose | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Pruritus | Ekzem, Hautaus- schlag | |
| Skelettmuskulatur-, Binde- gewebs- und Knochenerkran- kungen | Gelenkschmerz | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei- chungsort | Müdigkeit | Peripheres Ödem, Fieber |
Im Vergleich zu Patienten, deren Anfangs- dosis im Obeticholsäure-10-mg-Arm ein- mal täglich 10 mg betrug, zeigten Patien- ten im Obeticholsäure-Titrierungsarm eine niedrigere Pruritus-Inzidenz (70 % bzw. 56 %) sowie eine niedrigere Häufigkeit von Abbrüchen infolge von Pruritus (10 % bzw. 1 %).
Die Prozentsätze der Patienten, bei denen Interventionen erforderlich waren (d. h. Do- sisanpassungen, Aussetzen der Behand- lung oder Einleitung einer Behandlung mit Antihistaminika oder Gallensäure bindenden Harzen) betrugen 41 % im Obeticholsäure- 10-mg-Arm, 34 % bei der Obeticholsäure- Titrierungsgruppe und 19 % bei der Place- bo-Gruppe.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,
Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,
Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Die bisher höchste Obeticholsäure-Exposi- tion einer Einzeldosis bei gesunden Freiwil- ligen betrug 500 mg. Wiederholte Dosen von 250 mg wurden an 12 aufeinander fol- genden Tagen gegeben, und bei manchen Patienten kam es zu Pruritus und reversibler Erhöhung der Transaminase-Leberwerte. In klinischen Studien zeigten PBC-Patienten, die einmal täglich 25 mg Obeticholsäure (das 2,5-Fache der höchsten empfohlenen Dosis) oder einmal täglich 50 mg (das 5-Fa- che der höchsten empfohlenen Dosis) er- hielten, eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz hepatischer Nebenwirkungen (z. B. Aszites, Aufflackern von primärer bi- liärer Cholangitis, neu einsetzende Gelb- sucht) sowie erhöhte Transaminase- und Bilirubin-Werte (bis zum mehr als 3-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs [upper limit of normal, ULN]) gemeldet. Im Falle einer Überdosierung sind die Patienten sorgsam zu überwachen und unterstüt- zend zu versorgen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, Gallensäuren und Deri- vate, ATC-Code: A05AA04
Wirkmechanismus
Obeticholsäure ist ein selektiver und poten- ter Agonist für den Farnesoid X-Rezeptor (FXR), ein Kernrezeptor, der in hohen Kon- zentrationen in Leber und Darm exprimiert wird. Man nimmt an, dass FXR ein wichtiger Regulator für Gallensäure-, Entzündungs-, Fibrose- und Stoffwechsel-Wege ist.
Die FXR-Aktivierung senkt die intrazellulären Hepatozytenkonzentrationen der Gallen- säuren durch Unterdrückung der de-novo- Synthese aus Cholesterin sowie durch Er- höhung des Transports von Gallensäuren aus den Hepatozyten. Diese Mechanismen begrenzen die Gesamtgröße des zirkulieren- den Gallensäure-Pools und fördern gleich- zeitig die Cholerese, wodurch die Leberex- position gegenüber Gallensäuren reduziert wird.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Eine randomisierte, doppelblinde, placebo- kontrollierte, 12-monatige Parallelgruppen- Studie der Phase III (POISE) beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit von Obetichol- säure bei 216 Patienten mit PBC, die min- destens 12 Monate lang UDCA einnahmen (stabile Dosis über ≥ 3 Monate hinweg) bzw. die UDCA nicht tolerieren konnten und UDCA über ≥ 3 Monate hinweg nicht erhielten. Die Patienten wurden in die Stu- die aufgenommen, wenn die Konzentration an alkalischer Phosphatase (ALP)
≥ 1,67 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN) betrug und/oder wenn der Gesamt- bilirubin-Wert > 1 × ULN, jedoch < 2 × ULN betrug. Die Patienten erhielten nach Ran- domisierung (1:1:1) einmal täglich ein Pla- cebo, 10 mg Obeticholsäure oder eine Obeticholsäure-Titrierung (5 mg, titriert auf 10 mg nach 6 Monaten, je nach dem An- sprechen/der Verträglichkeit der Behand- lung). Die Mehrheit (93 %) der Patienten er- hielt eine mit UDCA kombinierte Behand- lung, und eine kleine Anzahl von Patienten (7 %), die UDCA nicht tolerieren konnten, erhielt ein Placebo, Obeticholsäure (10 mg) oder eine Obeticholsäure-Titrierung (5 mg bis 10 mg) als Monotherapie. Die ALP- und Gesamtbilirubin-Werte wurden als katego- riale Variablen zum primären kombinierten Endpunkt sowie als kontinuierliche Variab- len im Verlauf der Zeit beurteilt.
Die Studienpopulation war überwiegend weiblich (91 %) und weiß (94 %). Das mitt- lere Alter betrug 56 Jahre, und die Mehrheit der Patienten war weniger als 65 Jahre alt. Die mittleren Baseline-ALP-Werte reichten von 316 E/l bis 327 E/l. Die mittleren Base- line-Gesamtbilirubin-Werte reichten über die Behandlungsarme hinweg von 10 μmol/l bis 12 μmol/l, wobei 92 % der Patienten in- nerhalb des Normalbereichs lagen.
Die Behandlung mit 10 mg Obeticholsäure oder einer Obeticholsäure-Titrierung (5 mg bis 10 mg) resultierte in klinisch und statis- tisch signifikanten Zunahmen (p < 0,0001) im Vergleich zum Placebo bei der Anzahl der Patienten, die den primären kombinier- ten Endpunkt zu allen Studienzeitpunkten erreichten (siehe Tabelle 2). Das Ansprechen erfolgte teilweise bereits nach 2 Wochen und war dosisabhängig (5 mg Obetichol- säure im Vergleich zu 10 mg nach 6 Mo- naten, p = 0,0358).
Siehe Tabelle 2 auf Seite 4.
Mittlere Reduzierung des ALP-Werts
Mittlere Reduzierungen des ALP-Werts wur- den teilweise bereits zum Woche 2-Zeit- punkt beobachtet und hielten bei Patien- ten, die über die gesamten 12 Monate hin- weg mit derselben Dosis behandelt wur-
den, bis über den Monat 12-Zeitpunkt hi- naus an. Bei Patienten im Obeticholsäure- Titrierungsarm, deren Obeticholsäure-Do- sis von einmal täglich 5 mg auf einmal täg- lich 10 mg erhöht wurde, zeigten sich bei der Mehrheit der Patienten zum Monat 12- Zeitpunkt weitere Reduzierungen des ALP- Werts.
Mittlere Reduzierung des Gamma-Glu- tamyltransferase-Werts (GGT)
Die mittlere Reduzierung (95%-KI) des GGT-Werts betrug 178 (137, 219) E/l beim
10 mg Obeticholsäure-Arm, 138 (102, 174) E/l beim Obeticholsäure-Titrierungs- arm und 8 (−32, 48) E/l beim Placebo-Arm.
Monotherapie
51 PBC-Patienten mit Baseline-ALP-Wer- ten von ≥ 1,67 × ULN und/oder Gesamtbi- lirubin-Werten über der ULN wurden im Hinblick auf biochemisches Ansprechen auf die Obeticholsäure-Monotherapie beurteilt (24 Patienten erhielten einmal täglich 10 mg Obeticholsäure und 27 Patienten er- hielten Placebo); dies erfolgte im Rahmen einer gepoolten Analyse der Daten der randomisierten, doppelblinden, placebo- kontrollierten 12-monatigen Phase-III-Stu- die (POISE) und einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3-monatigen Studie. Zum Monat 3-Zeit- punkt war bei 9 (38 %) der mit Obetichol- säure behandelten Patienten ein Anspre- chen auf den kombinierten Endpunkt er- reicht, im Vergleich zu 1 (4 %) mit Placebo behandelten Patienten. Die mittlere (95%-KI) Reduzierung des ALP-Werts bei den mit Obeticholsäure behandelten Patienten be- trug 246 (165, 327) E/l im Vergleich zu einem Anstieg von 17 (–7, 42) E/l bei den mit Placebo behandelten Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ocaliva eine Freistellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in PBC gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonde- ren Bedingungen“ zugelassen. Das bedeu- tet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Eu- ropäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel min- destens jährlich bewerten und, falls erfor- derlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
Resorption
Obeticholsäure wird mit Plasma-Spitzen- konzentrationen (Cmax) nach einer media- nen Zeitdauer (tmax) von circa 2 Stunden resorbiert. Die gemeinsame Verabreichung mit Mahlzeiten ändert das Ausmaß der Re- sorption von Obeticholsäure nicht.
Tabelle 2. Prozentsatz der PBC-Patienten, die den primären kombinierten Endpunkta zum 6-Monate- und zum 12-Monate-Zeitpunkt erreichten (mit oder ohne UDCA)b
| Obeticholsäure 10 mgc(N = 73) | Obeticholsäure-Titrierungc (N = 70) | Placebo (N = 73) | |
| Monat 6 | |||
| Responder, n (%) Entsprechendes 95 %-KI | 37 (51)39 %, 62 % | 24 (34)23 %, 45 % | 5 (7)1 %, 13 % |
| p-Wertd | < 0,0001 | < 0,0001 | NZ |
| Monat 12 | |||
| Responder, n (%) Entsprechendes 95 %-KI | 35 (48)36 %, 60 % | 32 (46)34 %, 58 % | 7 (10)4 %, 19 % |
| p-Wertd | < 0,0001 | < 0,0001 | NA |
| Komponenten des primären Endpunktse | |||
| ALP-Wert von weniger als dem 1,67-Fachen des ULN, n (%) | 40 (55) | 33 (47) | 12 (16) |
| Reduzierung des ALP-Werts um mindestens 15 %, n (%) | 57 (78) | 54 (77) | 21 (29) |
| Gesamtbilirubin von ≤ 1 × ULNf, n (%) | 60 (82) | 62 (89) | 57 (78) |
a Prozentsatz der Patienten, bei denen ein Ansprechen erfolgte, definiert als ALP-Wert von weniger als dem 1,67-Fachen des ULN, Gesamtbilirubin-Wert im Normalbereich und Redu- zierung des ALP-Werts um mindestens 15 %. Fehlende Werte galten als Nichtansprechen. Die Berechnung der 95 %-Konfidenzintervalle (KI) erfolgte anhand des exakten Tests nach Fisher.
b Bei dieser Studie hatten 16 Patienten (7 %) eine Unverträglichkeit und erhielten kein UDCA als gleichzeitig angewendetes Arzneimittel: 6 Patienten (8 %) im Obeticholsäure-10-mg-Arm, 5 Patienten (7 %) im Obeticholsäure-Titrierungsarm und 5 Patienten (7 %) im Placebo-Arm.
c Die Patienten erhielten nach Randomisierung (1:1:1) einmal täglich 10 mg Obeticholsäure über die gesamten 12 Monate der Studie hinweg oder eine Obeticholsäure-Titrierung (ein- mal täglich 5 mg während der ersten 6 Monate, mit der Möglichkeit einer Steigerung auf einmal täglich 10 mg während der letzten 6 Monate, wenn der Patient Obeticholsäure tole- rierte, aber ALP-Werte von mindestens dem 1,67-Fachen der ULN und/oder Gesamtbiliru- bin-Werte über der ULN oder eine ALP-Reduzierung von weniger als 15 % hatte) oder Pla- cebo.
d Obeticholsäure-Titrierung und Obeticholsäure 10 mg im Vergleich zu Placebo. P-Werte wer- den anhand des Cochran-Mantel-Haenszel General Association-Tests mit Stratifizierung nach UDCA-Intoleranz und ALP-Werten vor der Behandlung von mehr als dem 3-Fachen der ULN und/oder AST-Werten von mehr als dem 2-Fachen der ULN und/oder Gesamtbilirubin von mehr als der ULN erhalten.
e Die Berechnung der Ansprechraten erfolgte auf der Grundlage der Fallbeobachtungsanalyse (d. h., [n = beobachteter Responder]/[N = Intention to Treat [ITT]-Kollektiv]); Prozentsätze der Patienten mit Monat-12-Werten betragen 86 %, 91 % bzw. 96 % für die Arme Obeticholsäu- re 10 mg, Obeticholsäure-Titrierung bzw. Placebo.
f Der mittlere Gesamtbilirubin-Wert zum Baseline-Zeitpunkt betrug 0,65 mg/dl und lag bei 92 % der aufgenommenen Patienten innerhalb des Normalbereichs (d. h. ≤ ULN).
weg erhöhte sich die systemische Obeti- cholsäure-Exposition proportional zur Do- sis. Glyko- und Tauro-Obeticholsäure- und Gesamt-Obeticholsäure-Expositionen neh- men mehr als proportional mit der Dosis zu.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Personen
Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu älteren Patienten (≥ 65 Jahre) vor. Die Analyse der Populationspharmakokine- tik anhand der Daten von bis zu 65 Jahre alten Patienten wies darauf hin, dass das Alter die Obeticholsäure-Clearance aus dem Kreislauf voraussichtlich nicht signifikant beeinflusst.
Kinder und Jugendliche
Bei Patienten unter 18 Jahren wurden kei- ne pharmakokinetischen Studien mit Obeti- cholsäure durchgeführt.
Geschlecht
Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte, dass das Geschlecht die Obetichol- säure-Pharmakokinetik nicht beeinflusst.
Ethnische Unterschiede
Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte, dass kein Einfluss der Ethnie auf die Obeticholsäure-Pharmakokinetik zu erwar- ten ist.
Nierenfunktionsstörung
In einer speziellen pharmakokinetischen Einzeldosis-Studie mit 25 mg Obetichol- säure war die Plasmaexposition gegenüber Obeticholsäure und dessen Konjugaten bei Probanden mit leichter (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR ≥ 60 und < 90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (MDRD eGFR ≥ 30 und < 60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (MDRD eGFR ≥ 15 und
< 30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstö- rung im Vergleich zu Probanden mit norma- ler Nierenfunktion um etwa das 1,4- bis 1,6-fache erhöht. Dieser geringfügige An- stieg wird nicht als klinisch bedeutsam er- achtet.
Leberfunktionsstörung
Obeticholsäure wird in der Leber und im Darm metabolisiert. Die systemische Ex- position von Obeticholsäure, deren aktiven
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Obetichol- säure und deren Konjugaten beim Men- schen beträgt mehr als 99 %. Das Vertei- lungsvolumen von Obeticholsäure beträgt 618 l. Die Verteilungsvolumen von Glyko- und Tauro-Obeticholsäure wurden noch nicht ermittelt.
Biotransformation
Obeticholsäure wird in der Leber mit Glycin oder Taurin konjugiert und in die Galle aus- geschieden. Diese Glycin- und Taurin-Kon- jugate von Obeticholsäure werden im Dünn- darm resorbiert, was eine enterohepatische Rezirkulation zur Folge hat. Die Konjugate können im Ileum und im Kolon von Darm- bakterien dekonjugiert werden, was zur Umwandlung in Obeticholsäure führt, die erneut resorbiert oder im Stuhl, dem Haupt- ausscheidungsweg, ausgeschieden wer- den kann.
Nach täglicher Verabreichung von Obeti- cholsäure kam es zu einer Akkumulation der Glycin- und Taurin-Konjugate der Obe- ticholsäure, die in vitro ähnliche pharmako- logische Aktivität zeigen, wie die Mutter- substanz. Die Metabolit-Muttersubstanz- Verhältnisse der Glycin- und Taurin-Konju- gate von Obeticholsäure betrugen nach täglicher Verabreichung 13,8 bzw. 12,3. Es wird ein weiterer, dritter, Obeticholsäure- Metabolit, 3-Glukuronid, gebildet, dessen pharmakologische Aktivität jedoch als mini- mal angesehen wird.
Elimination
Nach Verabreichung von radioaktiv mar- kierter Obeticholsäure werden mehr als 87 % im Stuhl ausgeschieden. Die Harn- ausscheidung beträgt weniger als 3 %.
Dosis/Zeit-Proportionalität
Nach Mehrfachgabe von Dosen mit einmal täglich 5, 10 und 25 mg über 14 Tage hin-
Konjugaten und endogenen Gallensäuren ist bei Patienten mit mäßig schweren und schweren Leberfunktionsstörungen (ent- sprechend Child-Pugh-Klassifikation B und C) im Vergleich zu gesunden Kontroll- personen erhöht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3
und 4.4).
Die Auswirkungen einer leichten Leberfunk- tionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A) auf die Pharmakokinetik von Obeticholsäu- re waren vernachlässigbar, sodass bei Pa- tienten mit leichten Leberfunktionsstörun- gen keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Bei Patienten mit leichten, mäßig schweren und schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation A, B bzw. C) nah- men der mittlere AUC-Wert (Fläche unter der Kurve) für Gesamt-Obeticholsäure, die Summe von Obeticholsäure und deren beiden aktiven Konjugaten nach Verabrei- chung einer Einzeldosis von 10 mg Obeti- cholsäure im Vergleich zu Patienten mit
normaler Leberfunktion um das 1,13-Fache, 4-Fache bzw. 17-Fache zu.