Zepatier 50 mg/100 mg Abacus Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende antivirale Mittel, antivirale Mittel zur Behandlung von HCV-Infektionen, ATC-Code: J05AP54.

Wirkmechanismus

In ZEPATIER sind zwei direkt antiviral aktive Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und sich nicht überlappenden Resistenzprofilen kombiniert, um HCV an unterschiedlichen Abschnitten des viralen Lebenszyklus anzugreifen.

Elbasvir ist ein Inhibitor von HCV-NS5A, das für die virale RNA-Replikation und den Zusammenbau des Virions essentiell ist.

Grazoprevir ist ein Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Spaltung des HCV-kodierten Polyproteins (in reife Formen der NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- und NS5B-Proteine) notwendig und für die Virusreplikation essentiell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Grazoprevir die proteolytische Aktivität rekombinanter NS3/4A-Proteasen der HCV-Genotypen 1a,

1b, 3 und 4a mit einer IC50 von 4^–690 pM.

Antivirale Aktivität

Tabelle 5 zeigt die EC50-Werte von Elbasvir und Grazoprevir bei vollständigen oder chimären Replikons der Referenzsequenzen, die für NS5A bzw. NS3 kodierenden und der für Referenzsequenzen aus klinischen Isolaten, die für NS5A bzw. NS3 kodieren.

Tabelle 5: Aktivität von Elbasvir und Grazoprevir bei Referenzsequenzen und klinischen Isolaten von GT1a, GT1b und GT4 in Replikonzellen

Resistenz

In Zellkultur

Bei den Genotypen 1a, 1b und 4 wurden in Zellkulturen HCV-Replikons mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Elbasvir und Grazoprevir selektiert.

Bei Replikons vom HCV-Genotyp 1a mit den Substitutionen Q30D/E/H/R, L31M/V und Y93C/H/N in NS5A verringerte sich die antivirale Aktivität von Elbasvir um das 6 - bis 2.000-Fache. Bei Replikons vom HCV-Genotyp 1b mit den Substitutionen L31F und Y93H in NS5A verringerte sich die antivirale Aktivität von Elbasvir um das 17-Fache. Bei Replikons vom HCV-Genotyp 4 mit den Substitutionen L30S, M31V und Y93H in NS5A verringerte sich die antivirale Aktivität von Elbasvir um das 3-bis 23-Fache. Im Allgemeinen führten Kombinationen von Substitutionen, die mit einer Elbasvir-Resistenz einhergehen, bei den HCV-Genotypen 1a, 1b und 4 zu einer weiteren Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir.

Bei Replikons vom HCV-Genotyp 1a mit den Substitutionen D168A/E/G/S/V in NS3 verringerte sich die antivirale Aktivität von Grazoprevir um das 2 - bis 81 -Fache. Bei Replikons vom HCV-

Genotyp 1b mit den Substitutionen F43S, A156S/T/V und D168A/G/V in NS3 verringerte sich die antivirale Aktivität von Grazoprevir um das 3 - bis 375 -Fache. Bei Replikons vom HCV-Genotyp 4 mit Substitution D168A/V in NS3 verringerte sich die antivirale Aktivität von Grazoprevir um das 110- bis 320-Fache. Im Allgemeinen führten Kombinationen von Substitutionen, die mit einer Grazoprevir-Resistenz einhergehen, bei den HCV-Genotypen 1a, 1b und 4 zu einer weiteren Verringerung der antiviralen Aktivität von Grazoprevir.

In klinischen Studien

In einer gepoolten Auswertung von Patienten, die in klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien Therapieschemata mit Elbasvir bzw. Grazoprevir oder Elbasvir plus Grazoprevir mit oder ohne Ribavirin erhalten hatten, wurden bei 50 Patienten, bei denen ein virologisches Versagen aufgetreten

war und deren Sequenzierungsdaten vorlagen (6 Patienten mit virologischem Versagen unter der Therapie, 44 mit Relaps nach der Therapie), Resistenztestungen durchgeführt.

Die in den Viruspopulationen dieser Patienten unter der Therapie aufgetretenen Substitutionen sind nach Genotyp geordnet in Tabelle 6 aufgeführt. Unter der Therapie aufgetretene Substitutionen bei den HCV-Zielstrukturen beider Wirkstoffe wurden bei 23 von 37 Patienten (62 %) mit Genotyp 1a, bei 1 von 8 Patienten (13 %) mit Genotyp 1b und bei 2 von 5 Patienten (40 %) mit Genotyp 4 nachgewiesen.

Tabelle 6: Unter der Therapie aufgetretene Aminosäuresubstitutionen in der gepoolten Auswertung zu ZEPATIER mit bzw. ohne Ribavirin in klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien

* Referenzsequenzen für NS5A an Aminosäure 28 sind M (Genotyp 1a) und L (Genotyp 1b, Genotyp 4a und 4d).

† Referenzsequenzen für NS5A an Aminosäure 31 sind L (Genotyp 1a und 1b) und M (Genotyp 4a und 4d).

‡ Referenzsequenzen für NS5A an Aminosäure 58 sind H (Genotyp 1a) und P (Genotyp 1b, Genotyp 4a und 4d).

Kreuzresistenz

In vitro zeigt Elbasvir Aktivität bei folgenden NS5A-Substitutionen: bei Genotyp 1a M28V und Q30L; bei Genotyp 1b L28M/V, R30Q, L31V, Y93C; bei Genotyp 4 M31V. Diese Substitutionen vermitteln Resistenz gegenüber anderen NS5A-Hemmern. Allgemein können andere Substitutionen in NS5A, die eine Resistenz gegenüber NS5A-Hemmern vermitteln, auch eine Resistenz gegenüber Elbasvir vermitteln. Substitutionen in NS5A, die eine Resistenz gegenüber Elbasvir vermitteln, können die antivirale Aktivität anderer NS5A-Hemmer herabsetzen.

In vitro zeigt Grazoprevir bei HCV-Genotyp 1a Aktivität gegen folgende NS3-Substitutionen, die eine Resistenz gegenüber anderen NS3/4A-Proteasehemmer vermitteln: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. In vitro

zeigt Grazoprevir bei HCV-Genotyp 1b Aktivität gegen folgende NS3-Substitutionen, die eine Resistenz gegenüber anderen NS3/4A-Proteasehemmern vermitteln: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S,

V170A/I/T. Einige Substitutionen an den Positionen A156 und D168 von NS3 bedingen eine geringere antivirale Aktivität von Grazoprevir und anderen NS3/4A-Proteasehemmern.

Substitutionen, die mit Resistenzen gegen NS5B-Hemmer assoziiert sind, beeinflussen die Aktivität von Elbasvir oder Grazoprevir nicht.

Persistenz resistenzassoziierter Substitutionen

Die Persistenz von unter der Therapie mit Elbasvir und Grazoprevir aufgetretenen Aminosäure-substitutionen in NS5A bzw. NS3 wurde in Phase-II- und Phase-III-Studien mittels Populations-sequenzierung (oder Sanger-Sequenzierung) bei Patienten untersucht, die mit Genotyp 1 infiziert waren und bei denen das Virus unter der Therapie auftretende resistenzassoziierte Substitutionen an den Zielstrukturen der Arzneimittel entwickelt hatte und zu denen Daten bis mindestens Woche 24 nach der Behandlung vorlagen.

Viruspopulationen mit unter der Therapie aufgetretenen resistenzassoziierten Substitutionen in NS5A persistierten im Allgemeinen stärker als resistenzassoziierte Substitutionen in NS3. Bei den mit Genotyp 1a infizierten Patienten persistierten resistenzassoziierte Substitutionen in NS5A in nachweisbaren Mengen in Nachbeobachtungswoche 12 bei 95 % der Patienten (35/37) sowie bei

100 % der Patienten (9/9) mit Vorliegen von Daten aus Nachbeobachtungswoche 24. Bei den mit Genotyp 1b infizierten Patienten persistierten resistenzassoziierte Substitutionen in NS5A in nachweisbaren Mengen in Nachbeobachtungswoche 12 bei 100 % der Patienten (7/7) sowie bei 100 % der Patienten (3/3) mit Vorliegen von Daten aus Nachbeobachtungswoche 24.

Der Anteil der mit Genotyp 1a infizierten Patienten mit persistierten resistenzassoziierten Substitutionen in NS3 und nachweisbaren Mengen in der Nachbeobachtungswoche 24 liegt bei 31 % der Patienten (4/13). Bei den mit Genotyp 1b infizierten Patienten persistierten NS3-resistenzassoziierte Substitutionen in der Nachbeobachtungswoche 24 in nachweisbaren Mengen bei 50 % der Patienten (1/2).

Aufgrund der begrenzten Anzahl von mit Genotyp 4 infizierten Patienten mit unter der Therapie aufgetretenen resistenzassoziierten Substitutionen in NS3 und NS5A konnten bei diesem Genotyp keine Trends zur Persistenz dieser unter der Therapie aufgetretenen Substitutionen festgestellt werden.

Die klinischen Langzeitauswirkungen des Auftretens oder Persistierens von Viren mit Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber ZEPATIER assoziiert sind, sind unbekannt.

Einfluss der HCV-RAVs vor Therapiebeginn auf das therapeutische Ansprechen.

In gepoolten Analysen von Patienten, die eine SVR12 erzielten oder die Kriterien eines virologischen Versagens erfüllten, wurden die Prävalenz und die Auswirkungen von NS5A-RAVs (einschließlich M28T/A, Q30E/H/R/G/K/ D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N) bzw. NS3-RAVs (Substitutionen an den Positionen 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 und 175), die die antivirale

Aktivität von Elbasvir bzw. Grazoprevir in vitro um mehr als den Faktor 5 verringern, evaluiert. Die Unterschiede beim therapeutischen Ansprechen, die unter den einzelnen Therapieschemata in bestimmten Patientenpopulationen, bei denen vor Therapiebeginn NS5A- bzw. NS3-RAVs vorlagen oder nicht beschrieben wurden, sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: SVR bei GT1a-, GT1b- und vorbehandelten GT4-infizierten Patienten mit NS5A-oder NS3-RAVs bei Baseline

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elbasvir/Grazoprevir (gemeinsam als Fixdosis-Kombination EBR/GZR angewendet) oder Elbasvir + Grazoprevir (gleichzeitig als einzelne Arzneistoffe; EBR+GZR angewendet) wurden in 8 klinischen Studien für Erwachsene und einer klinischen Studie für Kinder und Jugendliche bei etwa 2000 Patienten untersucht (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Studien zu ZEPATIER

• EBR/GZR* über 12 Wochen

• Placebo über 12 Wochen

• EBR/GZR über 12 Wochen

• EBR* + GZR* über 12 Wochen

• Placebo über 12 Wochen

• EBR* + GZR* über 8, 12 bzw.

• EBR* + GZR* +

• EBR* + GZR* über 12 Wochen

• EBR* + GZR* +

• EBR/GZR über 12 bzw. 16 Wochen

• EBR/GZR + RBV^†

• EBR* + GZR*

• EBR/GZR über 12 Wochen (N=201)

• Placebo über 12 Wochen (N=100)

• EBR/GZR über

GT: Genotyp

TN: Ohne Vorbehandlung.

TE: Mit Vorbehandlung (Versagen der Vorbehandlung mit Interferon [IFN] oder Peginterferon alfa [PEG-IFN] mit oder ohne Ribavirin [RBV] oder Unverträglichkeit gegenüber der Vorbehandlung).

* EBR: Elbasvir 50 mg; GZR: Grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = gemeinsam als Fixdosis-Kombination EBR/GZR angewendet; EBR + GZR = gleichzeitige Anwendung als einzelne Arzneistoffe.

^† RBV wurde in einer gewichtsbasierten Tagesgesamtdosis von 800–1.400 mg angewendet (siehe Abschnitt 4.2).

^‡Versagen der Vorbehandlung mit Boceprevir, Telaprevir oder Simeprevir in Kombination mit PEG-IFN + RBV. Der primäre Endpunkt aller Studien war das dauerhafte virologische Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) und war definiert als HCV-RNA-Titer unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze (Lower Limit of Quantification [LLoQ]: 15 HCV-RNA-IE/ml, mit Ausnahme der Studien C-WORTHY und C-SCAPE, in denen die LLoQ 25 HCV-RNA-IE/ml betrug) in Woche 12 nach Beendigung der Therapie (SVR12).

Bei Patienten, die mit Genotyp 1b oder einem anderen Subtyp von Genotyp 1 infiziert waren, betrug das mediane Alter 55 Jahre (Spanne: 22–81); 61 % waren männlichen Geschlechts; 60 % waren

weißer Hautfarbe; 20 % waren schwarzer Hautfarbe bzw. Afro-Amerikaner; 6 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; 82 % waren nicht vorbehandelt; 18 % waren vorbehandelt. Der mittlere Body-Mass-Index betrug 26 kg/m². Bei 64 % der Patienten war der HCV-RNA-Titer bei Baseline > 800.000 IE/ml; 22 % waren zirrhotisch; 71 % waren Träger der Non-C/C-Allele von IL28B (CT oder TT); 18 % waren HCV/HIV-1-koinfiziert.

Die Therapieergebnisse, die unter der 12-wöchigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir bei Patienten, die mit Genotyp 1b infiziert waren, erzielt wurden, sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: SVR bei mit Genotyp 1b^† infizierten Patienten^¶

^† Einschließlich 4 Patienten mit Genotyp 1 „andere“.

¶ Einschließlich der Patienten der Studien C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY und C-SURFER.

* Einschließlich der Patienten mit virologischem Durchbruch.

^‡ „Sonstiges“ umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen, Patienten mit „Lost to

Follow-up“ und Patienten mit freiwilligem Ausscheiden aus der Studie.

Bei mit Genotyp 1a infizierten Patienten betrug das mediane Alter 54 Jahre (Spanne: 19–76); 71 % waren männlichen Geschlechts; 71 % waren weißer Hautfarbe; 22 % waren schwarzer Hautfarbe bzw. Afro-Amerikaner; 9 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; 74 % waren nicht vorbehandelt; 26 % waren vorbehandelt. Der mittlere Body-Mass-Index betrug 27 kg/m². Bei 75 % der Patienten war der HCV-RNA-Titer bei Baseline > 800.000 IE/ml; 23 % hatten eine Zirrhose; 72 % waren Träger der Non-C/C-Allele von IL28B (CT oder TT); 30 % waren HCV/HIV-1-koinfiziert.

Die Therapieergebnisse, die unter der 12-wöchigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir bzw. unter der 16-wöchigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir plus Ribavirin bei mit Genotyp 1a infizierten Patienten erzielt wurden, sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: SVR bei mit Genotyp 1a infizierten Patienten^¶

¶ Einschließlich der Patienten der Studien C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY und C-SURFER.

* Einschließlich der Patienten mit virologischem Durchbruch.

^‡ „Sonstiges“ umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen, Patienten mit „Lost- to Follow-up “ und Patienten mit freiwilligem Ausscheiden aus der Studie.

† Einschließlich der Patienten mit Vorliegen von Sequenzierungsdaten bei Baseline und entweder Erreichen eines SVR12 oder Erfüllen der Kriterien für ein virologisches Versagen.

§ NS5A-RAVs bei GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N.

Bei mit Genotyp 4 infizierten Patienten betrug das mediane Alter 51 Jahre (Spanne: 28–75); 66 % waren männlichen Geschlechts; 88 % waren weißer Hautfarbe; 8 % waren schwarzer Hautfarbe bzw. Afro-Amerikaner; 11 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; 77 % waren nicht vorbehandelt; 23 % waren vorbehandelt. Der mittlere Body-Mass-Index betrug 25 kg/m². Bei

56 % der Patienten war der HCV-RNA-Titer bei Baseline > 800.000 IE/ml. 22 % hatten eine Zirrhose; 73 % waren Träger der Non-C/C-Allele von IL28B (CT oder TT); 40 % waren HCV/HIV-1-koinfiziert.

Die Therapieergebnisse, die unter der 12-wöchigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir bzw. unter der 16-wöchigen Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir plus Ribavirin bei mit Genotyp 4 infizierten Patienten erzielt wurden, sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: SVR bei mit Genotyp 4 infizierten Patienten^¶

¶ Einschließlich der Patienten der Studien C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE und C-SCAPE.

* Einschließlich der Patienten mit virologischem Durchbruch.

† Bei beiden Patienten mit Relaps war der HCV-RNA-Titer bei Baseline > 800.000 IE/ml.

^‡ Bei beiden Patienten, die aus einem anderen Grund als einem virologischen Versagen keine SVR erreichten, war der HCV-RNA-Titer bei Baseline ≤ 800.000 IE/ml.

^§ Einschließlich eines (1) Patienten mit Zirrhosestatus „unbekannt“ in der Studie C-SCAPE.

Klinische Studie bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung und chronischer Infektion mit HCV-Genotyp 1

In der Studie C-SURFER wurde eine SVR von 94 % (115/122) der Patienten unter EBR + GZR über 12 Wochen erzielt.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von ZEPATIER wurde in einer offenen klinischen Studie an 22 Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht, die ZEPATIER 12 Wochen lang erhielten. Mit HCV Genotyp 1a infizierte Patienten mit einer oder mehreren NS5A-Resistenz-assoziierten-Substitionen wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

In dieser Studie wurden nicht vorbehandelte oder vorbehandelte Studienteilnehmer im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit Genotyp 1 oder 4 CHC ohne Zirrhose 12 Wochen lang mit ZEPATIER behandelt. Das Durchschnittsalter betrug 13,5 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 50 % waren weiblich; 95 % waren mit weißer Hautfarbe; das Körpergewicht lag im Bereich von 28,1 kg bis 96,5 kg; 95,5 % hatten Genotyp 1 und 4,5 % hatten Genotyp 4; 63,6 % waren nicht vorbehandelt; 36,4 % waren vorbehandelt; 45,5 % hatten HCV-RNA-Ausgangswerte von mehr als 800.000 IE/ml. Die SVR12-Gesamtrate betrug 100 % (22/22). Die in dieser Studie beobachtete Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.

Resorption

Nach Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir bei HCV-infizierten Patienten wurden Plasmaspitzenkon-zentrationen von Elbasvir nach einer medianen tmax von 3 Stunden (Spanne: 3 ^{–6 Stunden) erreicht;}

Plasmaspitzenkonzentrationen von Grazoprevir wurden nach einer medianen tmax von 2 Stunden (Spanne: 30 Minuten bis 3 Stunden) erreicht. Für Elbasvir liegt die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit bei 32 %. Für Grazoprevir beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nach einer Einzeldosis von 200 mg zwischen 15 % und 27 % und nach mehrfachen Dosen zwischen 20 % und 40 %.

Im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand führte die Anwendung einer Einzeldosis Elbasvir/Grazoprevir mit einer fettreichen (900 kcal, 500 kcal aus Fett) Mahlzeit bei gesunden Probanden zu einer Abnahme der AUC0-inf und der Cmax von Elbasvir um etwa 11 % bzw. 15 % und zu einer Zunahme der AUC0-inf und der Cmax von Grazoprevir um das etwa 1,5-Fache bzw. 2,8-Fache.

Diese Konzentrationsunterschiede zwischen Elbasvir und Grazoprevir sind nicht klinisch relevant; daher kann Elbasvir/Grazoprevir unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden.

Die Pharmakokinetik von Elbasvir ist bei gesunden Probanden und HCV-infizierten Patienten vergleichbar. Die Grazoprevir-Exposition nach peroraler Anwendung ist bei HCV-infizierten Patienten ungefähr doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden. Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Modellierung bei nicht-zirrhotischen HCV-infizierten Patienten ^{betrug der geometrische Mittelwert der AUC}0–24 ^{und der C}max ^{von Elbasvir 50 mg im}

Fließgleichgewicht 2.180 nM^•h bzw. 137 nM; der geometrische Mittelwert der AUC0–24 und der Cmax

von Grazoprevir 100 mg im Fließgleichgewicht betrug 1.860 nM•h bzw. 220 nM. Nach der einmal täglichen Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir bei HCV-infizierten Patienten wurde das Fließgleichgewicht von Elbasvir und Grazoprevir nach ca. 6 Tagen erreicht.

Verteilung

Elbasvir und Grazoprevir sind in hohem Maße (> 99,9 % bzw. 98,8 %) an humane Plasmaproteine gebunden. Sowohl Elbasvir als auch Grazoprevir binden an humanes Serumalbumin und α1-saures

Glykoprotein. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht nennenswert verändert.

Elimination

Der geometrische Mittelwert der apparenten terminalen Halbwertzeit (Prozentsatz des geometrischen Mittelwerts des Variationskoeffizienten) beträgt bei HCV-infizierten Patienten ungefähr 24 (24 %) Stunden für Elbasvir 50 mg und ungefähr 31 (34 %) Stunden für Grazoprevir 100 mg.

Metabolismus

Elbasvir und Grazoprevir werden zum Teil mittels oxidativer Metabolisierung eliminiert, hauptsächlich durch CYP3A. Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten von Elbasvir oder Grazoprevir in Humanplasma nachgewiesen.

Ausscheidung

Elbasvir und Grazoprevir werden primär mit dem Stuhl ausgeschieden. Nahezu die gesamte radioaktiv markierte Dosis (> 90 %) wird im Stuhl nachgewiesen, nur < 1 % im Urin.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Elbasvir verläuft über den Dosisbereich von 5–100 mg einmal täglich ungefähr dosisproportional. Die Pharmakokinetik von Grazoprevir steigt bei HCV-infizierten Patienten über den Dosisbereich von 10–800 mg einmal täglich stärker als dosisproportional an.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Nierenfunktionsstörung

Bei nicht mit HCV infizierten Studienteilnehmern mit nicht dialysepflichtiger schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Elbasvir bzw. Grazoprevir im Vergleich zu nicht mit HCV infizierten Studienteilnehmern mit physiologischer Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²) um 86 % bzw. 65 % erhöht. Bei nicht mit HCV infizierten Studienteilnehmern mit dialysepflichtiger schwerer Nierenfunktionsstörung war die AUC von Elbasvir und Grazoprevir im Vergleich zu Studienteilnehmern mit physiologischer Nierenfunktion unverändert. Die Elbasvir-Konzentration war in Dialysatproben nicht quantifizierbar. Im Dialysat einer vierstündigen Dialysesitzung wurden weniger als 0,5 % von Grazoprevir nachgewiesen.

In populationspharmakokinetischen Auswertungen von HCV-infizierten Patienten war die AUC von Elbasvir bzw. Grazoprevir bei dialysepflichtigen Patienten um 25 % bzw. 10 % höher und bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung war die AUC von Elbasvir bzw. Grazoprevir um 46 % bzw. 40 % höher als bei Patienten ohne schwere Nierenfunktionsstörung.

Leberfunktionsstörung

Bei nicht mit HCV infizierten Studienteilnehmern mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A ^{[CP-A] , Score 5–6) war die AUC}0–inf ^{von Elbasvir um 40 % vermindert und die AUC}0–24 ^von

Grazoprevir im Fließgleichgewicht um 70 % erhöht, verglichen mit einer angepassten Stichprobe gesunder Probanden.

Bei nicht mit HCV infizierten Studienteilnehmern mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B [CP-B] , Score 7–9) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C [CP-C] , Score 10–^{15) war die AUC von Elbasvir um 28 % bzw. 12 % vermindert während die AUC}0–24 ^{von Grazoprevir}

im Fließgleichgewicht um den Faktor 5 bzw. 12 erhöht war, verglichen mit einer angepassten Stichprobe gesunder Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Auswertungen zur Populationspharmakokinetik bei HCV-infizierten Patienten in Phase-2- und Phase-^{3-Studien haben gezeigt, dass die AUC}0–24 ^{von Grazoprevir im Fließgleichgewicht bei HCV-}infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose (CP-A) um ca. 65 % höher war als bei HCV-infizierten nicht-zirrhotischen Patienten, während die AUC von Elbasvir im Fließgleichgewicht vergleichbar war (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Elbasvir und Grazoprevir wurde bei 22 Kindern und Jugendlichen ab

12 Jahren untersucht, die eine tägliche Dosis von ZEPATIER (50 mg Elbasvir/100 mg Grazoprevir) erhielten. Die Expositionen von Elbasvir und Grazoprevir bei pädiatrischen Studienteilnehmern waren mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.

Bei pädiatrischen Studienteilnehmern ab 12 Jahren betrugen die geometrischen mittleren Steady-State AUC0-24 und Cmax von Elbasvir bei 50 mg 2.410 nM^•h bzw. 190 nM, und die geometrischen mittleren Steady-State AUC0-24 und Cmax von Grazoprevir bei 100 mg waren 1.450 nM^•h bzw. 246 nM.

Ältere Patienten

Aus populationspharmakokinetischen Auswertungen geht hervor, dass die AUCs von Elbasvir und Grazoprevir bei Studienteilnehmern ≥ 65 Jahre um 16 % bzw. 45 % höher sind als bei Studienteilnehmern < 65 Jahre. Diese Veränderungen sind nicht klinisch relevant; daher werden keine

altersabhängigen Dosisanpassungen von Elbasvir/Grazoprevir empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Geschlecht

In populationspharmakokinetischen Auswertungen wurde bei Frauen im Vergleich zu Männern eine um 50 % höhere AUC von Elbasvir und eine um 30 % höhere AUC von Grazoprevir ermittelt. Diese Veränderungen sind nicht klinisch relevant; daher werden keine geschlechtsabhängigen Dosisan-passungen von Elbasvir/Grazoprevir empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Körpergewicht/BMI

In populationspharmakokinetischen Auswertungen wurde kein Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Elbasvir festgestellt. Schätzungen zufolge ist die AUC von Grazoprevir bei einem Studienteilnehmer mit einem Gewicht von 53 kg um 15 % höher als bei einem Studienteilnehmer mit einem Gewicht von 77 kg. Diese Veränderung ist für Grazoprevir nicht klinisch relevant. Daher werden keine gewichts- oder BMI-basierten Dosisanpassungen von Elbasvir/Grazoprevir empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Hautfarbe/ethnische Abstammung

In populationspharmakokinetischen Auswertungen wurde bei Studienteilnehmern asiatischer Abstammung im Vergleich zu Studienteilnehmern mit weißer Hautfarbe eine um 15 % höhere AUC von Elbasvir und eine um 50 % höhere AUC von Grazoprevir ermittelt. Die populationspharmakokinetische Schätzung der Elbasvir- und Grazoprevir-Exposition war bei Menschen weißer Hautfarbe und bei Menschen schwarzer Hautfarbe bzw. Afro-Amerikanern vergleichbar. Diese Veränderungen sind nicht klinisch relevant; daher werden keine auf der Hautfarbe oder der ethnischen Abstammung basierenden Dosisanpassungen von Elbasvir/Grazoprevir empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Tablettenkern Natriumdodecylsulfat

Vitamin-E-Polyethylenglycolsuccinat Copovidon

Hypromellose Mikrokristalline Cellulose Mannitol (Ph.Eur.) (E421) Lactose-Monohydrat Croscarmellose-Natrium Natriumchlorid Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Film-Überzug Lactose-Monohydrat Hypromellose Titandioxid Triacetin

Eisenoxidgelb (E172) Eisenoxidrot (E172) Eisenoxidschwarz (E172) Carnaubawachs

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalpackung bis zur Verwendung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Tabletten sind in einem Umkarton verpackt, der zwei (2) Faltkarten aus Pappe enthält, wobei jede dieser Faltkarten aus Pappe zwei (2) Aluminiumblister zu jeweils 7 Tabletten enthält, die in diese Faltkarten eingesiegelt sind. Die Gesamtmenge beträgt 28 Tabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.