Therapie

• Bei anovulatorischen oder oligo-ovulatori- schen Frauen: Ovulationsauslösung nach Stimulation des Follikelwachstums,

• Im Rahmen einer assistierten Reproduk- tion (ART): Auslösung der abschließenden Follikelreifung und Luteinisierung nach Stimulation des Follikelwachstums.

• Pubertas tarda bei Jungen bei gleichzeitig vorhandenem hypogonadotropem Hypo- gonadismus.

  Diagnostik

• Differentialdiagnose von Abdominalhoden und Anorchie.

• Zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit der Testes bei hypogonadotropem Hypogo- nadismus vor einer Stimulationstherapie.

Dosierung

Gynäkologie

Die Behandlung von Frauen mit BREVAC- TID 5000 I.E. sollte unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Bei anovulatorischen oder oligo-ovulatori- schen Frauen:

Einmalig 5000 I.E. oder 10.000 I.E. hCG (entsprechend 1 oder 2 Durchstechflaschen BREVACTID 5000 I.E.). Die Anwendung soll 24 bis 48 Stunden nach Erreichen der opti- malen Stimulation des Follikelwachstums erfolgen.

Den Patientinnen sollte empfohlen werden, am Tag der Injektion und am darauf folgen- den Tag Geschlechtsverkehr zu haben.

Im Rahmen einer assistierten Reproduktion (ART) wie z. B. in-vitro-Fertilisation: Einmalig 5.000 I.E. oder 10.000 I.E. hCG (entsprechend 1 oder 2 Durchstechflaschen

BREVACTID 5000 I.E.).

Die Anwendung soll 24 bis 48 Stunden nach der letzten Anwendung von FSH oder hMG erfolgen, d. h. nach Erreichen der optimalen Stimulation des Follikelwachstums.

Pädiatrie

Zur Einleitung der Pubertät bei Jungen mit Pubertas tarda:

5000 I.E. hCG (entsprechend 1 Durchstech- flasche BREVACTID 5000 I.E.) wöchentlich über 3 Monate.

Zur Differenzialdiagnose von Abdominalho- den und Anorchie bei Jungen:

einmalig 5000 I.E. hCG (entsprechend 1 Durchstechflasche BREVACTID 5000 I.E.).

Andrologie

Überprüfung der Funktionsfähigkeit der Testes bei hypogonadotropem Hypogona- dismus:

einmalig 5.000 I.E. hCG (entsprechend 1 Durchstechflasche BREVACTID 5000 I.E.).

Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Nieren- und Leberfunk- tion

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden nicht in die klinischen Studien eingeschlossen.

Art der Anwendung

BREVACTID 5000 I.E. ist zur intramuskulä- ren Anwendung bestimmt. Nach Auflösen des Pulvers im beiliegenden Lösungsmittel muss die Lösung sofort verwendet werden.

Allgemein

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gynäkologie

• Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse

• Ovarvergrößerung oder Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarialsyndrom beruhen

• gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache

• Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom

• extrauterine Schwangerschaft in den vor- hergehenden 3 Monaten

• aktive thromboembolische Erkrankungen

• ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

  BREVACTID 5000 I.E. darf nicht angewen- det werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann, wie bei:

• primärer Ovarialinsuffizienz

• Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen

• Uterus myomatosus, der eine Schwan- gerschaft unmöglich macht

• Frauen nach der Menopause

  Pädiatrie und Andrologie

  BREVACTID 5000 I.E. darf nicht angewen- det werden bei sexualhormon-abhängigen Tumoren und wenn bekannt ist, dass die Ursache für einen Hodenhochstand orga- nisch bedingt ist (Leistenbruch, Operation im Leistenbereich und ektoper Hoden).

Allgemein

Die hCG-Behandlung führt zu erhöhter An- drogenproduktion und Flüssigkeitsretention. Patienten mit einer vermuteten oder be- kannten Herz- oder Nierenerkrankung, mit

Bluthochdruck, Epilepsie oder Migräne (auch in der Anamnese) sollten sorgfältig überwacht werden, da eine Verschlechte- rung oder ein erneutes Auftreten gelegent- lich durch die Anwendung von BREVACTID 5000 I.E. hervorgerufen werden kann (siehe Abschnitt 4.8).

Thromboembolie

Patienten mit allgemeinen Risikofaktoren für Thromboembolien, wie z. B. persönliche oder familiäre Vorgeschichte, schwere Fett- sucht (Body Mass Index > 30 kg/m²) oder Thrombophilie, können während oder nach der Behandlung mit Gonadotropinen ein erhöhtes Risiko für venöse oder arterielle Thromboembolien haben. Bei diesen Patien- ten muss der Nutzen der Gonadotropin- Behandlung gegen das Risiko abgewogen werden. Es ist zu beachten, dass eine Schwangerschaft selbst auch ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Thromboem- bolien darstellt.

Gynäkologie

Vor der Behandlung müssen die Ursachen für die Infertilität und mögliche Kontraindi- kationen für eine Schwangerschaft genau abgeklärt sein.

Insbesondere sollten die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Hypophysen- oder Hypothalamustumoren untersucht und ent- sprechend behandelt werden.

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS): Bei Patientinnen, die sich einer ovariellen Stimulation unterziehen, besteht ein erhöh- tes Risiko für die Entwicklung eines ovariel- len Hyperstimulationssyndroms (OHSS) auf Grund der Entwicklung multipler Follikel.

OHSS ist ein Krankheitsbild, das sich von unkomplizierten Vergrößerungen der Ovarien unterscheidet. OHSS ist ein Syndrom, das sich mit ansteigenden Schweregraden ma- nifestieren kann. Ein übermäßiges ovarielles Ansprechen auf die Gonadotropin-Behand- lung führt selten zum OHSS, sofern nicht hCG zur Ovulationsauslösung gegeben wird. Daher ist es bei ovarieller Hyperstimulation angebracht, kein hCG anzuwenden und die Patientin anzuweisen, nicht-hormonelle Kontrazeptiva zu verwenden oder bis zum Einsetzen der nächsten Menstruation keinen Geschlechtsverkehr zu haben.

Das OHSS kann schnell fortschreiten und sich innerhalb von 24 Stunden bis zu meh- reren Tagen zu einem medizinischen Notfall entwickeln. Ein frühzeitiges OHSS tritt in der Regel innerhalb von neun Tagen nach Auslösung der finalen Oozytenreifung mit hCG auf, wohingegen ein spätes OHSS auftreten kann, nachdem die Schwanger- schaft eingetreten ist. In der Regel bildet sich ein OHSS mit Einsetzen der Menstrua- tion spontan zurück. Ein OHSS kann nach Eintreten einer Schwangerschaft schwerer und langwieriger sein. Daher sollten für die Dauer von mindestens zwei Wochen nach der hCG-Gabe Kontrolluntersuchungen bei den Patientinnen durchgeführt werden.

Klinische Anzeichen und Symptome der milden und mäßigen Form des OHSS, die sich in der Regel spontan zurückbilden, umfassen gastrointestinale Beschwerden (abdominelle Beschwerden, Bauchschmer-

zen, aufgeblähter Bauch, Übelkeit, Erbre- chen und/oder Durchfall), geringe bis mä- ßige Vergrößerung der Ovarien, Gewichts- zunahme, Ovarialzysten. In schweren Fällen tritt zusätzlich eine starke Vergrößerung der Ovarien, Dyspnoe und Oligurie auf. Die kli- nische Untersuchung kann hohe Serum- spiegel der Sexualsteroide, Hypovolämie, Hämokonzentration, Störungen des Elek- trolythaushaltes, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüsse, Hydrothorax und/oder akute Atemnot umfassen. Sehr selten kann das schwere OHSS durch Torsion der Ovarien oder Thromboembolien erschwert werden.

Vor und während der Stimulationsbehand- lung wird für alle Patientinnen eine engma- schige Überwachung des ovariellen An- sprechens mittels Ultraschall alleine oder in Kombination mit der Messung der Estra- diolwerte empfohlen, um das Risiko für das Auftreten von OHSS zu verringern. Das Ein- halten der empfohlenen Dosierungen und des Dosierungsschemas sowie eine sorg- fältige Überwachung der Behandlung wird die Inzidenz von OHSS verringern. Bei der assistierten Reproduktion (ART) kann die Aspiration aller Follikel vor der Ovulation das Auftreten von OHSS reduzieren.

Falls ein schweres OHSS auftritt, muss die Gonadotropin-Behandlung abgebrochen werden, die Patientin ins Krankenhaus ein- gewiesen und die spezifische Behandlung des OHSS begonnen werden.

Die Inzidenz für OHSS ist bei Patientinnen mit polzystischem Ovarialsyndrom (PCOD) erhöht.

Mehrlingsschwangerschaften: Mehrlingsschwangerschaften, insbesondere die höherer Ordnung, bergen das Risiko maternaler und perinataler Komplikationen.

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulations- auslösung mit Gonadotropinen unterziehen, ist die Inzidenz von Mehrlingsschwanger- schaften im Vergleich zur natürlichen Kon- zeption erhöht. Die meisten Mehrlings- schwangerschaften sind Zwillingsschwan- gerschaften. Um das Risiko einer Mehrlings- schwangerschaft zu verringern, wird die sorgfältige Überwachung des ovariellen An- sprechens empfohlen.

Bei Patientinnen, die sich einer ART unter- ziehen, ist das Risiko von Mehrlingsschwan- gerschaften abhängig von der Anzahl und der Qualität der übertragenen Embryonen und dem Alter der Patientin.

Die Patientin sollte vor der Behandlung über das potenzielle Risiko von Mehrlings- schwangerschaften informiert werden.

Fehl-/Frühgeburt:

Fehl- oder Frühgeburten treten bei Patien- tinnen, die sich einer Stimulation des Follikel- wachstums im Rahmen von ART unterzie- hen, häufiger auf als in der Durchschnitts- bevölkerung.

Ektope Schwangerschaften:

Bei Frauen mit Erkrankungen des Eileiters in der Vorgeschichte besteht ein erhöhtes Risiko ektoper Schwangerschaften, gleich- gültig, ob die Schwangerschaft durch spon- tane Empfängnis oder durch Fertilitäts- behandlung eingetreten ist. Die Prävalenz ektoper Schwangerschaften nach IVF wurde

mit 2 bis 5 % berichtet, verglichen mit 1 bis 1,5 % in der normalen Population.

Neoplasmen der Fortpflanzungsorgane: Bei Frauen, die sich mehrfachen Behand- lungszyklen zur Fertilitätsbehandlung unter- zogen haben, wurde von benignen und malignen Neoplasmen der Ovarien und an- derer Fortpflanzungsorgane berichtet.

Es ist noch nicht gesichert, ob die Behand- lung mit Gonadotropinen das Grundrisiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.

Angeborene Missbildungen:

Die Prävalenz angeborener Missbildungen nach ART kann im Vergleich zu spontaner Empfängnis leicht erhöht sein. Dies ist ver- mutlich auf unterschiedliche elterliche Vor- belastungen (z. B. Alter der Mutter, Spermien- eigenschaften) und Mehrlingsschwanger- schaften zurückzuführen.

Beeinträchtigung von Laboruntersuchun- gen

Nach der Anwendung kann BREVACTID 5000 I.E. bis zu 10 Tage mit der immunolo- gischen Bestimmung von hCG im Serum/ Urin interagieren und zu einem falsch posi- tiven Schwangerschaftstest führen.

Kinder und Jugendliche

Zur Vermeidung eines frühzeitigen Epiphy- senschlusses oder einer frühzeitigen se- xuellen Entwicklung sollte hCG bei präpu- bertären Jungen mit Vorsicht angewendet und die Skelettreifung regelmäßig überwacht werden.

HCG wurde bei der Behandlung des Hoden- hochstandes bei Jungen nach Vollendung des ersten Lebensjahres mit Entzündungs- zeichen und einer gesteigerten Apoptose von Keimzellen in Verbindung gebracht.

Die Anwendung von BREVACTID 5000 I.E. kann bei Dopingkontrollen zu positiven Er- gebnissen führen.

Die Anwendung von BREVACTID 5000 I.E. als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

BREVACTID 5000 I.E. enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml Lösungsmittel.

Es wurden beim Menschen keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durch- geführt.

Fertilität

BREVACTID 5000 I.E. ist zur Behandlung der Infertilität indiziert (siehe Abschnitt 4.1).

Schwangerschaft

In Anbetracht der Indikationen darf BRE- VACTID 5000 I.E. während der Schwanger- schaft nicht angewendet werden.

Bei Mäusen, die zur Ovulationsauslösung hCG erhielten, kam es dosisabhängig zu einer erhöhten Embryoletalität, insbeson- dere zu Präimplantationsverlusten (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

In Anbetracht der Indikationen darf BRE- VACTID 5000 I.E. während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswir- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es ist anzunehmen, dass BREVACTID 5000 I.E. keinen oder einen zu vernachläs- sigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtig- keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Die am häufigsten beobachteten Arznei- mittelnebenwirkungen treten in Verbindung mit einer Hyperstimulation der Ovarien wie

z. B. OHSS auf. Das Auftreten ist überwie- gend dosisabhängig und hängt vom indivi- duellen Ansprechen der Patientinnen auf die Behandlung ab.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, <1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Siehe Tabelle auf Seite 3

Größenzunahme des Penis mit Erektions- neigung als Folge der durch Induktion ver- mehrten Testosteronsekretion und/oder Wu- cherungen der Prostata wurden berichtet.

Pädiatrie

Gelegentlich können bei Jungen leichte psychische Veränderungen auftreten, die denen der ersten Pubertätsphase ähneln und auf die Zeit der Therapie beschränkt sind.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt, es kann jedoch eine ovarielle Hy- perstimulation auftreten.

a Aus Literaturberichten für männliche Jugendliche.

b Hitzewallungen wurden nur bei Männern berichtet.

c Klinische Anzeichen und Symptome für die milde und mäßige Form des OHSS umfassen gastrointestinale Beschwerden (abdominelle Be- schwerden, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall), geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien, Gewichtszunahme, Ovarialzysten. In Fällen von schwerem OHSS wurde über seltene Komplikationen wie Aszites, Flüssigkeitsansammlung im Becken, Pleuraerguss, Dyspnoe, Oligurie, Thromboembolie (arteriell und venös) und Torsion der Ovarien berichtet.

d In Einzelfällen kam es zu lokalisierten und generalisierten allergischen Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und anaphylak- tischem Schock, die mit Begleitsymptomen einhergingen.