Aldurazyme 100 E/ml Abacus Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 5 ml
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Aldurazyme 100 E/ml
Aldurazyme ist zur Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter Diagnose einer Mukopolysaccharidose I (MPS I, α-L-Iduronidase-Mangel) indiziert, um die nicht-neurologischen Manifestationen der Erkrankung zu behandeln (siehe Abschnitt 5.1).
Die Behandlung mit Aldurazyme sollte durch einen Arzt erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit MPS I oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen besitzt. Die Anwendung von Aldurazyme sollte in einem angemessenen klinischen Umfeld erfolgen, in dem Wiederbelebungsgeräte für medizinische Notfälle leicht zugänglich sind.
Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema für Aldurazyme ist 100 E/kg Körpergewicht einmal wöchentlich verabreicht.
Kinder und Jugendliche
Eine Anpassung der Dosis ist bei der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht erforderlich.
Ältere Menschen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme bei Erwachsenen über 65 Jahren sind nicht nachgewiesen. Für diese Patienten kann kein Dosierungsschema empfohlen werden.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurden nicht ermittelt. Für diese Patienten kann kein Dosierungsschema empfohlen werden.
Art der Anwendung
Aldurazyme wird als intravenöse Infusion verabreicht.
Die anfängliche Infusionsrate von 2 E/kg/h kann, wenn der Patient dies verträgt, alle 15 Minuten in Einzelschritten auf eine Maximaldosis von 43 E/kg/h gesteigert werden. Die gesamte Dosierungsmenge sollte in ca. 3 bis 4 Stunden verabreicht werden. Anweisungen zur Vorbehandlung finden Sie in Abschnitt 4.4.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Heiminfusion
Die Infusion von Aldurazyme zu Hause kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die ihre
Infusionen gut vertragen und über einige Monate keine mittelschweren oder schweren infusionsbedingten Reaktionen zeigten. Die Entscheidung, dass ein Patient seine Infusion zu Hause erhält, sollte nach Evaluierung und auf Empfehlung des behandelnden Arztes getroffen werden.
Infrastruktur, Ressourcen und Verfahren für die Heiminfusion, einschließlich Schulungen, müssen vorhanden sein und der medizinischen Fachkraft zur Verfügung stehen. Die Heiminfusion sollte von einer medizinischen Fachkraft überwacht werden, die während der Heiminfusion und für eine bestimmte Zeit danach jederzeit verfügbar sein sollte. Der behandelnde Arzt und/oder das Pflegepersonal sollten den Patienten und/oder die Betreuungsperson vor Beginn der Heiminfusion entsprechend informieren.
Dosis und Infusionsrate sollten zu Hause konstant bleiben und nicht ohne die Überwachung durch eine medizinische Fachkraft geändert werden.
Treten beim Patienten während der Heiminfusion Nebenwirkungen auf, muss die Infusion sofort unterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4). Nachfolgende Infusionen müssen möglicherweise in einem Krankenhaus oder in einer geeigneten ambulanten Einrichtung durchgeführt werden, bis keine derartigen Reaktionen mehr auftreten.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie)
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden bei mit Aldurazyme behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Reaktionen waren lebensbedrohlich und umfassten Atemversagen/-störungen, Stridor, obstruktive Atemwegserkrankungen, Hypoxie, Hypotonie, Bradykardie und Urtikaria.
Geeignete medizinische Unterstützungsmaßnahmen, einschließlich kardiopulmonaler Wiederbelebungsgeräte, müssen bei der Verabreichung von Aldurazyme schnell verfügbar sein.
Wenn eine Anaphylaxie oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollte die Infusion von Aldurazyme sofort abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Epinephrin bei Patienten mit MPS I in Betracht gezogen wird, aufgrund der bei diesen Patienten erhöhten Prävalenz einer koronaren Herzkrankheit. Bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit kann eine Desensibilisierung gegen Aldurazyme in Betracht gezogen werden. Wenn die Entscheidung getroffen wird, das Arzneimittel erneut zu verabreichen, sollte mit äußerster Vorsicht vorgegangen werden und geeignete Reanimationsmaßnahmen zur Verfügung stehen.
Wenn leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder vorübergehend unterbrochen werden.
Sobald ein Patient die Infusion gut verträgt, kann die Dosis erhöht werden, um die zugelassene Dosis zu erreichen.
Infusionsbedingte Reaktionen (IAR)
IAR, die definiert sind als jede in Zusammenhang stehende Nebenwirkung, die während der Infusion oder bis zum Ende des Infusionstages auftritt, wurden bei mit Aldurazyme behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit einer akuten Grunderkrankung zum Zeitpunkt der Aldurazyme-Infusion, scheint ein größeres Risiko für IAR zu bestehen. Dem klinischen Zustand des Patienten sollte vor der Verabreichung von Aldurazyme sorgfältige Beachtung geschenkt werden.
Bei der initialen Anwendung von Aldurazyme oder bei der Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, die Patienten ca. 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion mit Arzneimittel (Antihistaminika und/oder Antipyretika) vorzubehandeln, um das potenzielle Auftreten von IAR zu minimieren. Wenn klinisch indiziert, sollte die Verabreichung von Arzneimitteln zur Vorbehandlung bei nachfolgenden Infusionen von Aldurazyme in Betracht gezogen werden. Da wenig Erfahrung bezüglich der Wiederaufnahme der Behandlung nach einer längeren Unterbrechung vorliegt, muss aufgrund des theoretisch erhöhten Risikos einer Überempfindlichkeitsreaktion nach einer Unterbrechung der Behandlung vorsichtig vorgegangen werden.
Bei Patienten mit vorbestehender schwerer Grunderkrankung der oberen Atemwege wurden schwerwiegende IAR berichtet. Aus diesem Grund sollten speziell diese Patienten auch weiterhin engmaschig überwacht werden. Zudem sollte die Infusion von Aldurazyme nur in einem angemessenen klinischen Umfeld erfolgen, in dem Reanimationsgeräte für medizinische Notfälle sofort zur Verfügung stehen.
Im Falle einer einzelnen schweren IAR muss die Infusion unterbrochen werden, bis die Symptome zurückgegangen sind und eine symptomatische Behandlung (z.B. mit Antihistaminika und Antipyretika/Antiphlogistika) sollte in Betracht gezogen werden. Nutzen und Risiko einer erneuten Verabreichung von Aldurazyme nach schweren IAR sollten abgewogen werden. Die Infusion kann mit einer Reduzierung der Infusionsrate auf 1/2 – 1/4 der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist, wieder aufgenommen werden.
Im Falle wiederholter mittelschwerer IAR oder einer erneuten Exposition nach einer einzelnen schweren IAR, sollte eine Vorbehandlung erwogen werden (z.B. mit Antihistaminika und Antipyretika/Antiphlogistika und/oder Kortikosteroide) sowie eine Reduzierung der Infusionsrate auf 1/2 – 1/4 der Infusionsrate, bei der die vorausgegangene Reaktion aufgetreten ist.
Im Falle einer leichten oder mittelschweren IAR sollte eine symptomatische Behandlung (z.B. mit Antihistaminika und Antipyretika/Antiphlogistika) in Betracht gezogen werden und/oder eine Reduzierung der Infusionsrate auf die Hälfte der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist.
Sobald ein Patient die Infusion gut verträgt, kann die Dosis erhöht werden, um die zugelassene Dosis zu erreichen.
Immunogenität
Basierend auf der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie ist zu erwarten, dass in der Regel innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn nahezu alle Patienten IgG-Antikörper gegen Laronidase bilden.
Wie bei jedem intravenösen proteinbasierten Arzneimittel, sind schwere allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.
IAR und Überempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig von der Entwicklung von Anti-Drug- Antikörper (ADA) auftreten.
Patienten, die Antikörper oder Symptome einer IAR entwickeln, müssen bei der Anwendung von Aldurazyme mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).
Patienten, die mit Aldurazyme behandelt werden, müssen genau überwacht werden und alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionen sollten gemeldet werden. Der Antikörperstatus, einschließlich IgG, IgE, neutralisierender Antikörper für Enzymaktivität oder Enzymwiederaufnahme, ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen und zu melden.
In klinischen Studien waren IAR in der Regel durch Verlangsamung der Infusionsrate und (Vor-) Behandlung des Patienten mit Antihistaminika und/oder Antipyretika (Paracetamol oder Ibuprofen) behandelbar. Dadurch konnten die Patienten weiterbehandelt werden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält 30 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g und wird in einer 0,9-%igen intravenösen Natriumchloridlösung verabreicht (siehe Abschnitt 6.6).
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund der Metabolisierung sind für Laronidase Cytochrom-P450-vermittelte Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
Aldurazyme sollte nicht gleichzeitig mit Chloroquin oder Procain angewendet werden, weil ein potenzielles Risiko einer Interferenz mit der intrazellulären Aufnahme von Laronidase besteht.
Schwangerschaft
Die vorliegenden Daten zur Anwendung von Aldurazyme bei Schwangeren sind unvollständig. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Aldurazyme sollte deswegen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Laronidase geht möglicherweise in die Muttermilch über. Da keine Daten von Neugeborenen vorliegen, die gegenüber Laronidase über die Muttermilch exponiert waren, wird empfohlen, während der Behandlung mit Aldurazyme nicht zu stillen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Laronidase auf die Fertilität vor. Den präklinischen Daten können keine Hinweise auf signifikante unerwünschte Auswirkungen entnommen werden (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Nebenwirkungen in klinischen Studien wurden überwiegend als infusionsbedingte Reaktionen (IARs) eingeordnet, die bei 53% der Patienten in der Phase-3-Studie (Behandlungsdauer bis zu 4 Jahren) und bei 35% der Patienten in der Studie mit Teilnehmern unter 5 Jahren (Behandlungsdauer bis zu 1 Jahr) beobachtet wurden. Einige der IAR waren schwerwiegend. Im Laufe der Behandlungsdauer nahm die Häufigkeit der Reaktionen ab. Am häufigsten traten folgende unerwünschte Arzneimittelreaktionen auf: Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Erröten, Pyrexie, Reaktionen an der Infusionsstelle, Hypertonie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie und Schüttelfrost. Nach der Markteinführung wurden infusionsbedingte Reaktionen wie Zyanose, Hypoxie, Tachypnoe, Pyrexie, Erbrechen, Schüttelfrost und Erythem berichtet, von denen einige schwerwiegend waren.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen im Zusammenhang mit Aldurazyme, die während der Phase-3- Studie und ihrer Verlängerung bei insgesamt 45 Patienten im Alter von 5 Jahren oder älter bei einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Aufgrund der geringen Patientenanzahl wird eine bei einem einzelnen Patienten beobachtete unerwünschte Arzneimittelreaktion als häufig eingestuft.
| MedDRA Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaktische Reaktion | Überempfindlichkeit | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Unruhe | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Parästhesie, Schwindel | |
| Herzerkrankungen | Tachykardie | Bradykardie | |
| Gefäßerkrankungen | Erröten | Hypotonie, Blässe, peripheres Kältegefühl | Hypertonie |
| Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums | Atembeschwerden, Dyspnoe, Husten | Zyanose, Hypoxie, Tachypnoe, Bronchospasmus, Atemstillstand, Larynxödem, Atemversagen, pharyngeale Schwellung, Stridor, obstruktive Atemwegserkrankungen | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit, Bauchschmerzen | Erbrechen, Durchfall | Geschwollene Lippen, geschwollene Zunge |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschlag | Angioneurotisches Ödem, Schwellung des Gesichts, Urtikaria, Pruritus, kalter Schweiß, Alopezie, Hyperhidrose | Erythem, Gesichtsödem, |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Arthropathie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen | Skelettmuskelschmerzen | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Pyrexie, Reaktion an der Infusionsstelle* | Schüttelfrost, Hitzegefühl, Kältegefühl, Müdigkeit, grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen an der Injektionsstelle | Extravasation, peripheres Ödem |
| Untersuchungen | Erhöhte Körpertemperatur, verminderte Sauerstoffsättigung | Arzneimittelspezifische Antikörper, neutralisierende Antikörper, erhöhter Blutdruck |
* Während klinischer Studien und nach Markteinführung umfassten die Reaktionen an der Infusions-
/Injektionsstelle insbesondere: Schwellung, Erythem, Ödem, Unwohlsein, Urtikaria, Blässe, Fleckenbildung und Wärmegefühl.
Ein Patient mit einer vorbestehenden Schädigung der Atemwege entwickelte eine schwere Reaktion drei Stunden nach Beginn der Infusion (in der 62. Behandlungswoche), bestehend aus Urtikaria und Obstruktion der Atemwege und benötigte eine Tracheostomie. Dieser Patient wurde positiv auf IgE- Antikörper getestet.
Zusätzlich traten bei einigen Patienten mit schwerer MPS-I-bedingter Beteiligung der oberen Atemwege und Lungen in der Vorgeschichte schwere Reaktionen auf, einschließlich Bronchospasmus, Atemstillstand und Gesichtsödem (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Aldurazyme, die während einer Phase- 2-Studie mit insgesamt 20 Patienten im Alter unter von 5 Jahren, mit überwiegend schwerer Verlaufsform und einer Behandlungsdauer bis zu 12 Monaten, berichtet wurden, sind in der Tabelle aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren alle leicht bis mäßig schwer.
| MedDRA Systemorganklasse | MedDRA Klinik | Häufigkeit |
| Herzerkrankungen | Tachykardie | sehr häufig |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Pyrexie | sehr häufig |
| Schüttelfrost | sehr häufig | |
| Untersuchungen | Hypertonie | sehr häufig |
| Verminderte Sauerstoffsättigung | sehr häufig |
In einer Phase-4-Studie erhielten 33 MPS I-Patienten eines von 4 Dosierungsschemata: 100 E/kg intravenös einmal wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg intravenös einmal wöchentlich,
200 E/kg intravenös alle 2 Wochen oder 300 E/kg intravenös alle 2 Wochen. In der Gruppe mit der empfohlenen Dosis gab es die wenigsten Patienten, bei denen unerwünschte Arzneimittelreaktionen und infusionsbedingte Reaktionen auftraten. Die infusionsbedingten Reaktionen waren von ihrer Art her vergleichbar mit denen, die in anderen klinischen Studien aufgetreten sind.
Beschreibungen ausgewählter Nebenwirkungen
Immunogenität
Beinahe alle Patienten entwickelten IgG-Antikörper gegen Laronidase. Bei den meisten Patienten kam es innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung zu einer Serokonversion, wobei es bei den Patienten im Alter von unter 5 Jahren mit einer schwereren Verlaufsform meistens innerhalb eines Monats zu einer Serokonversion kam (durchschnittlich nach 26 Tagen gegenüber 45 Tagen bei Patienten im Alter von 5 Jahren und älter). Bis zum Ende der Phase-3-Studie (bzw. bis zu einem vorzeitigen Ausscheiden aus der Studie) lagen bei 13 von 45 Patienten keine durch Radioimmunopräzipitation (RIP) Assay nachweisbare Antikörper vor, darunter 3 Patienten, bei denen es nie zu Serokonversion gekommen war. Patienten mit fehlendem bis niedrigem Antikörperspiegel wiesen eine robuste Verringerung des GAG-Spiegels im Harn auf, während bei Patienten mit hohen Antikörpertitern eine variable Verringerung von GAG im Harn festzustellen war. Darüber hinaus wurden auch höhere ADA-Titer bei Patienten mit schwerer Erkrankung im MPS I-Register beobachtet. Patienten mit dauerhaft hohen ADA-Titern wiesen tendenziell eine geringere Reduktion des GAG-Spiegels im Urin auf.
In den Phase-2- und -3-Studien wurden 60 Patienten auf neutralisierende Effekte in vitro getestet. Vier Patienten (drei in der Phase-3-Studie und einer in der Phase-2-Studie) zeigten eine marginale bis geringe neutralisierende inhibitorische Wirkung auf die enzymatische Laronidase-Aktivität in vitro, welche die klinische Wirksamkeit und/oder die Verringerung von GAG im Harn nicht zu beeinträchtigen schien.
Bei Patienten mit klinischer Verschlechterung sollte eine Bestimmung von GAG im Urin, ADA und neutralisierenden Antikörpern in Betracht gezogen werden.
Das Vorhandensein von Antikörpern konnte nicht durchgehend mit der Inzidenz unerwünschter Arzneimittelreaktionen in Zusammenhang gebracht werden, auch wenn das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelreaktionen typischerweise zeitlich mit der Bildung von IgG-Antikörpern zusammenfiel. In klinischen Studien und Beobachtungsstudien wurden nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten IgE-Antikörper nachgewiesen. Die Bildung von IgE-Antikörpern könnte mit Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischen Reaktionen assoziiert sein.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Eine nicht angemessene Verabreichung von Laronidase (Überdosierung und/oder Infusionsrate höher als empfohlen) kann mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen verbunden sein. Eine übermäßig schnelle Verabreichung von Laronidase kann zu Übelkeit, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindel und Dyspnoe führen.
In solchen Situationen und je nach klinischem Zustand des Patienten, sollte die Infusion unterbrochen oder die Infusionsgeschwindigkeit sofort verlangsamt werden. Wenn medizinisch angemessen, können weitere Interventionen indiziert sein.
Pharmakologische Eigenschaften - Aldurazyme 100 E/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyme. ATC-Code: A16AB05.
MPS-I-Krankheit
Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch den Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen ausgelöst, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAG) benötigt werden. MPS I ist eine heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an α-L-Iduronidase gekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die Hydrolyse terminaler α-L-Iduronatreste von Dermatansulfat und Heparansulfat katalysiert. Eine verringerte oder völlig fehlende α-L-Iduronidase- Aktivität führt zur Akkumulation von GAG, Dermatansulfat und Heparansulfat in vielen Zelltypen und Geweben.
Wirkmechanismus
Die Begründung für die Enzymersatztherapie liegt in einer für die Hydrolyse des akkumulierten Substrats und die Verhinderung einer weiteren Akkumulation ausreichenden Wiederherstellung der Enzymaktivität. Nach intravenöser Infusion wird Laronidase rasch aus dem Kreislauf entfernt und von Zellen in die Lysosomen aufgenommen, am wahrscheinlichsten über Mannose-6-Phosphat- Rezeptoren.
Gereinigte Laronidase ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ca. 83 kDa. Nach Abtrennung des N-Terminus besteht Laronidase aus 628 Aminosäuren. Das Molekül enthält 6 Modifikationsstellen für N-glykosidische Oligosaccharidverknüpfungen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Es wurden drei klinische Studien mit Aldurazyme durchgeführt, um dessen Wirksamkeit und Sicherheit zu untersuchen. Eine klinische Studie konzentrierte sich hauptsächlich auf die Bewertung der Wirkung von Aldurazyme auf die systemischen Manifestationen von MPS I, z. B. reduzierte Ausdauer, restriktive Lungenerkrankung, Obstruktion der oberen Atemwege, verminderte Gelenkbeweglichkeit, Hepatomegalie und Beeinträchtigung des Sehvermögens. Eine Studie untersuchte hauptsächlich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei Patienten im Alter von unter 5 Jahren. Es wurden verschiedene Messungen zur Wirksamkeit einbezogen. Die dritte Studie wurde zur Bewertung der Pharmakokinetik und der Sicherheit verschiedener Aldurazyme- Dosierungsschemata durchgeführt.
Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die einen Nutzen für die neurologischen Manifestationen der Erkrankung belegen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an 45 Patienten im Alter von 6 bis 43 Jahren untersucht.
Obgleich Patienten für die Studie rekrutiert wurden, die das gesamte Krankheitsspektrum aufwiesen, war die Mehrheit der Patienten vom mittleren Phänotyp und nur ein Patient wies den schweren Phänotyp auf. Patienten wurden rekrutiert, wenn sie ein forciertes expiratorisches Volumen (FEV) von weniger als 80% des zu erwartenden Wertes hatten. Zudem mussten sie in der Lage sein, 6 Minuten zu stehen und 5 Meter zu gehen. Die Patienten erhielten 100 E/kg Aldurazyme bzw. Placebo pro Woche über einen Zeitraum von insgesamt 26 Wochen. Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit waren die prozentuale Änderung des zu erwartenden FEV und die absolute Gehstrecke im 6-Minuten- Gehtest. Alle Patienten wurden anschließend für eine Open-Label-Verlängerungsstudie rekrutiert, wo sie für weitere 3,5 Jahre (182 Wochen) jede Woche 100 E/kg Aldurazyme erhielten.
Nach 26 Wochen Therapie wiesen die mit Aldurazyme behandelten Patienten gegenüber der Placebogruppe eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Gehfähigkeit auf, die in der folgenden Tabelle dargestellt ist.
| Ergebnisse der Phase 3- Studie nach 26 Wochen Behandlung im Vergleich zum Placebo | ||||
| p-Wert | Vertrauensintervall (95%) | |||
| Prozentuale Änderung des zu erwartenden FEV(Prozentpunkt) | Durch- schnitt | 5,6 | - | |
| Median | 3,0 | 0,009 | 0,9 – 8,6 | |
| 6-Minuten-Gehtest (Meter) | Durch- schnitt | 38,1 | - | |
| Median | 38,5 | 0,066 | -2,0 – 79,0 | |
Bei der offenen Verlängerungsstudie zeigte sich eine Verbesserung und/oder Aufrechterhaltung dieser Effekte von bis zu 208 Wochen in der Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe und von 182 Wochen in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.
| Aldurazyme/Aldurazyme | Placebo/Aldurazyme | |
| Nach 208 Wochen | Nach 182 Wochen | |
| Mittlere Änderung im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung | ||
| Änderung des zu erwartenden FEV (%)1 | - 1,2 | - 3,3 |
| 6-Minuten-Gehtest (Meter) | + 39,2 | + 19,4 |
| Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI) | - 4,0 | - 4,8 |
| Bewegungsbereich des Schultergelenks (Grad) | + 13,1 | + 18,3 |
| CHAQ/HAQ Disability Index 2 | - 0,43 | - 0,26 |
1 Die Abnahme des zu erwartenden prozentualen FEV ist über diesen Zeitraum klinisch nicht signifikant und die absoluten Lungenvolumina erhöhten sich weiter proportional zur Körpergröße wachsender Kinder.
2 Beide Gruppen überschritten die wichtigen klinischen Minimalanforderungen (-0,24).
Von den 26 Patienten mit einer Hepatomegalie vor Behandlung erreichten 22 (85%) bis zum Ende der Studie eine normale Lebergröße. Innerhalb der ersten 4 Wochen wurde ein deutlicher Abfall der
GAG-Spiegel im Harn (µg/mg Kreatinin) festgestellt, der bis zum Studienende konstant blieb. Die GAG-Spiegel im Harn nahmen um 77% bzw. 66% in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe bzw.
Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe ab; am Ende der Studie hatte ein Drittel der Patienten (15 von 45) normale GAG-Spiegel im Harn erreicht.
Hinsichtlich der heterogenen Krankheitsmanifestation zwischen den Patienten, die durch Verwendung eines kombinierten Endpunktes berücksichtigt wurde, der klinisch signifikante Veränderungen übergreifend für fünf Wirksamkeitsvariablen zusammenfasst (zu erwartendes prozentuales normales FEV, Strecke im 6-Minuten-Gehtest, Bewegungsbereich des Schultergelenks AHI und Sehschärfe), war allgemein eine Verbesserung bei 26 Patienten (58%), keine Veränderung bei 10 Patienten (22%) und eine Verschlechterung bei 9 Patienten (20%) zu beobachten.
Es wurde eine einjährige offene Phase-2-Studie durchgeführt, in der hauptsächlich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei 20 Patienten untersucht wurde, die zum Zeitpunkt ihrer Aufnahme in die Studie unter 5 Jahre alt waren (16 Patienten mit der schweren Verlaufsform und 4 Patienten mit der mittleren Verlaufsform). Die Patienten erhielten 100 E Aldurazyme/kg wöchentlich per Infusion für insgesamt 52 Wochen. Bei vier Patienten wurde die Dosierung wegen erhöhter GAG- Spiegel im Harn in Woche 22 in den letzten 26 Wochen auf 200 E/kg erhöht.
Achtzehn Patienten haben die Studie abgeschlossen. Aldurazyme wurde in beiden Dosierungen gut vertragen. Der mittlere GAG-Spiegel im Harn verringerte sich um 50% in Woche 13 und um 61% am Ende der Studie. Bei Abschluss der Studie wiesen alle Patienten Verringerungen der Lebergröße auf und 50% (9/18) hatten eine normale Lebergröße. Der Anteil von Patienten mit einer leichten Linksherzhypertrophie reduzierte sich von 53% (10/19) auf 17% (3/18). Bezogen auf die Körperoberfläche normalisierte sich die mittlere linksventrikuläre Herzmasse und nahm um 0,9 Z- Score (n=17) ab. Bei mehreren Patienten wurde ein Größenwachstum (n=7) und eine Gewichtszunahme (n=3) nach dem Z-Score für diese Altersgruppe festgestellt. Die jüngeren Patienten mit der schweren Verlaufsform (< 2,5 Jahre) und alle 4 Patienten mit der mittleren Verlaufsform wiesen eine normale geistige Entwicklungsgeschwindigkeit auf, wohingegen bei den älteren Patienten mit schwerer Verlaufsform nur begrenzte oder gar keine Fortschritte in der kognitiven Entwicklung festzustellen waren.
In einer Phase-4-Studie wurden Untersuchungen zu pharmakodynamischen Auswirkungen verschiedener Aldurazyme-Dosierungsschemata auf den GAG-Spiegel im Harn, das Lebervolumen und den 6-Minuten-Gehtest durchgeführt. In dieser 26-wöchigen offenen Studie erhielten 33 MPS-I- Patienten eines von 4 Aldurazyme-Dosierungsschemata: 100 E/kg intravenös einmal wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg intravenös einmal wöchentlich, 200 E/kg intravenös alle 2 Wochen oder 300 E/kg intravenös alle 2 Wochen. Bei den höheren Dosen (200 E/kg intravenös einmal wöchentlich und 300 E/kg intravenös alle 2 Wochen) zeigte sich im Verhältnis zu der empfohlenen Dosis kein eindeutiger Nutzen. Das Dosierungsschema mit 200 E/kg intravenös alle 2 Wochen kann bei Patienten, die Schwierigkeiten mit wöchentlichen Infusionen haben, eine vertretbare Alternative darstellen; allerdings ist nicht nachgewiesen, dass die langfristige klinische Wirksamkeit dieser beiden Dosierungsschemata gleichwertig ist.
Nach der intravenösen Anwendung von Laronidase mit einer Infusionsdauer von 240 Minuten und einer Dosis von 100 E/kg Körpergewicht wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften in der 1., 12. und 26. Woche ermittelt.
| Parameter | Infusion 1Durchschnitt ± Standardabweichung | Infusion 12Durchschnitt ± Standardabweichung | Infusion 26Durchschnitt ± Standardabweichung |
| Cmax (E/ml) | 0,197 ± 0,052 | 0,210 ± 0,079 | 0,302 ± 0,089 |
| AUC∞ (h•E/ml) | 0,930 ± 0,214 | 0,913 ± 0,445 | 1,191 ± 0,451 |
| Cl (ml/min/kg) | 1,96 ± 0,495 | 2,31 ± 1,13 | 1,68 ± 0,763 |
| Vz (l/kg) | 0,604 ± 0,172 | 0,307 ± 0,143 | 0,239 ± 0,128 |
| Vss (l/kg) | 0,440 ± 0,125 | 0,252 ± 0,079 | 0,217 ± 0,081 |
| t1/2 (h) | 3,61 ± 0,894 | 2,02 ± 1,26 | 1,94 ± 1,09 |
Cmax stieg im Laufe der Zeit an. Das Verteilungsvolumen nahm im Laufe der Behandlung ab, was möglicherweise mit einer Antikörperbildung und/oder einem verminderten Lebervolumen zusammenhängt. Das pharmakokinetische Profil bei Patienten im Alter von unter 5 Jahren war ähnlich wie das bei älteren und weniger stark betroffenen Patienten.
Laronidase ist ein Protein, und daher wird eine Verstoffwechselung durch Peptidhydrolyse erwartet. Folglich ist nicht damit zu rechnen, dass sich eine Leberfunktionsstörung in klinisch signifikanter Weise auf die Pharmakokinetik von Laronidase auswirkt. Man geht davon aus, dass die renale Elimination von Laronidase nur eine untergeordnete Rolle spielt (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - Aldurazyme 100 E/ml
Natriumchlorid Natriumdihydrogenphosphat 1H2O Dinatriumhydrogenphosphat 7H2O Polysorbat 80
Wasser für Injektionszwecke
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den unter Abschnitt 6.6. aufgeführten, gemischt werden.
Ungeöffnete Durchstechflaschen:
3 Jahre
Verdünnte Lösungen:
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C – 8º C aufzubewahren, sofern die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Im Kühlschrank lagern (2ºC – 8ºC).
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung in Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (Silikon- Chlorbutyl-Gummi) und Versiegelung (Aluminium) mit Abreißkappe (Polypropylen).
Packungsgrößen: 1, 10 und 25 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Jede Durchstechflasche Aldurazyme ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss unter Anwendung aseptischer Technik mit Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt werden. Es wird empfohlen, die verdünnte Aldurazyme- Lösung über ein Infusionsbesteck mit 0,2 µm Inline-Filter zu verabreichen.
Aldurazyme 100 E/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, rekonstituiert in 0,9 % Natriumchlorid, hat eine Osmolalität von 415 – 505 mOsm/kg und einen pH-Wert von 5,2 – 5,9.
Vorbereitung der Aldurazyme-Infusion (mittels aseptischer Technik)
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Je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten zunächst die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen ermitteln. Die benötigten Durchstechflaschen ca. 20 Minuten vor Gebrauch aus dem Kühlschrank entnehmen, damit sie sich auf Raumtemperatur (unter 30°C) erwärmen können.
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Vor dem Verdünnen jede Durchstechflasche auf Partikel und Verfärbungen prüfen. Die klare bis leicht opaleszierende und farblose bis blassgelbe Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln sein. Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen sind zu verwerfen.
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Das Gesamtinfusionsvolumen je nach Körpergewicht des betreffenden Patienten ermitteln, entweder 100 ml (bei einem Körpergewicht von 20 kg oder weniger) oder 250 ml (bei einem Körpergewicht von mehr als 20 kg) Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %).
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Ein dem Gesamtvolumen von Aldurazyme entsprechendes Volumen an Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen.
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Die jeweils benötigten Volumina aus den Aldurazyme-Durchstechflaschen entnehmen und zusammenführen.
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Die zusammengeführten Aldurazyme-Volumina zur Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) hinzugeben.
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Die Infusionslösung vorsichtig mischen.
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Die Lösung vor Gebrauch auf Partikel prüfen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.