Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstof- fe, Pneumokokken-Impfstoffe, ATC-Code: J07AL52

Epidemiologische Daten

Die 10 Pneumokokken-Serotypen, die in diesem Impfstoff enthalten sind, verursachen am häufigsten durch Pneumokokken ver- ursachte Erkrankungen in Europa. Ca. 56 % bis 90 % der invasiven Pneumokokken-Er- krankungen (IPD) bei Kindern unter 5 Jahren werden durch diese Serotypen verursacht. In dieser Altersgruppe sind die Serotypen 1, 5 und 7F für 3,3 % bis 24,1 % der invasiven Pneumokokken-Erkrankungen verantwort- lich (abhängig vom Land und des untersuch- ten Zeitraums).

Eine Pneumonie unterschiedlicher Ätiologie ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität in der Kindheit. In prospektiven Studien wurde geschätzt, dass Streptococcus pneumoniae für 30 – 50 % der Pneumonie-Fälle verantwortlich ist.

Die akute Otitis media (AOM) ist eine häu- fig vorkommende Erkrankung des Kindes- alters mit unterschiedlicher Ätiologie. Bak- terien können für 60 – 70 % der klinischen AOM-Episoden verantwortlich sein. Strepto- coccus pneumoniae und nicht-typisierbarer Haemophilus influenzae (NTHi) verursachen weltweit am häufigsten eine bakterielle AOM.

Wirksamkeit und Effektivität in klinischen Studien

In einer großen, doppelblinden, Cluster- randomisierten, kontrollierten Phase III/IV- Studie in Finnland (FinIP) wurden die Kinder in 4 Gruppen entsprechend der beiden Impfschemata für Säuglinge (2 Dosen im Alter von 3 und 5 Monaten oder 3 Dosen im Alter von 3, 4 und 5 Monaten für die Grundimmunisierung gefolgt von einer Auf- frischimpfung ab einem Alter von 11 Mona- ten) randomisiert. Die Säuglinge erhielten entweder Synflorix (2/3 der Cluster) oder Hepatitis-Impfstoffe als Kontrolle (1/3 der Cluster). In den Catch-up-Kohorten erhiel- ten die Kinder, die zum Zeitpunkt der ersten Impfstoffdosis 7 bis 11 Monate alt waren, Synflorix oder einen Hepatitis-B-Impfstoff als Kontrolle nach einem 2+1-Impfschema. Die Kinder, die zum Zeitpunkt der ersten Impfstoffdosis 12 bis 18 Monate alt waren, erhielten 2 Dosen Synflorix oder 2 Dosen eines Hepatitis-A-Impfstoffes (Kontrolle). Die Kinder wurden über einen Zeitraum von durchschnittlich 24 bis 28 Monaten nach der ersten Impfung bezüglich einer invasi- ven Erkrankung und einer im Krankenhaus diagnostizierten Pneumonie nachbeobach- tet. In einer in diese Studie eingebetteten Studie wurden die Kinder bis zu einem Alter von ungefähr 21 Monaten weiter beobach- tet, um die Auswirkung auf die nasopharyn- geale Besiedlung und eine ärztlich diagnos- tizierte AOM, die durch Eltern berichtet wurde, zu untersuchen.

In einer großen randomisierten, doppel- blinden klinischen Phase III-Studie (Clinical Otitis Media and Pneumonia Studie – COMPAS), die in Argentinien, Panama und Kolumbien durchgeführt wurde, erhielten gesunde Säuglinge im Alter von 6 bis 16 Wochen entweder Synflorix oder einen Hepatitis-B-Impfstoff als Kontrolle im Alter von 2, 4 und 6 Monaten, gefolgt von Syn- florix oder einem Hepatitis-A-Impfstoff als Kontrolle im Alter von 15 bis 18 Monaten.

Invasive Pneumokokken-Erkrankungen (einschließlich Sepsis, Meningitis, bak- teriämische Pneumonie und Bakter- iämie)

Wirksamkeit/Effektivität bei einer Säug- lings-Kohorte im Alter von unter 7 Mo- naten zu Beginn der Studie

Die Wirksamkeit oder Effektivität des Impf- stoffes wurde gezeigt durch die Verhinde- rung einer durch Bakterienkultur bestätig- ten IPD, die durch die im Impfstoff enthalte- nen Serotypen verursacht wurde, nachdem Säuglingen in einem 2+1- oder 3+1-Impf- schema in der FinIP-Studie bzw. in einem 3+1-Impfschema in der COMPAS-Studie Synflorix verabreicht wurde (siehe Tabelle 1 auf Seite 5).

In der FinIP-Studie betrug die Gesamteffek- tivität gegen durch Bakterienkultur bestä- tigte IPD 100 % (95 % KI: 85,6; 100; 0 versus

14 Fälle) beim 3+1-Impfschema, 85,8 %

(95 % KI: 49,1; 97,8; 2 versus 14 Fälle) beim 2+1-Impfschema und 93,0 % (95 % KI: 74,9; 98,9; 2 versus 14 Fälle) ungeachtet des Impfschemas zur Grundimmunisierung. In der COMPAS-Studie betrug die Gesamt- wirksamkeit 66,7 % (95 % KI: 21,8; 85,9;

7 versus 21 Fälle).

Effektivität des Impfstoffes nach einer Catch-up-Immunisierung

Unter den 15.447 Kindern in den Catch-up- Kohorten gab es in den Synflorix-Gruppen keinen Fall einer durch Bakterienkultur be- stätigten IPD. In den Kontrollgruppen wur- den 5 IPD-Fälle beobachtet, die durch im Impfstoff enthaltene Serotypen verursacht wurden (Serotypen 4, 6B, 7F, 14 und 19F).

Pneumonie

Die Wirksamkeit gegen Pneumonie wurde in der COMPAS-Studie untersucht. In der ATP-Kohorte betrug die mittlere Nachbe- obachtungszeit beginnend 2 Wochen nach der dritten Dosis 23 Monate (Bereich von

0 bis 34 Monate) bei der Interimsanalyse und 30 Monate (Bereich von 0 bis 44 Mo- nate) bei der Analyse am Studienende. Am Ende dieser Nachbeobachtungszeit betrug das mittlere Alter der Kinder für die Inte- rimsanalyse 29 Monate (Bereich von 4 bis 41 Monate) und für die Analyse am Studien- ende 36 Monate (Bereich von 4 bis 50 Mo- nate). In beiden Analysen war der Anteil der Kinder, die eine Auffrischimpfung in der ATP-Kohorte erhielten, 92,3%.

Die Wirksamkeit von Synflorix gegen erste Episoden einer wahrscheinlich bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonie, die min- destens 2 Wochen nach der Verabreichung der dritten Dosis auftrat, wurde in der ATP- Kohorte in der Interimsanalyse (Ereignis- getrieben, primäres Studienziel) gezeigt (p-Wert ≥ 0,002).

Eine wahrscheinlich bakterielle, ambulant erworbene Pneumonie (B-CAP) wird defi- niert als radiologisch bestätigter Fall einer ambulant erworbenen Pneumonie mit ent- weder einer alveolären Konsolidierung/ Pleuraerguss in der Thorax-Röntgenauf- nahme oder mit nicht-alveolären Infiltraten, aber mit einem CRP (C-reaktives Protein)- Wert von ≥ 40 mg/l.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen eine wahrscheinlich bakterielle, ambulant erwor- bene Pneumonie (B-CAP) in der Interims- analyse wird in Tabelle 2 auf Seite 5 ge- zeigt.

In der Interimsanalyse (ATP-Kohorte) betrug die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen erste Episoden einer ambulant erworbenen Pneu- monie (CAP) mit alveolärer Konsolidierung oder Pleuraerguss (C-CAP, WHO-Definition) 25,7 % (95 % KI: 8,4; 39,6) und gegen erste Episoden einer klinisch vermuteten CAP mit Überweisung zur Röntgendiagnostik 6,7 % (95 % KI: 0,7; 12,3).

In der Analyse zum Studienende (ATP- Kohorte) betrug die Wirksamkeit des Impf- stoffes gegen erste Episoden einer B-CAP 18,2 % (95 % KI: 4,1; 30,3), einer C-CAP

22,4 % (95 % KI: 5,7; 36,1) und einer klinisch vermuteten CAP mit Überweisung zur Rönt- gendiagnostik 7,3 % (95 % KI: 1,6; 12,6). Die

IPD-Typ FinIP COMPAS

Anzahl der IPD-Fälle Effektivität des Impfstoffes (95% KI)

Anzahl der IPD-Fälle

Wirksamkeit des Impfstoffes (95% KI)

Synflorix 3+1

Impfschema

N 10.273

Synflorix 2+1

Impfschema

N 10.054

Kontrolle(2) 3+1 Impfschema

N 10.200

2+1

Impfschema

Synflorix 3+1

Impfschema

N 11.798

Kontrolle 3+1 Impfschema

N 11.799

Impfstoff- Serotyp IPD(1)

Serotyp 6B IPD

Serotyp 14 IPD

0 1 12 100%(3)

(82,8; 100)

0 0 5 100%

(54,9; 100)

0 0 4 100%

(39,6; 100)

91.8%(4)

(58,3; 99,6)

100%

(54,5; 100)

100%

(43,3; 100)

0 18 100%(5)

(77,3; 100)

0 2 -

0 9 100%

(49,5; 100)

IPD Invasive Pneumokokken-Erkrankung N Anzahl der Säuglinge pro Gruppe

KI Konfidenzintervall

(1) Abgesehen von den Serotypen 6B und 14, gab es in der FinIP-Studie durch Serotyp 7F (1 Fall in den Synflorix 2+1 Clustern) sowie 18C, 19F und 23F (jeweils 1 Fall in den Kontroll-Clustern) verursachte, durch Bakterienkultur bestätigte IPD-Fälle. In der COMPAS-Studie wurden, zusätzlich zu den Serotypen 6B und 14, die Serotypen 5 (2 Fälle), 18C (4 Fälle) und 23F (1 Fall) in der Kontrollgruppe nachgewiesen.

(2) Die 2 Gruppen der Kontroll-Cluster wurden gepoolt.

(3) p-Wert <0,0001

(4) p-Wert = 0,0009

(5) In der ATP-Kohorte betrug die Wirksamkeit 100% (95% KI: 74,3; 100; 0 versus 16 Fälle).

N Anzahl der Kinder pro Gruppe

n/% Anzahl/Anteil der Kinder, von denen eine erste Episode einer wahrscheinlich bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonie (B-CAP) mindestens 2 Wochen nach der Verabrei- chung der dritten Dosis berichtet wurde

KI Konfidenzintervall

Konjugatimpfstoffen, die Protein D enthal- ten, durchgeführt: Synflorix bzw. ein 11-va- lenter Kandidat-Konjugatimpfstoff, der zu- sätzlich Serotyp 3 enthielt.

In die COMPAS-Studie wurden 7.214 Kin- der (gesamte geimpfte Kohorte [TVC]) in die Analyse zur Wirksamkeit gegen AOM aufgenommen, von denen 5.989 Kinder in der ATP-Kohorte waren (siehe Tabelle 3 auf Seite 6).

In einer anderen großen randomisierten, doppelblinden klinischen Studie (POET), die in der Tschechischen Republik und in der Slowakei durchgeführt wurde, erhielten 4.907 Säuglinge/Kinder (ATP-Kohorte) ent- weder einen 11-valenten Kandidatimpfstoff (11 Pn-PD), der die 10 Serotypen von Syn-

Wirksamkeit war 100 % (95 % KI: 41,9; 100)

gegen eine bakteriämische Pneumokokken- pneumonie oder ein Emphysem, die durch einen im Impfstoff enthaltenen Serotyp ver- ursacht wurden. Die Schutzwirkung gegen B-CAP vor der Auffrischimpfung und zum Zeitpunkt oder nach der Auffrischimpfung betrug 13,6 % (95 % KI: –11,3; 33,0) bzw.

21,7 % (95 % KI: 3,4; 36,5), gegen C-CAP

15,1 % (95 % KI: –15,5; 37,6) bzw. 26,3 %

(95 % KI: 4,4; 43,2).

Die Reduktion des Auftretens von B-CAP und C-CAP war bei Kindern im Alter von un- ter 36 Monaten am höchsten (Wirksamkeit des Impfstoffes von 20,6 % (95 % KI: 6,5;

32,6) bzw. 24,2 % (95 % KI: 7,4; 38,0). Die

Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffes bei Kindern im Alter von über 36 Monaten las- sen eine abnehmende Schutzwirkung ver- muten. Die Persistenz der Schutzwirkung gegen B-CAP und C-CAP über ein Alter von 36 Monaten hinaus ist derzeit nicht bekannt.

Die Ergebnisse der COMPAS-Studie, die in

Lateinamerika durchgeführt wurde, sind wegen der möglichen Unterschiede in der Epidemiologie der Pneumonie in verschie- denen geographischen Regionen mit Vor- sicht zu interpretieren.

In der FinIP-Studie betrug die Effektivität des Impfstoffes bezüglich der Reduktion der im Krankenhaus diagnostizierten Pneumoniefäl- le (Bestimmung basierend auf den ICD-10- Codes für Pneumonie) 26,7 % (95 % KI: 4,9;

43,5) beim 3+1 Impfschema und 29,3 %

(95 % KI: 7,5; 46,3) beim 2+1 Impfschema für Säuglinge. Bei der Catch-up-Impfung betrug die Effektivität des Impfstoffes 33,2 % (95 % KI: 3,0; 53,4) in der Alterskohorte

7 bis 11 Monate und 22,4% (95 % KI: –8,7;

44,8) in der Alterskohorte 12 bis 18 Monate.

Akute Otitis media (AOM)

Es wurden zwei Wirksamkeitsstudien, COMPAS und POET (Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial) mit Pneumokokken-

florix enthält (sowie zusätzlich Serotyp 3, für den keine Wirksamkeit gezeigt werden konnte) oder einen Kontroll-Impfstoff (He- patitis-A-Impfstoff) entsprechend einem 3, 4, 5- und 12-15-Monate-Impfschema.

Die Wirksamkeit des 11-valenten Impf- stoffes (11-Pn-PD) gegen das erste Auftre- ten einer AOM-Episode, die durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen verursacht wird, betrug 52,6 % (95 % KI: 35,0; 65,5).

Eine Serotypen-spezifische Wirksamkeit gegen eine erste AOM-Episode wurde für die Serotypen 6B (86,5 %; 95 % KI: 54,9;

96,0), 14 (94,8 %; 95 % KI: 61,0; 99,3), 19F

(43,3 %; 95 % KI: 6,3; 65,4) und 23F

(70,8 %; 95 % KI: 20,8; 89,2) gezeigt. Für

die anderen Serotypen im Impfstoff war die Anzahl der AOM-Fälle zu niedrig, um daraus auf die Wirksamkeit zu schließen. Die Wirk- samkeit gegen jede durch einen Pneumo- kokken-Serotypen verursachte AOM-Epi- sode betrug 51,5 % (95 % KI: 36,8; 62,9). Die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen eine

KI Konfidenzintervall

(1) Erste Episode

(2) Nachbeobachtung über maximal 40 Monate beginnend 2 Wochen nach der dritten Dosis der Grundimmunisierung

(3) Nicht statistisch signifikant durch vordefinierte Kriterien (einseitiger p-Wert = 0,032). Aller- dings betrug die Wirksamkeit des Impfstoffes gegen die erste klinische Episode einer AOM in der TVC-Kohorte 19% (95% KI: 4,4; 31,4).

(4) Statistisch nicht signifikant.

(1) Durch Kultur oder PCR bestätigte IPD

(2) Die adjustierte Effektivität stellt die Reduktion der IPD-Fälle in Prozent der mit Synflorix ge- impften im Vergleich zur ungeimpften Gruppe unter Kontrolle von verzerrenden Störfaktoren dar.

(3) Durch Kultur oder PCR bestätigte und durch die Serotypen 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F oder 23F verursachte Fälle sind in die Analyse eingegangen.

(4) Einzelne Serotypen, für die statistische Signifikanz in der Effektivitäts-Analyse unter Kontrolle von verzerrenden Störfaktoren erreicht wurde (es wurde keine Adjustierung bezüglich der Multiplizität durchgeführt).

In beiden Studien gab es eine signifikante Abnahme der Serotypen 6B und 19F. In der eingebetteten finnischen Studie wurde auch eine signifikante Reduktion der Sero- typen 14, 23F und, für das 3-Dosen-Grund- immunisierungsschema, des kreuzreakti- ven Serotyps 19A beobachtet.

Im Rahmen einer klinischen Studie wurde die nasopharyngale Besiedelung bei HIV- positiven Säuglingen (N = 83) und HIV-ne- gativen Säuglingen von HIV-positiven Müt- tern (N = 101) mit der bei HIV-negativen Säuglingen von HIV-negativen Müttern (N = 100) verglichen. Es gab keine Hinweise darauf, dass die HIV-Exposition oder -In- fektion den Effekt von Synflorix auf die Be- siedelung mit Pneumokokken bis zu einem Alter von 24 bis 27 Monaten, also bis zu 15 Monate nach der Auffrischimpfung, be- einflusst.

Effektivität während der Anwendung nach der Markteinführung

In Brasilien wurde Synflorix in das nationale Impfprogramm unter Verwendung eines 3+1 Impfschemas für Säuglinge (Grundim- munisierung im Alter von 2, 4, 6 Monaten und eine Auffrischimpfung im Alter von 12 Monaten) und einer Catch-up-Immuni- sierung bei Kindern bis zum Alter von 2 Jahren aufgenommen. Fast 3 Jahre nach der Einführung von Synflorix wurde in einer Fall-Kontroll-Studie mit paarweiser Zuord- nung eine signifikante Abnahme der durch Kultur oder PCR bestätigten IPD, die durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen ver- ursacht wurde, und einer durch die einzel- nen Serotypen 6B, 14 und 19A verursach- ten IPD berichtet (siehe Tabelle 4).

In Finnland wurde Synflorix in das nationale Impfprogramm mit einem 2+1-Impfschema für Säuglinge (Grundimmunisierung im Alter von 3 und 5 Monaten und eine Auffrisch- impfung im Alter von 12 Monaten) und oh- ne Catch-up-Immunisierung aufgenom- men. Ein Vergleich vor und nach der Ein- führung des Impfprogramms deutet auf

durch NTHi verursachte erste AOM-Episo-

de betrug 31,1 % (95 % KI: -3,7; 54,2; nicht signifikant). Die Wirksamkeit gegen jede durch NTHi verursachte AOM-Episode be- trug 35,3 % (95 % KI: 1,8; 57,4). Die ge-

schätzte Wirksamkeit des Impfstoffes ge- gen jede klinische Episode einer akuten Otitis media, unabhängig von der Ätiologie, betrug 33,6 % (95 % KI: 20,8; 44,3).

Basierend auf einem immunologischen

„Bridging“ der funktionalen Immunantwort (OPA) von Synflorix mit dem in der POET- Studie verwendeten 11-valenten Impfstoff wird erwartet, dass Synflorix eine vergleich- bare Schutzwirkung gegen durch Pneumo- kokken verursachte AOM aufweist.

In der COMPAS-Studie (basierend auf den wenigen berichteten Fällen) oder POET- Studie wurde kein vermehrtes Auftreten einer AOM, die durch andere bakterielle Er- reger oder nicht im Impfstoff enthaltene/ nicht Impfstoff-ähnliche Serotypen verur- sacht wird, beobachtet.

Die Effektivität gegen eine ärztlich-diagnos- tizierte AOM, die durch Eltern berichtet wurde, wurde in der in die FinIP-Studie ein- gebetteten Studie untersucht. Die Effektivi-

tät des Impfstoffes in der geimpften Säug-

lingskohorte für diesen AOM-Endpunkt betrug 6,1 % (95 % KI: –2,7; 14,1) für das

3+1-Impfschema und 7,4 % (95 % KI: –2,8; 16,6) für das 2+1-Impfschema.

Auswirkung auf die nasopharyngeale Besiedlung (NPC)

Der Effekt einer Impfung mit Synflorix auf die nasopharyngeale Besiedlung im Vergleich zu einer nicht-aktiven Kontrolle wurde in zwei doppelblinden, randomisierten Studien un- tersucht, und zwar in der in die FinIP-Studie eingebetteten Studie in Finnland (5.023 Kin- der) und in der COMPAS-Studie (1.700 Kin- der).

In beiden Studien verringerte Synflorix die Besiedlung mit einem der im Impfstoff ent- haltenen Serotypen; gleichzeitig wurde ein offensichtlicher Anstieg der nicht im Impf- stoff enthaltenen Serotypen (ausgenom- men die Impfstoff-ähnlichen Serotypen) nach der Auffrischimpfung beobachtet. Die Ergebnisse waren in allen Analysen der COMPAS-Studie statistisch nicht signifi- kant. Allerdings gab es zusammen genom- men einen Trend für eine Abnahme der ge- samten Pneumokokken-Besiedlung.

eine signifikante Abnahme der Inzidenz einer durch Kultur bestätigten IPD, einer durch einen der Impfstoff-Serotypen verur- sachten IPD und einer durch den Serotyp 19A verursachten IPD hin (siehe Tabelle 5 auf Seite 7).

In Quebec (Kanada) wurde Synflorix in das Impfprogramm für Säuglinge (2 Dosen zur Grundimmunisierung im Alter von unter 6 Monaten und eine Auffrischimpfung im Alter von 12 Monaten) aufgenommen, nach- dem 4,5 Jahre Prevenar 7-valent verwen- det wurde. 1,5 Jahre nach der Einführung von Synflorix mit einer über 90%igen Ab- deckung in der impfrelevanten Altersgrup- pe wurde eine Abnahme der Inzidenz von IPD-Fällen beobachtet, die durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen verursacht wurden (im Wesentlichen durch Verände- rungen der durch den Serotyp 7F verur- sachten Erkrankungen). Dabei kam es nicht zu einer gleichzeitigen Zunahme der IPD- Fälle, die durch nicht im Impfstoff enthaltene Serotypen verursacht wurden. Insgesamt betrug die Inzidenz für IPD 35/100.000 Per- sonen-Jahre in den Kohorten, die Synflorix erhielten, und 64/100.000 Personen-Jahre in den Kohorten, die Prevenar 7-valent er-

(1) Die relative Reduktion zeigt, um wie viel die IPD-Inzidenz bei Kindern ≤ 5 Jahren in der Syn- florix-Kohorte (3 Jahre Beobachtungszeitraum nach der Einführung des Impfprogramms) reduziert wurde im Vergleich zu nicht-geimpften historischen Kohorten, die bezüglich Alter und Saison paarweise zugeordnet wurden (jeweils 3 Jahre Beobachtungszeitraum vor der Einführung von Synflorix in das nationale Impfprogramm).

(2) Durch Kultur bestätigte Fälle, die durch die Serotypen 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F oder 23F verursacht wurden, sind in die Analyse eingegangen.

mit Synflorix geimpften Säuglinge und 92,1 % bis 100 % der mit Prevenar 7-valent geimpften Säuglinge einen OPA-Titer ≥ 8 einen Monat nach der dritten Dosis. Der Unterschied zwischen beiden Impfstoffen hinsichtlich des Anteils der Säuglinge mit OPA-Titern ≥ 8 war < 5 % für alle gemein- samen Serotypen, einschließlich 6B und 23F. Nach der Grundimmunisierung und nach der Auffrischimpfung waren die mitt- leren geometrischen OPA-Antikörpertiter (GMTs) für die sieben gemeinsamen Sero- typen, außer für Serotyp 19F, bei Synflorix niedriger als bei Prevenar 7-valent.

Für die Serotypen 1, 5 und 7F betrug der Anteil der mit Synflorix geimpften Säuglin- ge/Kinder, die einen OPA-Titer ≥ 8 erreich- ten, 65,7 %, 90,9 % bzw. 99,6 % nach der Grundimmunisierung und 91,0 %, 96,3 % bzw. 100 % nach der Auffrischimpfung. Die Höhe der OPA-Antikörperantwort auf die Serotypen 1 und 5 war niedriger als die Ant- wort auf jeden der anderen Serotypen. Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Schutzwirkung sind nicht bekannt. Die Im- munantwort auf Serotyp 7F war im selben Bereich wie die gegen die sieben in beiden Impfstoffen enthaltenen Serotypen.

Es wurde auch gezeigt, dass Synflorix eine Immunantwort gegen den kreuzreaktiven Serotyp 19A induziert. Einen Monat nach der Auffrischimpfung erreichten 48,8 % (95 % KI: 42,9; 54,7) der geimpften Kinder einen OPA-Titer ≥ 8.

Die Verabreichung einer vierten Dosis (Auf- frischimpfung) im zweiten Lebensjahr indu- zierte eine anamnestische Immunantwort auf die im Impfstoff enthaltenen Serotypen und auf den kreuzreaktiven Serotyp 19A (mit ELISA und OPA gemessen). Dies zeigt,

hielten. Dies ist ein statistisch signifikanter

Unterschied (p = 0,03). Aus Beobachtungs- studien dieses Typs kann kein direkter ur- sächlicher Zusammenhang abgeleitet wer- den.

Daten zur Immunogenität

Immunologische Nicht-Unterlegenheit gegenüber Prevenar 7-valent

Wie von der WHO empfohlen, basierte die Bewertung der potentiellen Wirksamkeit gegen IPD vor der Zulassung auf einem Ver- gleich der Immunantwort auf die sieben Se- rotypen, die sowohl in Synflorix enthalten sind als auch in einem anderen Pneumokok- ken-Konjugatimpfstoff (Prevenar 7-valent), für den die Schutzwirkung bereits früher be- wertet wurde. Die Immunantwort auf die drei zusätzlichen Serotypen in Synflorix wurde ebenfalls bestimmt.

In einer vergleichenden Head-to-Head-Stu- die mit Prevenar 7-valent wurde die Nicht- Unterlegenheit der Immunantwort von Syn- florix (mit ELISA bestimmt) für alle Seroty- pen außer 6B und 23F gezeigt (die obere Grenze des 96,5%igen Konfidenzintervalls der Differenz zwischen den Gruppen war

> 10 %) (siehe Tabelle 6). 65,9 % bzw. 81,4 % der Säuglinge, die im Alter von 2, 3 und 4 Monaten mit Synflorix geimpft wur- den, erreichten einen Monat nach der drit- ten Dosis den Antikörper-Grenzwert (d. h. 0,20 μg/ml) gegen die Serotypen 6B bzw. 23F. Die entsprechenden Werte nach drei

Dosen von Prevenar 7-valent betrugen 79,0 %

bzw. 94,1 %. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unklar, weil Synflorix in einer doppelblinden, Cluster-randomisierten, klinischen Studie wirksam gegen eine durch Serotyp 6B verursachte IPD war (siehe Ta- belle 1).

Der Anteil der geimpften Säuglinge, die den Antikörper-Grenzwert gegen die drei zu- sätzlichen Serotypen in Synflorix (1, 5 und 7F) erreichten, betrug 97,3 %, 99,0 % bzw. 99,5 % und war mindestens genauso gut wie die aggregierte Immunantwort von Prevenar 7-valent gegen die sieben ge- meinsamen Serotypen (95,8 %).

Im Vergleich zu Prevenar 7-valent waren nach der Grundimmunisierung die durch Synflorix induzierten mittleren geometri- schen Antikörper-Konzentrationen (GMCs) gegen die sieben gemeinsamen Serotypen niedriger. Die GMCs vor der Auffrischimp- fung (8 bis 12 Monate nach der letzten Dosis der Grundimmunisierung) waren ver- gleichbar für die beiden Impfstoffe. Nach der Auffrischimpfung waren die durch Syn- florix induzierten GMCs für die meisten ge- meinsamen Serotypen niedriger als durch Prevenar 7-valent.

In der selben Studie wurde gezeigt, dass Synflorix funktionale Antikörper gegen alle im Impfstoff enthaltenen Serotypen indu- ziert. Für jeden der sieben gemeinsamen Serotypen erreichten 87,7 % bis 100 % der

dass nach der 3-Dosen-Grundimmunisie- rung ein immunologisches Gedächtnis in- duziert wird.

Zusätzliche Daten zur Immunogenität

Säuglinge im Alter von 6 Wochen bis 6 Monaten

Grundimmunisierung mit 3 Dosen

In klinischen Studien wurde die Immunoge- nität von Synflorix nach der Grundimmuni- sierung mit 3 Dosen unter Anwendung ver- schiedener Impfschemata (Impfungen in den Lebenswochen 6+10+14 bzw. in den Le- bensmonaten 2+3+4, 3+4+5 oder 2+4+6) (6.941 Säuglinge) und nach einer Auffrisch- impfung (vierte Dosis) (5.645 Kinder) unter- sucht. Die Auffrischimpfung wurde im Ab- stand von mindestens 6 Monaten nach der letzten Dosis der Grundimmunisierung und frühestens ab einem Alter von 9 Monaten verabreicht. Im Allgemeinen wurde für die verschiedenen Impfschemata eine vergleich- bare Immunantwort beobachtet, jedoch wurde für das 2+4+6-Monate-Impfschema eine leicht höhere Immunantwort festge- stellt.

Grundimmunisierung mit 2 Dosen

In klinischen Studien wurde die Immunoge- nität von Synflorix nach der Grundimmuni- sierung mit 2 Dosen unter Anwendung ver- schiedener Impfschemata (Impfungen in den Lebenswochen 6+14 bzw. in den Lebens- monaten 2+4 oder 3+5) (470 Säuglinge) und nach einer Auffrischimpfung (dritte Dosis)

(470 Kinder) untersucht. Die Auffrischimp- fung wurde im Abstand von mindestens 6 Monaten nach der letzten Dosis der Grundimmunisierung und frühestens ab einem Alter von 9 Monaten verabreicht.

Die Immunogenität von Synflorix nach einer 2-Dosen- oder einer 3-Dosen-Grundimmu- nisierung wurde in einer klinischen Studie in vier europäischen Ländern untersucht. Ob- wohl es keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bezüglich des Anteils der Säuglinge mit Antikörper- Konzentrationen ≥ 0,20 μg/ml (ELISA) gab, war diesbezüglich der Anteil der Säuglinge für die Serotypen 6B und 23F niedriger als für die anderen Impfstoff-Serotypen (siehe Tabellen 7 und 8). Bei der Anwendung eines 2-Dosen-Grundimmunisierungsschemas er- reichten im Vergleich zum 3-Dosen-Grund- immunisierungsschema weniger Säuglinge einen OPA-Titer ≥ 8 für die Serotypen 6B, 18C und 23F (74,4 %, 82,8 %, 86,3 % beim

1. Dosen-Impfschema bzw. 88,9 %, 96,2 %, 97,7 % beim 3-Dosen-Impfschema). Insge- samt war die Persistenz der Immunantwort bis zur Auffrischimpfung im Alter von 11 Monaten in der Gruppe mit dem 2-Do- sen-Grundimmunisierungsschema niedriger. Bei beiden Dosierungsschemata wurde eine Booster-Antwort auf alle Impfstoff- Serotypen beobachtet (siehe Tabellen 7 und 8). Dies zeigt, dass ein immunologi- sches Priming stattgefunden hat. Nach der Auffrischimpfung war bei Anwendung des 2-Dosen-Impfschemas der Anteil der Kin- der mit OPA-Titern ≥ 8 kleiner für die Sero- typen 5 (87,2 % versus 97,5 % bei Anwen- dung des 3-Dosen-Impfschemas) und 6B (81,1 % versus 90,3 %). Die Immunantwort gegen alle anderen Serotypen war ver- gleichbar.

   Für den kreuzreaktiven Serotyp 19A wur- den nach der Grundimmunisierung und nach der Auffrischimpfung vergleichbare Antikörper-GMCs (ELISA) mit dem 2-Do- sen- wie mit dem 3-Dosen-Impfschema beobachtet (2-Dosen-Impfschema: 0,14 μg/ ml [95 % KI: 0,12; 0,17] und 0,73 μg/ml

   Tabelle 7: Anteil an Säuglingen mit Antikörper-Konzentrationen ≥ 0,20 μg/ml einen Monat nach der Grundimmunisierung (2-Dosen-Impfschema) und einen Monat nach der Auffrischimpfung

   Antikörper	≥ 0,20 μg/ml (ELISA)
   	Nach der Grundimmunisierung			Nach der Auffrischimpfung
   	%	95 % KI		%	95 % KI
   Anti-1	97,4	93,4	99,3	99,4	96,5	100
   Anti-4	98,0	94,4	99,6	100	97,6	100
   Anti-5	96,1	91,6	98,5	100	97,6	100
   Anti-6B	55,7	47,3	63,8	88,5	82,4	93,0
   Anti-7F	96,7	92,5	98,9	100	97,7	100
   Anti-9V	93,4	88,2	96,8	99,4	96,5	100
   Anti-14	96,1	91,6	98,5	99,4	96,5	100
   Anti-18C	96,1	91,6	98,5	100	97,7	100
   Anti-19F	92,8	87,4	96,3	96,2	91,8	98,6
   Anti-23F	69,3	61,3	76,5	96,1	91,7	98,6

   Antikörper	≥ 0,20 μg/ml (ELISA)
   	Nach der Grundimmunisierung			Nach der Auffrischimpfung
   	%	95 % KI		%	95 % KI
   Anti-1	98,7	95,3	99,8	100	97,5	100
   Anti-4	99,3	96,4	100	100	97,5	100
   Anti-5	100	97,6	100	100	97,5	100
   Anti-6B	63,1	54,8	70,8	96,6	92,2	98,9
   Anti-7F	99,3	96,4	100	100	97,5	100
   Anti-9V	99,3	96,4	100	100	97,5	100
   Anti-14	100	97,6	100	98,6	95,2	99,8
   Anti-18C	99,3	96,4	100	99,3	96,3	100
   Anti-19F	96,1	91,6	98,5	98,0	94,2	99,6
   Anti-23F	77,6	70,2	84,0	95,9	91,3	98,5

   Tabelle 8: Anteil an Säuglingen mit Antikörper-Konzentrationen ≥ 0,20 μg/ml einen Monat nach der Grundimmunisierung (3-Dosen-Impfschema) und einen Monat nach der Auffrischimpfung

   [95 % KI: 0,58; 0,92]; 3-Dosen-Impfsche-

   ma: 0,19 μg/ml [95 % KI: 0,16; 0,24] und

   0,87 μg/ml [95 % KI: 0,69; 1,11]). Der Anteil der Kinder mit OPA-Titern ≥ 8 und die GMTs nach der Grundimmunisierung und nach der Auffrischimpfung waren mit dem 2-Dosen-Impfschema niedriger als mit dem 3-Dosen-Impfschema. Bei beiden Impf- schemata wurde eine Booster-Antwort auf die Auffrischimpfung beobachtet, was auf ein immunologisches Priming hinweist.

   Die klinischen Konsequenzen einer niedri- geren Immunantwort nach der Grundim- munisierung und nach der Auffrischimpfung mit einem 2-Dosen-Grundimmunisierungs- schema sind nicht bekannt.

   Eine in Südafrika durchgeführte Studie un- tersuchte die Immunogenität von Synflorix nach einer 3-Dosen-Grundimmunisierung (in den Lebenswochen 6+10+14) oder einer 2-Dosen-Grundimmunisierung (in den Lebenswochen 6+14) mit anschließender Auffrischimpfung im Alter von 9 bis 10 Mo- naten. Nach der Grundimmunisierung war der Anteil an Säuglingen, die den Antikör- per-Grenzwert gegen die im Impfstoff ent-

   haltenen Serotypen erreichten und OPA- Titer ≥ 8 aufwiesen, in beiden Gruppen ver- gleichbar. Eine Ausnahme bildete der OPA- Titer gegen Serotyp 14, welcher nach der 2-Dosen-Grundimmunisierung niedriger war als nach der 3-Dosen-Grundimmunisie- rung. Die Antikörper-GMCs und OPA-GMTs waren für die meisten Serotypen nach der 2-Dosen-Grundimmunisierung geringer als nach der 3-Dosen-Grundimmunisierung.

   Für den kreuzreaktiven Serotypen 19A war der Anteil an Säuglingen, die den Antikör- per-Grenzwert erreichten sowie einen OPA- Titer ≥ 8 aufwiesen, in beiden Gruppen nach der Grundimmunisierung vergleichbar. Auch die nachgewiesenen Antikörper-GMCs und OPA-GMTs waren nach der Grundimmuni- sierung für den kreuzreaktiven Serotypen 19A in den beiden Gruppen vergleichbar. Allgemein war die Persistenz der Immun- antwort für die meisten im Impfstoff enthal- tenen Serotypen nach der 2-Dosen-Grund- immunisierung geringer als nach der 3-Do- sen-Grundimmunisierung und für Serotyp 19A nach beiden Impfschemata vergleich- bar.

   Auffrischimpfung im Alter von 9 bis 10 Monaten

   Bei der in Südafrika durchgeführten Studie führte die Auffrischimpfung im Alter von 9 bis 10 Monaten sowohl bei Kindern, die mit 2 Dosen grundimmunisiert wurden, als auch bei Kindern, die zur Grundimmunisierung 3 Dosen erhalten hatten, zu einem beträcht- lichen Anstieg der Antikörper GMCs und OPA-GMTs für alle im Impfstoff enthaltenen Serotypen sowie den Serotyp 19A, was auf ein immunologisches Priming hinweist.

   Auffrischimpfung im Alter von 9 bis 12 Monaten gegenüber Auffrischimp- fung im Alter von 15 bis 18 Monaten

   In Indien wurde eine klinische Studie durch- geführt, bei der nach Grundimmunisierung in den Lebenswochen 6, 10 und 14 eine Auffrischimpfung bei 66 Kindern im Alter von 9 bis 12 Monaten bzw. bei 71 Kindern im Alter von 15 bis 18 Monaten untersucht wurde. Es zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Antikörper-GMCs der beiden Gruppen. In der Gruppe, in der die Kinder die Auffrischimpfung im Alter von 15 bis 18 Monaten erhalten hatte, wurden höhere

   OPA-GMTs für die im Impfstoff enthaltenen Serotypen sowie den Serotyp 19A beob- achtet. Die klinische Relevanz dieser Be- obachtung ist jedoch nicht bekannt.

   Immungedächtnis

   In der Nachbeobachtungsphase der euro- päischen Studie zur Auswertung des 2- und 3-Dosen-Grundimmunisierungssche- mas wurde eine Persistenz der Antikörper bei Kindern im Alter von 36 bis 46 Monaten gezeigt, die eine 2-Dosen-Grundimmuni- sierung plus Auffrischimpfung erhalten hat- ten. Mindestens 83,7 % der Kinder blieben für die im Impfstoff enthaltenen Serotypen und den kreuzreaktiven Serotyp 19A sero- positiv. Von den Kindern, die eine 3-Dosen- Grundimmunisierung plus Auffrischimpfung erhalten hatten, blieben mindestens 96,5 % der Kinder für die im Impfstoff enthaltenen Serotypen und 86,4 % der Kinder für Sero- typ 19A seropositiv. Nach einer Einzeldosis Synflorix, die im 4. Lebensjahr als „Challen- ge“-Dosis verabreicht wurde, war der rela- tive Anstieg der Antikörper-GMCs (ELISA) und OPA-GMTs bei Kindern, die nach dem 2-Dosen- oder dem 3-Dosen-Grundimmu- nisierungsschema geimpft worden waren, vergleichbar. Diese Ergebnisse zeigen, dass bei grundimmunisierten Kindern ein immunologisches Gedächtnis für alle Impf- stoff-Serotypen und den kreuzreaktiven Serotyp 19A besteht.

   Nicht geimpfte Säuglinge und Kinder ab einem Alter von 7 Monaten

   Die Immunantwort durch Synflorix bei zuvor nicht geimpften älteren Kindern wurde in drei klinischen Studien untersucht.

   In der ersten klinischen Studie wurde die Immunantwort auf die im Impfstoff enthal- tenen Serotypen und den kreuzreaktiven Serotyp 19A bei Säuglingen im Alter von 7 bis 11 Monaten, bei Kindern im Alter von 12 bis 23 Monaten und bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren untersucht:

   • Kinder im Alter von 7 bis 11 Monaten er- hielten 2 Dosen zur Grundimmunisierung gefolgt von einer Auffrischimpfung im zweiten Lebensjahr. Die Immunantwort nach der Auffrischimpfung war in dieser Altersgruppe vergleichbar mit der Immun- antwort bei Säuglingen im Alter von un- ter 6 Monaten, die 3 Dosen zur Grund- immunisierung erhalten hatten.

     September 2021 493148PD011S

   • Bei Kindern im Alter von 12 bis 23 Mona- ten war die Immunantwort nach Verab- reichung von 2 Dosen mit der Antwort vergleichbar, die bei Säuglingen im Alter von unter 6 Monaten nach der Verabrei- chung von 3 Dosen erreicht wurde. Eine Ausnahme waren die Impfstoff-Serotypen 18C und 19F sowie Serotyp 19A, für die eine höhere Immunantwort in der Alters- gruppe 12 – 23 Monate beschrieben wur- de.

   • Bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, die 1 Dosis erhielten, waren die Antikör- per-GMCs (ELISA) für 6 der im Impfstoff enthaltenen Serotypen sowie für Serotyp 19A vergleichbar mit denen, die bei Säuglingen im Alter von unter 6 Monaten mit einem 3-Dosen-Impfschema erreicht wurden. Für 4 der im Impfstoff enthalte- nen Serotypen (1, 5, 14 und 23F) waren sie dagegen niedriger als bei den Säug-

lingen. Die OPA-GMTs waren nach Ver- abreichung einer Dosis vergleichbar oder höher als die bei Säuglingen im Alter von unter 6 Monaten nach der Grundimmuni- sierung mit 3 Dosen, außer für Serotyp 5.

In der zweiten klinischen Studie induzierte eine weitere Dosis, die vier Monate nach zwei Catch-up-Dosen im Alter von 12 bis 20 Monaten verabreicht wurde, einen deut- lichen Anstieg der Antikörper-GMCs (ELISA) und OPA-GMTs (wenn die Immunantwort vor und nach der letzten Dosis verglichen wurde). Dies zeigt, dass mit zwei Catch- up-Dosen eine ausreichende Grundimmu- nisierung erreicht wird.

Die dritte Studie zeigte, dass durch die Ver- abreichung von 2 Dosen im Abstand von 2 Monaten, beginnend im Alter von 36 bis 46 Monaten, höhere Antikörper-GMCs (ELISA) und OPA-GMTs für jeden Impfstoff- Serotyp und den kreuzreaktiven Serotyp 19A erzielt wurden als einen Monat nach der Grundimmunisierung von Säuglingen mit 3 Dosen. Der Anteil der Kinder mit einer Antikörper-Konzentration ≥ 0,20 μg/ml (ELI- SA) oder einem OPA-Titer von ≥ 8 war für jeden Impfstoff-Serotyp in der Catch-up- Gruppe vergleichbar oder höher als bei Säuglingen nach der Grundimmunisierung mit 3 Dosen.

Die Langzeit-Persistenz der Antikörper bei Säuglingen nach der Grundimmunisie- rungsserie plus Auffrischimpfung oder bei älteren Kindern nach einem 2-Dosen- Grundimmunisierungsschema wurde nicht untersucht.

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass Synflorix zur Auffrischimpfung an Kin- der im zweiten Lebensjahr, die mit 3 Dosen Prevenar 7-valent grundimmunisiert wurden, sicher verabreicht werden kann. Diese Stu- die hat gezeigt, dass die Immunantwort ge- gen die sieben gemeinsamen Serotypen nach einer Auffrischimpfung mit Synflorix oder Prevenar 7-valent vergleichbar war. Je- doch werden die Kinder, die Prevenar 7- valent zur Grundimmunisierung erhalten, nicht gegen die zusätzlich in Synflorix ent- haltenen Serotypen (1, 5 und 7F) immuni- siert. Daher kann die Schutzrate und -dauer gegen invasive Pneumokokken-Erkrankun- gen und Otitis media, die durch diese 3 Se- rotypen verursacht werden, bei Kindern in dieser Altersgruppe nach einer Dosis Syn- florix nicht vorhergesagt werden.

Immunogenitätsdaten bei Frühgebore- nen

Die Immunogenität von Synflorix wurde bei sehr frühgeborenen (27. bis 30. Schwan- gerschaftswoche) (N = 42), frühgebore- nen (31. bis 36. Schwangerschaftswoche) (N = 82) und reifgeborenen Säuglingen (ab der 37. Schwangerschaftswoche) (N = 132) nach Verabreichung von 3 Dosen zur Grundimmunisierung (Impfung im Alter von 2, 4 und 6 Monaten) untersucht. Bei 44 sehr frühgeborenen, 69 frühgeborenen und

127 reifgeborenen Säuglingen wurde die Immunogenität nach Verabreichung einer vierten Dosis (Auffrischimpfung) im Alter von 15 bis 18 Monaten untersucht.

Einen Monat nach der Grundimmunisierung (d. h. nach der dritten Dosis) erreichten

mindestens 92,7 % der Säuglinge Antikör- per-Konzentrationen ≥ 0,20 μg/ml (ELISA) für jeden Impfstoff-Serotyp. Mindestens 81,7 % der Säuglinge erreichten OPA-Titer

≥ 8, mit Ausnahme von Serotyp 1 (mindes- tens 58,8 % mit OPA-Titern ≥ 8). Für alle Säuglinge wurden vergleichbare Antikör- per-GMCs und OPA-GMTs beobachtet, mit Ausnahme der Serotypen 4, 5, 9V und des kreuzreaktiven Serotyps 19A (niedrigere Antikörper-GMCs bei sehr frühgeborenen Säuglingen), bzw. 9V (niedrigere Antikör- per-GMCs bei frühgeborenen Säuglingen). Für Serotyp 5 wurden niedrigere OPA- GMTs bei sehr frühgeborenen Säuglingen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist nicht bekannt.

Einen Monat nach der Auffrischimpfung stiegen die Antikörper-GMCs (ELISA) und OPA-GMTs für jeden Impfstoff-Serotyp und den kreuzreaktiven Serotyp 19A. Dies zeigt, dass ein Immungedächtnis vorhanden ist. Für alle Säuglinge wurden vergleichbare An- tikörper-GMCs und OPA-GMTs beobachtet, mit Ausnahme niedrigerer OPA-GMTs für Serotyp 5 bei sehr frühgeborenen Säuglin- gen. Insgesamt erreichten mindestens 97,6 % der Säuglinge Antikörper-Konzen- trationen ≥ 0,20 μg/ml (ELISA) und min- destens 91,9 % erreichten OPA-Titer ≥ 8 für jeden Impfstoff-Serotyp.

Immunogenität bei besonderen Perso- nengruppen

HIV-positive (HIV +/+) Säuglinge und HIV-negative Säuglinge von HIV-positi- ven Müttern (HIV +/-)

Bei einer in Südafrika durchgeführten Stu- die wurde die Immunogenität von Synflorix nach einer 3-Dosen-Grundimmunisierung (in Lebenswoche 6, 10 und 14) mit anschlie- ßender Auffrischimpfung (im Alter von 9 bis 10 Monaten) bei 70 HIV-positiven (HIV +/+) Säuglingen, 91 HIV-negativen Säuglingen von HIV-positiven Müttern (HIV +/-) und 93 HIV-negativen Säuglingen von HIV-negati- ven Müttern (HIV -/-) untersucht. Es wurden nur HIV +/+ Säuglinge in die Studie einbe- zogen, die sich gemäß WHO-Klassifizie- rung in Stadium 1 (asymptomatisch) oder Stadium 2 (milde Symptome) befanden.

Für die meisten im Impfstoff enthaltenen Serotypen zeigten sich bei Gegenüberstel- lung der HIV +/+ Gruppe mit der HIV -/- Gruppe sowie der HIV +/- Gruppe mit der HIV -/- Gruppe nach der Grundimmunisie- rung keine Unterschiede in der Immunant- wort. Eine Ausnahme bildete ein Trend zu geringeren Anteilen an Säuglingen mit OPA-Titern ≥ 8 sowie geringere OPA-GMTs in der HIV +/+ Gruppe. Die klinische Rele- vanz dieser geringeren OPA-Antwort nach der Grundimmunisierung ist nicht bekannt. Für den kreuzreaktiven Serotypen 19A wur- den bei den ELISA-Antikörper-GMCs und den OPA-GMTs keine Unterschiede zwi- schen den Gruppen beobachtet.

Die Auffrischimpfung mit Synflorix führte bei HIV +/+ und HIV +/- Säuglingen zu einem starken Anstieg der ELISA-Antikörper- GMCs und OPA-GMTs für alle im Impfstoff enthaltenen Serotypen und den Serotyp 19A, was auf ein immunologisches Priming hinweist. Für die meisten im Impfstoff ent- haltenen Serotypen und für Serotyp 19A

zeigten sich bei Gegenüberstellung der HIV

+/+ Gruppe mit der HIV -/- Gruppe sowie der HIV +/- Gruppe mit der HIV -/- Gruppe nach der Auffrischimpfung keine Unter- schiede in Bezug auf die ELISA-Antikörper- GMCs und OPA-GMTs.

Die Ergebnisse zu Protein D deuteten auf vergleichbare Immunantworten zwischen den Gruppen sowohl nach der Grundim- munisierung als auch nach der Auffrisch- impfung hin.

Für alle Gruppen wurde die Persistenz der Immunantwort im Alter von 24 bis 27 Mo- naten, das heißt bis zu 15 Monate nach der Auffrischimpfung, beobachtet.

Kinder mit Sichelzellanämie

Eine in Burkina Faso durchgeführte klinische Studie verglich die Immunogenität von Syn- florix bei 146 Kindern mit Sichelzellanämie (Hämoglobin-SS-Krankheit, Hämoglobin- SC-Krankheit oder β-Thalassämie) mit der Immunogenität bei 143 gleichaltrigen Kin- dern ohne Sichelzellanämie. 48 Kindern mit Sichelzellanämie im Alter von unter 6 Mo- naten wurden in Lebenswoche 8, 12 und

16 drei Dosen zur Grundimmunisierung und anschließend im Alter von 9 bis 10 Mo- naten eine Auffrischimpfung verabreicht. 50 Kinder im Alter von 7 bis 11 Monaten und 48 Kinder im Alter von 12 bis 23 Mo- naten erhielten entsprechend ihres Alters eine Nachholimpfung. Die Immunantwort auf Synflorix schien für alle im Impfstoff enthal- tenen Serotypen und Serotyp 19A sowie für Protein D nicht durch die Sichelzellan- ämie beeinflusst zu sein.

Kinder mit Funktionsstörungen der Milz

Die Immunogenität und Sicherheit von Syn- florix wurde bei einer begrenzten Anzahl an grundimmunisierten oder nicht grundimmu- nisierten Kindern mit angeborener oder er- worbener Asplenie, Funktionsstörung der Milz oder Komplementdefekten untersucht: 6 Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren und 40 Kinder im Alter von 6 bis 17 Jahren (Synflorix ist bis zum Alter von 5 Jahren in- diziert). Es wurde gezeigt, dass Synflorix immunogen ist, und es wurden in dieser Studie keine neuen Sicherheitsrisiken be- obachtet.

Immunogenität von Synflorix mit Kon- servierungsmittel 2-Phenoxyethanol (2- PE)

Die Immunogenität von Synflorix, das das Konservierungsmittel 2-PE (in einem 4-Do- senbehältnis) enthielt, wurde bei gesunden Säuglingen durch Impfung im Alter von 6, 10 und 18 Wochen untersucht und mit der Immunogenität bei Kindern verglichen, die Synflorix ohne Konservierungsmittel erhiel- ten (160 eingeschlossene Probanden pro Gruppe).

Die Immunantworten wurden unter Verwen- dung von Kriterien der Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf das Antikörper-GMC-Verhält- nis (GMC der Gruppe von Säuglingen, die Synflorix ohne 2-PE erhalten hatten, ge- genüber GMC der Gruppe von Säuglingen, die Synflorix mit 2-PE erhalten hatten) für jeden der 10 im Impfstoff enthaltenen Sero- typen und den kreuzreaktiven Serotypen 19A verglichen.

Die Nicht-Unterlegenheit wurde gezeigt, da der obere Grenzwert für das zweiseitige 95 %-KI des Antikörper-GMC-Verhältnisses für jeden der 10 im Impfstoff enthaltenen Serotypen und Serotyp 19A unter 2 lag. Darüber hinaus lagen die OPA-GMTs in beiden Gruppen in der gleichen Größen- ordnung.

Anwendung von Synflorix und einem 13-valenten Pneumokokken-Konjugat- impfstoff (PCV13) im Rahmen der Im- munisierung eines Einzelnen

Die Anwendung von Synflorix und PCV13 im Rahmen der Immunisierung eines Ein- zelnen (Austauschbarkeit) wurde in einer in Mexiko durchgeführten klinischen Studie untersucht. Es wurden Säuglinge entweder mit 2 Dosen PCV13 (86 Säuglinge) oder mit

1 Dosis PCV13 und 1 Dosis Synflorix (89 Säuglinge) grundimmunisiert, gefolgt von einer Auffrischimpfung mit Synflorix im Alter von 12 bis 15 Monaten, und mit Säug- lingen verglichen, die mit dem 2 + 1-Syn- florix-Impfschema geimpft wurden.

Bei den meisten der 10 gemeinsamen Se- rotypen war 1 Monat nach der Grundim- munisierung bzw. nach der Auffrischimp- fung bei Säuglingen, die sowohl Synflorix als auch PCV13 erhielten, der beobachtete Anteil der Säuglinge, die Antikörperkonzen- trationen ≥ 0,2 μg/ml und OPA-Titer über den Grenzwerten erreichten, hoch:

≥ 97,7 % für 8 von 10 Serotypen für Anti- körperkonzentrationen ≥ 0,2 μg/ml und

≥ 92,0 % für 7 von 10 Serotypen für OPA- Titer oberhalb der Grenzwerte. Für den kreuzreaktiven Serotyp 19A betrugen diese Anteile mindestens 86,5 % bzw. 88,0 %.

Es wurden keine Sicherheitsbedenken bei einem Wechsel des Impfstoffes von PCV13 auf Synflorix zum Zeitpunkt der Grundim- munisierung oder Auffrischimpfung festge- stellt.

Nicht zutreffend.