Dieses Arzneimittel ist ein Bronchospasmo- lytikum/Antiasthmatikum.

Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 wird angewendet bei Jugendlichen und Erwach- senen zur Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund von Verengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Pa- tienten mit persistierendem Asthma bron- chiale oder mittel- bis schwergradiger ob- struktiver Atemwegserkrankung (z. B. chro- nische Bronchitis und Lungenemphysem).

Hinweis: Es wird empfohlen, die Dauerthe- rapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen die Bronchien erweiternden und entzündungshemmen- den Arzneimitteln, wie z. B. langwirksamen β-Sympathomimetika und Glukocortikoiden, durchzuführen.

Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin- Freisetzung, wie Bronchoretard Tag 200/ Nacht 350, sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder der akuten Bronchospastik bestimmt.

Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 ist für Patienten mit ausgeprägten tageszeitlichen Schwankungen der Atembeschwerden mit Schwerpunkt in den frühen Morgenstunden indiziert.

Theophyllin sollte nicht als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kin- dern angewendet werden.

Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 ist indi- viduell nach Wirkung zu dosieren. Die Do- sierung sollte anhand der Theophyllin-Se- rumkonzentration ermittelt werden (wirk- same Serumkonzentrationen: 5 – 12 Mikro- gramm/ml; 20 Mikrogramm/ml sollen nicht überschritten werden). Kontrollen des Theo- phyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei nicht ausreichender Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkun-

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisminderung zu berücksichtigen.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normal- gewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufge- nommen wird.

Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhal- tungsdosis von Theophyllin ca. 11 – 13 mg je kg Körpergewicht.

Raucher benötigen im Vergleich zu nicht- rauchenden Erwachsenen eine höhere kör- pergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Eliminationsrate erhöht ist. Bei Rau- chern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spie- gels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Vi- rusinfektion (insbesondere Influenza) sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe unter Abschnitt 4.5) ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine redu- zierte Theophyllinausscheidung nach Influ- enza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung eben- falls eine Dosisminderung erforderlich sein kann.

• Patienten mit Leber und/oder Nieren- funktionsstörungen

  Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.

  Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörun- gen kann es zu einer Anhäufung (Kumula- tion) von Theophyllinmetaboliten kommen.

  Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit be- sonderer Vorsicht erfolgen.

• Kinder und Jugendliche Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 darf bei Kindern unter 6 Monaten nicht angewen-

  det werden (siehe Abschnitt 4.3).

  Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine hö- here körpergewichtsbezogene Theophyllin- Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theophyllinausscheidung verlangsamt. Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden. Es stehen andere Darreichungs- formen zur Verfügung, die bei Kindern unter 12 Jahren besser geeignet sind.

• Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllinausscheidung verlangsamt.

Die Anwendung von Bronchoretard Tag 200/ Nacht 350 bei alten, polymorbiden, schwer- kranken und/ oder intensiv-medizinisch the- rapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Empfohlenes Dosierungsschema:

Die Tagesdosis soll auf eine morgendliche und eine abendliche Dosis verteilt werden, x Bronchoretard Tag 200 morgens und y Bronchoretard Nacht 350 abends.

Je nach Lebensalter sind folgende Erhal- tungsdosierungen zu empfehlen:

Siehe Tabelle unten

Jugendliche von 12 – 16 Jahren und er- wachsene Nichtraucher erhalten an den ersten 3 Behandlungstagen morgens eine Kapsel Bronchoretard Tag 200 und abends eine Kapsel Bronchoretard Nacht 350.

Am 3. Tag ist die Verträglichkeit und Wirk- samkeit dieser Dosis beurteilbar. Bei aus- reichender Wirksamkeit und guter Verträg- lichkeit kann weiterhin morgens eine Kapsel Bronchoretard Tag 200 und abends eine Kapsel Bronchoretard Nacht 350 appliziert werden.

Bei Auftreten von Überdosierungserschei- nungen ist eine Dosisreduzierung angezeigt. Bei unzureichender Wirksamkeit und guter Verträglichkeit kann eine Erhöhung der Ta- gesdosis angezeigt sein.

Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Präparat gewech- selt, so ist zu beachten, dass die angege- bene Tagesdosis evtl. reduziert werden kann. Bei der Umstellung von einem retar- dierten Theophyllinpräparat auf ein anderes sollte der Theophyllin-Serumspiegel kontrol- liert werden, da sich die Präparate in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden können. Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.

Sollte es zu Überdosierungserscheinungen kommen, so sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50 % vermindert werden. Eine notwendige Dosis- korrektur sollte möglichst anhand des Theo- phyllin-Serumspiegels (TDM) ermittelt wer- den.

Art und Dauer der Anwendung 

Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 soll nach den Mahlzeiten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Behandlung sollte möglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen beginnen und langsam über 2 bis 3 Tage gesteigert werden.

gen angezeigt. ⁽¹⁾ Bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 eignet sich für Patienten, die eine ausgeprägte tageszeitliche Schwankung ihrer Atembe- schwerden mit Schwerpunkt in den frühen Morgenstunden aufweisen. Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 enthält kleine Kapseln mit einer Tagesdosierung von 200 mg Theo- phyllin und große Kapseln mit einer Nacht- dosierung von 350 mg Theophyllin.

Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, sollen die Patienten eine Bronchoretard Tag 200 für den Tag nach dem Frühstück und eine Bronchoretard Nacht 350 für die Nacht vor dem Schlafengehen unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einnehmen.

Der Inhalt der Bronchoretard Tag 200/ Nacht 350-Kapseln kann auch mit einem Speisebrei vermischt verabreicht werden, doch ist darauf zu achten, dass die Arznei- kügelchen unzerkaut verschluckt werden und die Mischung unmittelbar nach Zubereitung der entsprechenden Dosis eingenommen wird.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

Hinweis:

Nach der Einnahme von Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 können die leeren Arznei- stoffträger (Kügelchen) aus den Kapseln mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Sie kön- nen dann gelegentlich als weiße Körnchen wahrgenommen werden.

Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• frischem Herzinfarkt,

• akuten tachykarden Arrhythmien,

• Kindern unter 6 Monaten (siehe auch Ab- schnitt 4.2).

Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

• instabiler Angina pectoris,

• Neigung zu tachykarden Arrhythmien,

• schwerem Bluthochdruck,

• hypertropher obstruktiver Kardiomyopa- thie,

• Hyperthyreose,

• epileptischem Anfallsleiden,

• Magen- und/oder Zwölffingerdarmge- schwür,

• Porphyrie,

• schweren Leber- oder Nierenfunktions- störungen.

  Die Anwendung von Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivmedizi- nisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug- Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

  Bei Patienten, die eine Elektrokrampfthera- pie erhalten, ist besondere Vorsicht gebo- ten, da Theophyllin die Anfälle verlängern

  kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.

  Sollte die empfohlene Dosierung keine aus- reichende Wirkung zeigen und falls Neben- wirkungen auftreten, sollte die Serumkon- zentration von Theophyllin überwacht wer- den.

  Akute fiebrige Erkrankungen:

  Fieber vermindert die Clearance von Theo- phyllin. Um Intoxikationen zu vermeiden, kann eine Reduzierung der Dosis notwendig sein.

  Kinder und Jugendliche

  Mit Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 soll- ten nicht behandelt werden:

  Kinder unter 12 Jahren.

Theophyllin wird in der Leber u. a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzei- tige Anwendung von Arzneimitteln, die die- ses Enzym beeinflussen, kann zu Änderun- gen des Theophyllin-Abbaus führen.

Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 wirkt synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten, β-Sympathomimetika, Cof- fein und ähnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/ oder eine verminderte Bioverfügbarkeit so- wie eine verminderte Wirksamkeit finden sich

• bei Rauchern,

• bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbi- turaten (besonders Pheno- oder Pento- barbital), Carbamazepin, Phenytoin, Ri- fampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Ritona- vir, Johanniskraut (Hypericum perfora- tum) und Aminoglutethimid.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin- Serumspiegel kontrolliert und gegebenen- falls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels mit einer erhöh- ten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeiti- ger Medikation mit folgenden Arzneimitteln auftreten:

oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamy- cin, Spiramycin), Chinolone (Gyrase-Hemm- stoffe, s. u.), Isonikotinsäurehydrazid, Tiaben- dazol, Calcium-Antagonisten (z. B. Verapa- mil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Me- xiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, α-In- terferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Zileuton, Phenylpropa- nolamin, Influenza- und BCG-Vakzinen. Hier- bei kann eine Dosisverminderung von Theo- phyllin angezeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aci- clovir oder Zafirlukast Überdosierungser- scheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Bei gleichzeitiger Behandlung sollte die individuell erforderliche Theophyllin-Do- sis daher sorgfältig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % und bei Anwendung von Grepaflox- acin oder Clinfloxacin auf 50 % der empfoh- lenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arznei- mitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende eng- maschige Theophyllin-Konzentrationsbe- stimmungen durchzuführen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllinspiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, β-Rezep- torenblockern, Adenosin und Benzodiazepi- nen kann durch gleichzeitige Gabe von Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 abge- schwächt werden.

Theophyllin verstärkt die harntreibende Wir- kung von Diuretika.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleich- zeitiger Gabe von bestimmten Fluorochino- lonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Bronchoretard Tag 200/ Nacht 350 erhalten, zu schweren Herzrhyth- musstörungen führen.

Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrol- len bei längerfristiger Einnahme von Bron- choretard Tag 200/Nacht 350 mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.

Schwangerschaft

Zu einer Anwendung von Theophyllin wäh- rend des ersten Schwangerschaftstrime- nons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwen- dung von Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen- Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sym- pathomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwanger- schaft können die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin ab- nehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwan- gerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal ex- ponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht wer- den.

Stillzeit

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentratio- nen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin- Dosis bei einer stillenden Patientin so nied- rig wie möglich zu halten. Das Stillen sollte

möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wir- kungen hin überwacht werden. Sollten hö- here therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestim- mungsgemäßem Gebrauch das Reaktions- vermögen so weit verändern, dass die Fähig- keit zur aktiven Teilnahme am Straßenver- kehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärk- tem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Re- aktionsvermögen beeinträchtigen können.

Stoffwechsel, Elektrolyte

Veränderungen der Serumelektrolyte, insbe- sondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum- Calcium und -Kreatinin sowie Hyperglyk- ämie und Hyperurikämie

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u. a. Hautausschlag, Juckreiz, Urticaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen

Nervensystem

Kopfschmerzen, Erregungszustände, Tre- mor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Schwindel

Herz-Kreislauf-System

Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blut- druckabfall

Magen-Darm-Trakt

Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbre- chen, Stimulation der Magensäuresekretion

Infolge der Tonusverminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht ver- stärkt werden.

Urogenitaltrakt

Verstärkte Diurese

Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blutspie- gel über 20 Mikrogramm/ml) auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome der Intoxikation

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen

20 und 25 Mikrogramm/ml finden sich in

der Regel die bekannten Theophyllin-Ne- benwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit ge- steigerter Intensität.

Vor allem bei Theophyllin-Serumspiegeln von mehr als 25 Mikrogramm/ml können toxi- sche Wirkungen wie Krampfanfälle, plötz- licher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhyth- mien, Herz-Kreislauf-Versagen, Rhabdomy- olyse und schwere Magen-Darm-Erschei- nungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftre- ten. Insbesondere Kinder reagieren emp- findlich auf Theophyllinüberdosierungen. Bei einer Vergiftung mit retardierten Theo- phyllinpräparaten können die Symptome verzögert auftreten.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Emp- findlichkeit sind schwerere Überdosierungs- erscheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.

Therapie von Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungserschei- nungen:

Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 sollte ab- gesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Therapie aller Theophyllinintoxikatio- nen:

Bis zu zwei Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Zur weite- ren Giftentfernung sollte wiederholt Aktiv- kohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z. B. Glaubersalz) ver- abreicht werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen):

Diazepam i. v., 0,1 – 0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

• Überwachung lebenswichtiger Funktio- nen,

• Freihalten der Atemwege (Intubation),

• Zufuhr von Sauerstoff,

• bei Bedarf i. v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern,

• Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts,

• Hämoperfusion (s. u.).

Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörun- gen:

i. v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthma- tikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern), diese Dosis kann alle 5 – 10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.

Vorsicht:

Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma- Patienten sollte deshalb Verapamil verab- reicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausrei- chend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hä- moperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht wer- den. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch

abgesehen werden, da Theophyllin ausrei- chend rasch metabolisiert wird.

Die weitere Behandlung einer Vergiftung mit Bronchoretard Tag 200/Nacht 350 richtet sich nach dem Ausmaß, dem Verlauf sowie den vorliegenden Symptomen.