Erbitux 5 mg/ml Abacus Infusionslösung, 20 ml

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01FE01

Wirkmechanismus

Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist.

EGFR-Signalwege sind an der Steuerung der Überlebensfähigkeit von Zellen, des Ablaufs des Zellzyklus, der Angiogenese, Zellmigration sowie der zellulären Invasion bzw. Metastasierung beteiligt.

Cetuximab bindet an den EGFR mit einer ungefähr 5- bis 10fach höheren Affinität als endogene Liganden. Cetuximab blockiert die Bindung endogener EGFR-Liganden und hemmt dadurch die Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisierung des EGFR und kann somit zu dessen Downregulierung führen. Außerdem kann Cetuximab gezielt zytotoxische Effektorzellen des Immunsystems auf die EGFR-exprimierenden Tumorzellen lenken und auf diese Weise die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) vermitteln.

Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie.

Das vom Protoonkogen RAS (Rat Sarcoma) codierte Protein spielt eine zentrale, nachgeschaltete Rolle in der Signaltransduktionskette von EGFR. In Tumoren trägt die Aktivierung von RAS durch EGFR zur EGFR-vermittelten gesteigerten Proliferation, zum Zellüberleben sowie zur Produktion angiogenesefördernder Faktoren bei.

RAS ist eine der am häufigsten aktivierten Onkogenfamilien bei Krebserkrankungen des Menschen. Mutationen der RAS-Gene an bestimmten „Hotspots“ auf den Exons 2, 3 und 4 bewirken die konstitutive Aktivierung der RAS-Proteine, unabhängig von einer Signalwirkung durch EGFR.

Pharmakodynamische Wirkungen

Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation und induziert die Apoptose EGFR-exprimierender humaner Tumorzellen. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo hemmt Cetuximab die Exprimierung von Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und reduziert die Neuvaskularisierung und Metastasierung von Tumoren.

Beim BRAF-mutierten Kolorektalkarzinom wurde die Induktion der EGFR-vermittelten MAPK-Signalwegaktivierung als Resistenzmechanismus gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert.

Kombinationen eines BRAF-Inhibitors mit EGFR-gerichteten Wirkstoffen zeigten in präklinischen Modellen eine verbesserte Antitumorwirkung.

Immunogenität

Die Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist eine klassenspezifische Wirkung monoklonaler chimärer Antikörper. Derzeit liegen nur begrenzt Daten zur Entwicklung von HACAs vor. Insgesamt wurden bei 3,4 % der untersuchten Patienten messbare HACA-Titer festgestellt. Die Inzidenz variierte in den Zielindikationsstudien zwischen 0 % und 9,6 %. Zur neutralisierenden Wirkung von HACAs auf Cetuximab liegen bislang keine aussagekräftigen Erkenntnisse vor. Das Auftreten von HACA korrelierte nicht mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder einer anderen Nebenwirkung von Cetuximab.

Kolorektalkarzinom

Metastasierendes Kolorektalkarzinom mit RAS-Wildtyp

Der immunhistochemische Nachweis der EGFR-Exprimierung in Tumormaterial erfolgte mit einem diagnostischen Test (EGFR PharmDx). Ein Tumor galt als EGFR-exprimierend, wenn eine einzige gefärbte Zelle nachweisbar war. Ca. 75% der im Rahmen der klinischen Prüfungen für eine eventuelle Studienaufnahme untersuchten Patienten mit einem metastasierenden kolorektalen Karzinom hatten einen EGFR-exprimierenden Tumor und kamen daher für eine Behandlung mit Cetuximab in Frage. Für Patienten mit Tumoren, in denen sich EGFR nicht nachweisen ließ, ist die Wirksamkeit und Sicherheit von Cetuximab nicht dokumentiert.

Studiendaten belegen, dass es höchst unwahrscheinlich ist, dass Patienten mit einem metastasierenden Kolorektalkarzinom und aktivierenden RAS-Mutationen von einer Therapie mit Cetuximab oder einer Kombinationsbehandlung mit Cetuximab und einer Chemotherapie profitieren, und bei Verwendung als Zusatzbehandlung zu FOLFOX4 zeigte sich ein signifikant negativer Effekt auf die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS).

Cetuximab in Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie wurde in fünf randomisierten, kontrollierten klinischen Studien sowie in mehreren ergänzenden Studien untersucht. An den fünf randomisierten Studien nahmen insgesamt 3 734 Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasierendem Kolorektalkarzinom und einem ECOG-Performance-Status von ≤ 2 teil. Die Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten hatte einen ECOG-Performance-Status von ≤ 1. In allen Studien wurde Cetuximab verabreicht, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

In vier der randomisierten, kontrollierten Studien (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 und CA225025) wurde der K-RAS-Exon-2-Status als prädikativer Faktor für den Cetuximab-Behandlungserfolg ermittelt. Von 2 072 Patienten lag der K-RAS-Mutationsstatus vor. In den Studien EMR 62 202-013 und EMR 62 202-047 wurden zusätzliche Post-hoc-Analysen durchgeführt, bei denen auch andere Mutationen in RAS-Genen (N-RAS und K-RAS) als im K-RAS-Exon 2 untersucht wurden. Lediglich in Studie EMR 62 202-007 war eine Post-hoc-Analyse nicht möglich.

Cetuximab wurde darüber hinaus in Kombination mit einer Chemotherapie in einer prüferinitiierten randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy) untersucht. Die EGFR-Expression stellte in dieser Studie kein Einschlusskriterium dar. Tumorproben von etwa 81 % der Patienten wurden retrospektiv auf K-RAS-Expression untersucht.

In der prüfergesponserten klinischen Phase-III-Studie FIRE-3 wurde die Behandlung mit FOLFIRI entweder in Kombination mit Cetuximab oder Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-RAS-Exon-2-Wildtyp verglichen. Weitere Post-hoc-Analysen von Mutationen in RAS-Genen außer denen im K-RAS-Exon 2 wurden vorgenommen.

Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie

• EMR 62 202-013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (FOLFIRI) (599 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den K-RAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren 63 %. Für die Beurteilung des RAS-Status wurden für alle auswertbaren Tumorproben der K-RAS-Exon-2-Wildtyp-Population (65 %) andere als in Exon 2 des K-RAS-Gens liegende Mutationen bestimmt. Die Population mit

  RAS-Mutationen besteht aus Patienten mit bekannten K-RAS-Exon-2-Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS-Mutationen.

  Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

  Population mit RAS-Wildtyp			Population mit RAS-Mutation
  Variable/Statistik	Cetuximab plusFOLFIRI	FOLFIRI	Cetuximab plusFOLFIRI	FOLFIRI
  	(N=178)	(N=189)	(N=246)	(N=214)
  OS
  Monate, Median	28,4	20,2	16,4	17,7
  (95 % KI)	(24,7; 31,6)	(17,0; 24,5)	(14,9; 18,4)	(15,4; 19,6)
  Hazard Ratio (95 % KI)	0,69 (0,54; 0,88)		1,05 (0,86; 1,28)
  p-Wert	0,0024		0,6355
  PFS
  Monate, Median	11,4	8,4	7,4	7,5
  (95 % KI)	(10,0; 14,6)	(7,4; 9,4)	(6,4; 8,0)	(7,2; 8,5)
  Hazard Ratio (95 % KI)	0,56 (0,41; 0,76)		1,10 (0,85; 1,42)
  p-Wert	0,0002		0,4696
  ORR
  %	66,3	38,6	31,7	36,0
  (95 % KI)	(58,8; 73,2)	(31,7; 46,0)	(25,9; 37,9)	(29,6; 42,8)
  Odds Ratio (95 % KI)	3,1145 (2,0279; 4,7835)		0,8478 (0,5767; 1,2462)
  p-Wert	<0,0001		0,3970

  KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

• EMR 62 202-047: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung wurde die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Dauerinfusionen (FOLFOX4) (169 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (168 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den K-RAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren 57 %. Für die Beurteilung des RAS-Status wurden für alle auswertbaren Tumorproben der K-RAS-Exon-2-Wildtyp-Population andere als in

  Exon 2 des K-RAS-Gens liegende Mutationen bestimmt. Die Population mit RAS-Mutationen besteht aus Patienten mit bekannten K-RAS-Mutationen in Exon 2 sowie zusätzlich identifizierten RAS-Mutationen.

  Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

  Population mit RAS-Wildtyp			Population mit RAS-Mutation
  Variable/Statistik	Cetuximab plusFOLFOX4	FOLFOX4	Cetuximab plusFOLFOX4	FOLFOX4
  	(N=38)	(N=49)	(N=92)	(N=75)
  OS
  Monate, Median	19,8	17,8	13,5	17,8
  (95 % KI)	(16,6; 25,4)	(13,8; 23,9)	(12,1; 17,7)	(15,9; 23,6)
  Hazard Ratio (95 % KI)	0,94 (0,56; 1,56)		1,29 (0,91; 1,84)
  p-Wert	0,8002		0,1573
  PFS
  Monate, Median	12,0	5,8	5,6	7,8
  (95 % KI)	(5,8; NA)	(4,7; 7,9)	(4,4; 7,5)	(6,7; 9,3)
  Hazard Ratio (95 % KI)	0,53 (0,27; 1,04)		1,54 (1,04; 2,29)
  p-Wert	0,0615		0,0309
  ORR
  %	57,9	28,6	37,0	50,7
  (95 % KI)	(40,8; 73,7)	(16,6; 43,3)	(27,1; 47,7)	(38,9; 62,4)
  Odds Ratio (95 % KI)	3,3302 (1,375; 8,172)		0,580 (0,311; 1,080)
  p-Wert	0,0084		0,0865

  KI = Konfidenzintervall, FOLFOX4 = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit, NA = nicht abschätzbar

  Im Besonderen wurde in der Population mit RAS-Mutation ein negativer Effekt der zusätzlichen Cetuximab-Therapie beobachtet.

• COIN: In dieser offenen, 3-armigen, randomisierten Studie an 2 445 Patienten mit inoperablem metastasierendem oder lokoregionärem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, wurde die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine (5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen [OxMdG] oder Capecitabin [XELOX]) mit der entsprechenden Chemotherapie allein verglichen. Im dritten experimentellen Arm wurde ein intermittierendes OxMdG- oder XELOX-Regime ohne Cetuximab angewendet. Die Daten für das XELOX-Regime und den dritten experimentellen Arm sind nicht aufgeführt.

  Tumorproben von etwa 81 % der Patienten wurden retrospektiv auf K-RAS-Expression untersucht; 55 % davon erwiesen sich als K-RAS-Wildtyp. Davon erhielten 362 Patienten Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine (117 Patienten OxMdG und 245 Patienten XELOX) und 367 Patienten erhielten Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine allein (127 Patienten OxMdG und 240 Patienten XELOX). Von der Population mit K-RAS-Mutation erhielten 297 Cetuximab und Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine (101 Patienten OxMdG und 196 Patienten XELOX) und 268 Patienten erhielten Oxaliplatin plus Fluoropyrimidine allein (78 Patienten OxMdG und 190 Patienten XELOX).

  Die in dieser Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit des OxMdG-Regimes sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

  Population mit K-RAS-Wildtyp			Population mit K-RAS-Mutation
  Variable/Statistik	Cetuximab plus OxMdG	OxMdG	Cetuximab plus OxMdG	OxMdG
  	(N=117)	(N=127)	(N=101)	(N=78)
  OS
  Monate, Median	16,3	18,2	13,1	14,6
  (95 % KI)	(10,3; 32,2)	(9,8; 27,5)	(8,0; 23,9)	(9,5; 22,0)
  Hazard Ratio (95 % KI)	0,93 (0,72; 1,19)		0,99 (0,75; 1,30)
  p-Wert	0,617		0,931
  PFS
  Monate, Median	9,0	9,2	6,8	8,5
  (95 % KI)	(5,8; 15,5)	(5,8; 12,7)	(5,0; 10,7)	(3,4; 10,8)
  Hazard Ratio (95 % KI)	0,77 (0,59; 1,01)		1,05 (0,77; 1,41)
  p-Wert	0,056		0,78
  Beste Gesamtansprechrate
  %	68	59	47	51
  (95 % KI)	(58; 76)	(50; 68)	(37; 57)	(40; 63)
  Odds Ratio (95 % KI)	1,44 (0,85; 2,43)		0,83 (0,46; 1,49)
  p-Wert	0,171		0,529

  KI = Konfidenzintervall, OxMdG = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Infusionen, OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

  Bei den zeitbezogenen Endpunkten konnten für Patienten, die Cetuximab in Kombination mit dem XELOX-Regime erhielten, keine Trends aufgezeigt werden, die auf einen klinischen Nutzen hindeuten würden.

  Hauptsächlich infolge einer größeren Häufigkeit von Diarrhö in den Cetuximab-Armen kam es zu signifikanten Dosisminderungen und Aufschüben der Capecitabin- bzw. Oxaliplatin-Verabreichung. Darüber hinaus erhielten signifikant weniger mit Cetuximab behandelte Patienten eine Zweitlinientherapie.

  FIRE-3 (Erstlinienkombination von Cetuximab mit FOLFIRI): Bei der FIRE-3-Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie, in der bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-RAS-Exon-2-Wildtyp ein Direktvergleich von

  5-FU, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) in Kombination mit entweder Cetuximab oder Bevacizumab erfolgte. Der RAS-Status war in Tumorproben von 407 Patienten mit

  K-RAS-Exon-2-Wildtyp auswertbar, was einem Anteil von 69 % der Gesamtpopulation von Patienten mit K-RAS-Exon-2-Wildtyp entspricht (592 Patienten). Von diesen hatten

  342 Patienten RAS-Wildtyp-Tumoren, während bei 65 Patienten RAS-Mutationen nachgewiesen wurden. Die Population mit RAS-Mutationen bestand aus diesen 65 Patienten plus 113 Patienten mit Tumoren mit K-RAS-Exon 2-Mutation, die behandelt worden waren, bevor die Aufnahme in die Studie auf Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit K-RAS-Exon-2-Wildtyp begrenzt wurde.

  Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

  Population mit RAS-Wildtyp			Population mit RAS-Mutation
  Variable/Statistik	Cetuximab plus FOLFIRI	Bevacizumab plus FOLFIRI	Cetuximab plus FOLFIRI	Bevacizumab plus FOLFIRI
  	(N=171)	(N=171)	(N=92)	(N=86)
  OS
  Monate, Median	33,1	25,6	20,3	20,6
  (95 % KI)	(24,5; 39,4)	(22,7; 28,6)	(16,4; 23,4)	(17,0; 26,7)
  Hazard Ratio (95 % KI)	0,70 (0,53; 0,92)		1,09 (0,78; 1,52)
  p-Wert	0,011		0,60
  PFS
  Monate, Median	10,4	10,2	7,5	10,1
  (95 % KI)	(9,5; 12,2)	(9,3; 11,5)	(6,1; 9,0)	(8,9; 12,2)
  Hazard Ratio (95 % KI)	0,93 (0,74; 1,17)		1,31 (0,96; 1,78)
  p-Wert	0,54		0,085
  ORR
  %	65,5	59,6	38,0	51,2
  (95 % KI)	(57,9; 72,6)	(51,9; 67,1)	(28,1; 48,8)	(40,1; 62,1)
  Odds Ratio (95 % KI)	1,28 (0,83; 1,99)		0,59 (0,32; 1,06)
  p-Wert	0,32		0,097

  KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

  In der K-RAS-Wildtyp-Population der Studie CALGB/SWOG 80405 (n=1.137) wurde die Überlegenheit von Cetuximab plus Chemotherapie gegenüber Bevacizumab plus Chemotherapie nicht gezeigt.

• CA225006: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die initial bereits eine Kombinationstherapie aus Oxaliplatin plus Fluoropyrimidin gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten, wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (648 Patienten) mit der Irinotecan-Monotherapie (650 Patienten) verglichen. Nach Krankheitsprogression wurde bei 50 % der Patienten aus der Irinotecan-Monotherapiegruppe eine spezifisch gegen den EGFR gerichtete Therapie eingeleitet.

  In der Gesamtpopulation wurden unabhängig vom K-RAS-Status für Cetuximab plus Irinotecan (648 Patienten) im Vergleich zur Irinotecan-Monotherapie (650 Patienten) folgende Ergebnisse berichtet: Median der Gesamtüberlebenszeit (OS) 10,71 vs. 9,99 Monate (HR 0,98); Median der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) 4,0 vs. 2,6 Monate (HR 0,69); objektive Ansprechrate (ORR) 16,4 % vs. 4,2 %.

  Im Hinblick auf den K-RAS-Status standen lediglich von 23 % der Patienten (300 von 1 298) Tumorproben zur Verfügung. In der auf den K-RAS-Status hin ausgewerteten Population wiesen 64 % der Patienten (192) K-RAS-Wildtyp-Tumoren und 108 Patienten K-RAS-Mutationen auf. Auf der Grundlage dieser Daten, und da keine unabhängige Auswertung der Bildgebungsdaten erfolgt ist, werden die Ergebnisse im Hinblick auf den Mutationsstatus als nicht interpretierbar angesehen.

• EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die als letzte Therapie vor Studienbeginn eine Irinotecan-haltige Chemotherapie gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten und darauf nicht mehr ansprachen, wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit der Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

  Die Kombination von Cetuximab und Irinotecan verringerte im Vergleich zu Cetuximab allein das Gesamt-Progressionsrisiko um 46 % und bewirkte eine signifikante Steigerung der objektiven Ansprechrate. Hinsichtlich der Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit wurde in der randomisierten Studie keine statistische Signifikanz erreicht; allerdings erhielten im weiteren Behandlungsverlauf knapp 50 % der Patienten aus dem Cetuximab-Monotherapiearm nach einer Krankheitsprogression noch eine Kombinationstherapie aus Cetuximab und Irinotecan, was die Gesamtüberlebenszeit beeinflusst haben könnte.

  Cetuximab in Monotherapie

• CA225025: In dieser randomisierten Studie wurde bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die zuvor bereits Oxaliplatin-, Irinotecan- und Fluoropyrimidin-haltige Therapieregime gegen die metastasierende Erkrankung erhalten hatten, die Gabe von Cetuximab in Monotherapie zusätzlich zu optimalen unterstützenden Maßnahmen (Best Supportive Care, BSC) (287 Patienten) mit den optimalen unterstützenden Maßnahmen allein (285 Patienten) verglichen. Innerhalb der hinsichtlich des K-RAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren 58 %.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

BSC = optimale unterstützende Maßnahmen, KI = Konfidenzintervall, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Metastasierendes Kolorektalkarzinom mit BRAF-V600E-Mutation

Cetuximab in Kombination mit Encorafenib – Studie ARRAY-818-302 (BEACON)

Cetuximab in Kombination mit Encorafenib wurde in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten, multizentrischen Studie (ARRAY-818-302 BEACON CRC) untersucht.

Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem metastasierendem Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung nach 1 oder 2 Vortherapien fortgeschritten war. Die aufgenommenen Patienten konnten Cetuximab gemäß der lokal zugelassenen Fachinformation in Abhängigkeit vom RAS-Status des Tumors erhalten. Die vorherige Anwendung von RAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren oder EGFR-Inhibitoren war ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group), vorheriger Anwendung von Irinotecan und der verwendeten Cetuximab-Formulierung.

Insgesamt wurden 665 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Cetuximab in Kombination mit 300 mg Encorafenib täglich oral (n = 220) oder Cetuximab in Kombination mit 300 mg Encorafenib täglich oral und 45 mg Binimetinib zweimal täglich oral (n = 224) oder eine Kontrolltherapie (Cetuximab mit Irinotecan oder Cetuximab mit Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure [FOLFIRI], n = 221). Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Die Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt von einem verblindeten, unabhängigen zentralen Review Committee (blinded independent central review committee, BIRC) bei dem Vergleich von Cetuximab in Kombination mit 300 mg Encorafenib mit der Kontrolltherapie. Weitere Wirksamkeitsendpunkte sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst.

Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 26-91 Jahre), 47 % waren männlich und 83 % kaukasischer Herkunft. 51 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0, und 51 % hatten zuvor Irinotecan erhalten. Bei 46,8 % der Patienten waren zu Studienbeginn mindestens 3 Organe vom Tumor befallen.

Die mediane Expositionsdauer betrug 3,2 Monate bei Patienten, die mit Cetuximab in Kombination mit 300 mg Encorafenib behandelt wurden, und 1,4 Monate bei Patienten, die mit Cetuximab/Irinotecan oder Cetuximab/FOLFIRI (Kontrollarm) behandelt wurden. Bei Patienten, die mit der Kombination aus Cetuximab und 300 mg Encorafenib behandelt wurden, betrug die mediane relative Dosisintensität (RDI) 98 % für Encorafenib und 93,5 % für Cetuximab. Im Kontrollarm lag die mediane RDI bei 85,4 % für Cetuximab, 75,7 % für Irinotecan und in der Subgruppe der Patienten, die Folinsäure und 5-FU erhielten, bei 75,2 % bzw. 75 %.

Die Kombination von Cetuximab mit 300 mg Encorafenib führte im Vergleich zur Kontrolltherapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des OS, der ORR und des PFS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle und den Abbildungen zusammengefasst.

Studie ARRAY-818-302 BEACON CRC: Wirksamkeitsdaten

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ORR = Objektive Ansprechrate; OS = Gesamtüberlebenszeit

a Randomisierte Phase 3, Full-Analysis-Set

b Stratifiziert nach ECOG PS, Quelle anhand Cetuximab und vorheriger Irinotecan-Anwendung zum Zeitpunkt der Randomisierung

c Wiederholte KI, abgeleitet unter Verwendung der Lan DeMets O’Brien-Fleming-Grenzen, die mit dem beobachteten Informationsanteil bei der Zwischenanalyse verknüpft sind

d 1-seitig

e Unter den ersten 331 randomisierten Patienten

f Clopper-Pearson-Methode

g Cochran-Mantel-Haenszel-Test

h Nominaler p-Wert

Behandlung

CETUX+ENCO

Kontrolle

Zeit (Monate)

CETUX+ENCO

Kontrolle

Überlebenswahrscheinlichkeit (%)

Studie ARRAY-818-302 BEACON CRC: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Datenstichtag: 15. August 2019)

Cetuximab in Kombination mit Encorafenib und FOLFOX – Studie C4221015 (BREAKWATER)

Cetuximab in Kombination mit Encorafenib und mFOLFOX6 wurde in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten, multizentrischen Studie (BREAKWATER) untersucht. Geeignet waren Patienten mit metastasierendem, zuvor unbehandeltem Kolorektalkarzinom mit MSS/pMMR (außer Patienten mit bestätigtem dMMR- oder MSI-H-Status, die keine Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten konnten), RAS-Wildtyp und BRAF-V600E-Mutation. Weitere wichtige Eignungskriterien waren: keine vorherige systemische Therapie im metastasierten Stadium, keine Vorbehandlung mit selektiven BRAF- oder EGFR-Inhibitoren, kein Tumor mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) (es sei denn, der Patient war nicht für Immuncheckpoint-Inhibitoren geeignet), kein RAS-mutierter Tumor oder unbekannter

RAS-Mutationsstatus sowie ein Performance-Status nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status (0 versus 1) und Region (USA/Kanada versus Europa versus Rest der Welt).

Eingeschlossene Patienten mit bestätigtem RAS-Wildtyp konnten Cetuximab und mFOLFOX6 erhalten. Die vorherige Anwendung von BRAF- oder EGFR-Inhibitoren war ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status und Region.

Die Patienten wurden zunächst im Verhältnis 1:1:1 für einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert und anschließend im Verhältnis 1:1 nach Abbruch der Rekrutierung für den Cetuximab+Encorafenib-Arm (158 Patienten):

• Cetuximab 500 mg/m² als intravenöse Infusion alle 2 Wochen in Kombination mit Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Cetuximab+Encorafenib-Arm)

• Cetuximab 500 mg/m² als intravenöse Infusion alle 2 Wochen in Kombination mit Encorafenib 300 mg oral einmal täglich und mFOLFOX6 alle 2 Wochen (Cetuximab+Encorafenib+mFOLFOX6-Arm)

• mFOLFOX6 (alle 2 Wochen) oder FOLFOXIRI (alle 2 Wochen) oder CAPOX (alle

3 Wochen), jeweils mit oder ohne Bevacizumab (Anwendung gemäß ärztlicher Verordnung)

mFOLFOX6 bestand aus Oxaliplatin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m², 5-FU 400 mg/m² als intravenöse Bolusgabe, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion von 5-FU 2 400 mg/m² über

46-48 Stunden; CAPOX bestand aus Oxaliplatin 130 mg/m² als intravenöse Infusion und Capecitabin 1 000 mg/m² als Tablette zum Einnehmen zweimal täglich an den Tagen 1-14; FOLFOXIRI bestand aus Irinotecan 165 mg/m², Oxaliplatin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m², 5-FU 2 400 oder

3 200 mg/m² (gemäß lokalem Behandlungsstandard) als intravenöse Dauerinfusion über 46-48 Stunden.

Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, dem Auftreten inakzeptabler Toxizität, dem Widerruf der Einwilligung, Lost-to-Follow-up oder dem Tod fortgesetzt. Im Folgenden werden ausschließlich die Ergebnisse des zugelassenen Behandlungsregimes (Cetuximab in Kombination mit Encorafenib und mFOLFOX6) beschrieben.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das PFS und die ORR, beurteilt durch das BICR. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR), ebenfalls beurteilt durch das BICR. OS und PFS wurden bei allen randomisierten Patienten beurteilt. ORR und DoR wurden in der Subgruppe der ersten 110 Patienten jedes Studienarms beurteilt.

Insgesamt wurden 236 Patienten dem Cetuximab+Encorafenib+mFOLFOX6-Arm und 243 dem Kontrollarm randomisiert zugeteilt. Das mediane Alter dieser Patienten betrug 61 Jahre, 50 % waren weiblich, 60 % kaukasischer Herkunft, 37 % asiatischer Herkunft, 0,4 % hatten mehrere ethnische Zugehörigkeiten, 0,2 % afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft und bei 2,5 % fehlten die Angaben. 12 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft, 81 % waren nicht hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft und bei 7 % fehlten die Angaben. 54 % hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0.

Die Kombination von Cetuximab mit Encorafenib und mFOLFOX6 zeigte im Vergleich zum aktiven Vergleichspräparat eine statistisch signifikante Verbesserung von PFS, ORR und OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle und den Abbildungen zusammengefasst.

Studie C4221015: Ergebnisse zur Wirksamkeit

a ORR-Subsgruppe Full-Analysis-Set

b p-Wert, basierend auf Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)-Test

c Randomisierung stratifiziert nach ECOG-PS und geografischer Region

d 1-seitig

e Randomisierte Phase 3, Full-Analysis-Set

f Hazard Ratio basierend auf dem Cox-Proportional-Hazards-Modell; bei proportionalen Hazardraten deutet eine Hazard Ratio < 1 auf eine Reduktion der Hazardrate zugunsten von EC+mFOLFOX6 im Vergleich zur Kontrolle hin

g p-Wert aus dem Log-Rank-Test

BIRC = Verblindetes, unabhängiges zentrales Review Committee; KI = Konfidenzintervall; CR = Komplettes Ansprechen; HR = Hazard Ratio; NA = Nicht abschätzbar; ORR = Objektive Ansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = Progressionsfreies Überleben; PR = Partielles Ansprechen; SD = Stabile Erkrankung

Studie C4221015: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Datenstichtag: 06. Januar 2025)

Wahrscheinlichkeit für OS

Stratifiziert:

HR (EC+mFOLFOX6 vs. Kontrolle) = 0,49, 95 % KI (0,375; 0,632), 1-seitiges p = < 0,0001

Gesamtüberlebenszeit (Monate)

Anz. unter Risiko

EC+mFOLFOX6:

Kontrolle:

EC+mFOLFOX6: (N = 236, Ereignisse = 94, Median = 30,3 Monate, 95 % KI [21,7; NA])

Kontrolle: (N = 243, Ereignisse = 148, Median = 15,1 Monate, 95 % KI [13,7; 17,7])

Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich

Ein immunhistochemischer Nachweis der EGFR-Exprimierung erfolgte nicht, da mehr als 90 % der Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich EGFR-exprimierende Tumore aufweisen.

Cetuximab in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung

• EMR 62 202-006: In dieser randomisierten Studie wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich die Kombination von Cetuximab und einer Strahlentherapie (211 Patienten) verglichen mit einer alleinigen Strahlentherapie (213 Patienten). Die Behandlung mit Cetuximab wurde eine Woche vor der Bestrahlung begonnen und bis zum Ende des Bestrahlungszeitraumes in der in Abschnitt 4.2 beschriebenen Dosierung verabreicht.

  Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

  Variable/Statistik	Bestrahlung plus Cetuximab		Bestrahlung alleine
  		(N=211)	(N=213)
  Lokoregionäre Kontrolle
  Monate, Median (95 % KI)	24,4	(15,7; 45,1)	14,9	(11,8; 19,9)
  Hazard Ratio (95 % KI)		0,68 (0,52; 0,89)
  p-Wert		0,005
  OS
  Monate, Median (95 % KI)	49,0	(32,8; 69,5+)	29,3	(20,6; 41,4)
  Hazard Ratio (95 % KI)		0,73 (0,56; 0,95)
  p-Wert		0,018
  mediane Nachbeobachtungsdauer,Monate		60,0		60,1
  1-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI)	77,6 (71,4; 82,7)		73,8 (67,3; 79,2)
  2-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI)	62,2 (55,2; 68,4)		55,2 (48,2; 61,7)
  3-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI)	54,7 (47,7; 61,2)		45,2 (38,3; 51,9)
  5-Jahres-Überlebensrate, % (95 % KI)	45,6 (38,5; 52,4)		36,4 (29,7; 43,1)

  KI = Konfidenzintervall, OS = Gesamtüberlebenszeit, ein „+“ bedeutet, dass die Obergrenze bei Beendigung nicht erreicht worden war.

  Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn Cetuximab zusätzlich zur Bestrahlung angewendet wurde. Kein klinischer Vorteil konnte für Patienten ≥ 65 Jahre mit einem KPS ≤ 80 gezeigt werden.

  Die Anwendung von Cetuximab in Kombination mit einer Chemo-Strahlentherapie wurde bislang nicht ausreichend untersucht. Daher wurde das Nutzen/Risiko-Verhältnis für diese Kombination bisher nicht ermittelt.

  Cetuximab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankung

• EMR 62 202-002: In dieser randomisierten Studie wurde, bei chemotherapeutisch nicht-vorbehandelten Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich, die Kombination von Cetuximab und Cisplatin oder Carboplatin plus 5-Fluorouracil-Infusionen (222 Patienten) verglichen mit der entsprechenden Chemotherapie allein (220 Patienten). Die Behandlung im Cetuximab-Arm bestand aus bis zu 6 Zyklen einer platin-basierten Chemotherapie in Kombination mit Cetuximab, gefolgt von Cetuximab als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall, CTX = Platin-basierte Chemotherapie, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate, OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn Cetuximab zusätzlich zu einer platin-basierten Chemotherapie angewendet wurde. Im Gegensatz zur progressionsfreien Überlebenszeit konnte für die Gesamtüberlebenszeit kein Vorteil für Patienten ≥ 65 Jahre mit einem KPS ≤ 80 gezeigt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cetuximab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in folgenden Anwendungsgebieten gewährt: Adenokarzinom des Kolons und Rektums und Epithelkarzinome des Oropharynx, des Larynx oder der Nase (ausgenommen Nasopharynxkarzinom oder Lymphoepitheliom, siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde im Rahmen klinischer Prüfungen sowohl bei monotherapeutischer Anwendung als auch bei Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie untersucht. Dabei zeigte Cetuximab bei einmal wöchentlicher intravenöser Infusion in Dosierungen von 5 - 500 mg/m² Körperoberfläche eine dosisabhängige Kinetik.

Bei Verabreichung von Cetuximab in einer Initialdosis von 400 mg/m² Körperoberfläche entsprach das mittlere Verteilungsvolumen in etwa dem Intravasalraum (2,9 l/m², Streubereich 1,5 - 6,2 l/m²). Die Cmax lag im Mittel (± Standardabweichung) bei 185±55 Mikrogramm pro ml. Die mittlere Clearance betrug 0,022 l/h pro m² Körperoberfläche. Cetuximab hat eine lange Eliminationshalbwertszeit von 70 - 100 Stunden.

Bei Verabreichung von Cetuximab in einem wöchentlichen Dosierungsschema (400 mg/m² Aufsättigungsdosis gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich) wurden Steady-State-Serumkonzentrationen nach dreiwöchiger Cetuximab-Monotherapie erreicht. Die Cmax lag in der 3. Woche bei durchschnittlich 155,8 Mikrogramm pro ml und in der 8. Woche bei 151,6 Mikrogramm pro ml, während die entsprechenden Cmin-Werte 41,3 bzw. 55,4 Mikrogramm pro ml betrugen. In einer Studie, in der Cetuximab in Kombination mit Irinotecan geprüft wurde, lag der mittlere Talspiegel von Cetuximab in der 12. Woche bei 50,0 Mikrogramm pro ml und in der 36. Woche bei

49,4 Mikrogramm pro ml.

Bei Verabreichung von Cetuximab in einem zweiwöchentlichen Dosierungsschema (500 mg/m² alle zwei Wochen) wurden Steady-State-Serumkonzentrationen nach fünfwöchiger Cetuximab-Monotherapie erreicht. Die Cmax lag in der 5. Woche bei durchschnittlich 297 Mikrogramm pro ml, der entsprechende Cmin-Wert betrug 31,0 Mikrogramm pro ml.

Es wurden verschiedene Stoffwechselwege beschrieben, die an der Metabolisierung von Antikörpern beteiligt sein können. Allen gemein ist der Abbau des Antikörpers im Organismus in kleinere Moleküle, also in kleine Peptide oder Aminosäuren.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass ethnische Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht, Nieren- oder Leberfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cetuximab haben. Es wurde zwar ein Zusammenhang zwischen Geschlecht und Arzneimittelexposition beobachtet, wobei Frauen eine höhere Exposition aufwiesen, dieser Zusammenhang wurde jedoch als klinisch nicht relevant eingestuft.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte (CRCL ≥ 60 und

< 90 ml/min) und eine mäßige (CRCL ≥ 30 und < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CRCL ≥ 90 ml/min) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cetuximab. Für Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik von Cetuximab bei Patienten mit schwerer (CRCL ≥ 15 und < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte Leberfunktionsstörung gemäß Definition der NCI-ODWG im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cetuximab. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Der Einfluss einer mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörung, wie sie nach den NCI-ODWG-Kriterien definiert sind, auf die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

In einer Phase-I-Studie an Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre) mit refraktären soliden Tumoren wurde Cetuximab in Kombination mit Irinotecan verabreicht. Die pharmakokinetischen Ergebnisse waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.

Natriumchlorid Glycin Polysorbat 80

Citronensäure-Monohydrat Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Bei 25°C ist die chemische und physikalische Stabilität der angebrochenen Erbitux 5 mg/ml Infusionslösung über 48 Stunden belegt, wenn die Lösung, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben, zubereitet wurde.

Erbitux enthält weder ein antimikrobiell wirksames Konservierungsmittel noch ein Bakteriostatikum. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten soll das Produkt direkt nach Anbruch verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, so obliegen die Lagerzeiten und -bedingungen der angebrochenen Lösung der Verantwortung des Anwenders. In der Regel soll ein Zeitraum von

24 Stunden bei 2 - 8°C nicht überschritten werden, sofern das Produkt nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen geöffnet wurde.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch, siehe Abschnitt 6.3.

20 ml oder 100 ml Lösung in Durchstechflaschen aus Glas Typ 1 mit Stopfen aus Halogenbutylgummi und Aluminium/Polypropylen-Siegel.

Eine Durchstechflasche pro Packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Größen der Durchstechflaschen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Verabreichung von Erbitux kann entweder als Tropfinfusion, mit einer Infusionspumpe oder einem Perfusor erfolgen. Für die Infusion von Erbitux ist ein separates Infusionsset zu verwenden, und der Infusionsschlauch ist am Ende der Infusion mit steriler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) zu spülen.

Erbitux 5 mg/ml ist mit folgenden Materialien kompatibel:

• Infusionsbeutel aus Polyethylen (PE), Ethylvinylacetat (EVA) oder Polyvinylchlorid (PVC),

• Infusionssets aus Polyethylen (PE), Polyurethan (PUR), Ethylvinylacetat (EVA), Polyolefin-Thermoplast (TP) oder Polyvinylchlorid (PVC),

• Spritzen aus Polypropylen (PP) für einen Perfusor.

  Bei der Vorbereitung der Infusion ist auf aseptische Bedingungen zu achten. Die Erbitux 5 mg/ml Infusionslösung ist wie folgt vorzubereiten:

• Für die Verabreichung mittels Infusionspumpe oder Tropfinfusion (verdünnt mit steriler 0,9%iger Kochsalzlösung [9 mg Natriumchlorid/ml]): Einen Infusionsbeutel mit steriler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg Natriumchlorid/ml) in geeigneter Größe wählen und das benötigte Volumen Erbitux berechnen. Ein adäquates Volumen der Kochsalzlösung mittels einer geeigneten sterilen Spritze mit passender Kanüle aus dem Infusionsbeutel entnehmen. Auf

  eine geeignete sterile Spritze eine passende Kanüle aufsetzen. Die benötigte Menge Erbitux aus der Durchstechflasche aufziehen. Erbitux in den vorbereiteten Infusionsbeutel geben. Diesen Vorgang wiederholen, bis das errechnete Volumen erreicht ist. Die Infusionsleitung anschließen und vor dem Start der Infusion mit dem verdünnten Erbitux spülen. Mittels Tropfinfusion oder Infusionspumpe verabreichen. Die Einstellung bzw. Regulierung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgt wie in Abschnitt 4.2 erläutert.

• Für die Verabreichung mittels Infusionspumpe oder Tropfinfusion (unverdünnt): Das benötigte Volumen Erbitux berechnen. Auf eine geeignete sterile Spritze (min. 50 ml) eine passende Kanüle aufsetzen. Die benötigte Menge Erbitux aus der Durchstechflasche aufziehen. Erbitux in einen sterilen, luftleeren Behälter oder Infusionsbeutel geben. Diesen Vorgang wiederholen, bis das errechnete Volumen erreicht ist. Die Infusionsleitung anschließen und vor dem Start der Infusion mit Erbitux spülen. Die Einstellung bzw. Regulierung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgt wie in Abschnitt 4.2 erläutert.

• Für die Verabreichung mittels Perfusor: Das benötigte Volumen Erbitux berechnen. Auf eine geeignete sterile Spritze eine passende Kanüle aufsetzen. Die benötigte Menge Erbitux aus der Durchstechflasche aufziehen. Die Kanüle entfernen und die Spritze in den Perfusorschlitten einsetzen. Anschließend die Infusionsleitung an die Spritze anschließen und die Infusionsgeschwindigkeit wie in Abschnitt 4.2 beschrieben einstellen bzw. regulieren. Infusionsschlauch mit Erbitux oder steriler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg Natriumchlorid/ml) spülen und Infusion starten. Diesen Vorgang gegebenenfalls so lange wiederholen, bis das berechnete Volumen infundiert ist.