Vemlidy® 25 mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer; ATC-Code: J05AF13.

Wirkmechanismus

Tenofoviralafenamid ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir

(2’-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid tritt durch passive Diffusion und über die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 in primäre Hepatozyten ein.

Tenofoviralafenamid wird in primären Hepatozyten durch Carboxylesterase 1 zunächst zu Tenofovir hydrolysiert. Intrazelluläres Tenofovir wird anschließend zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HBV-Replikation, indem es

durch die reverse Transkriptase des HBV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA- Kettenabbruch führt.

Tenofovir wirkt spezifisch auf HBV und HIV (HIV-1 und HIV-2). Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Inhibitor der DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschließlich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ. Basierend auf mehreren Assays, einschließlich mitochondrialer DNA-Analysen, gibt es keine Belege für eine mitochondriale Toxizität in vitro.

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde in HepG2-Zellen gegen eine Reihe klinischer HBV-Isolate der Genotypen A-H untersucht. Die EC⁵⁰-Werte (die mittlere effektive Konzentration) von Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 34,7 bis 134,4 nM, mit einem EC⁵⁰-Gesamtmittelwert von 86,6 nM. Die CC⁵⁰ (50 % zytotoxische Konzentration) in HepG2-Zellen war > 44.400 nM.

Resistenz

Bei Patienten, die mit Tenofoviralafenamid behandelt wurden, wurde eine Sequenzanalyse an gepaarten HBV-Isolaten zur Baseline und während der Behandlung bei denjenigen Patienten durchgeführt, die entweder einen virologischen Durchbruch hatten (2 aufeinanderfolgende Visiten mit HBV-DNA ≥ 69 I.E./ml nach vorher < 69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um mindestens

1,0 log¹⁰ über dem niedrigsten gemessenen Wert) oder Patienten mit HBV-DNA ≥ 69 I.E./ml in Woche 48 oder Woche 96 oder bei einem frühen Abbruch in oder nach Woche 24.

In einer gepoolten Analyse von Patienten, die in Woche 48 (N = 20) und Woche 96 (N = 72) mit Tenofoviralafenamid in Studie 108 und Studie 110 behandelt wurden, wurden in diesen Isolaten (Genotyp- und Phänotyp-Analysen) keine Aminosäuresubstitutionen festgestellt, die mit einer Resistenz gegen Tenofoviralafenamid assoziiert waren.

Bei virologisch supprimierten Patienten, die in Studie 4018 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, zeigte sich bis Woche 96 der Tenofoviralafenamid- Behandlung bei einem Patienten in der Tenofoviralafenamid-Tenofoviralafenamid-Gruppe während der Behandlung ein virologischer „Blip“ (eine Visite mit HBV-DNA ≥ 69 I.E./ml) und bei einem Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Tenofoviralafenamid-Gruppe ein virologischer Durchbruch. Es wurden in den 96 Wochen der Behandlung keine HBV-Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Tenofoviralafenamid oder Tenofovirdisoproxil assoziiert waren.

In der pädiatrischen Studie 1092 waren 30 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und 9 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren, die Tenofoviralafenamid erhielten, für eine Resistenzanalyse in Woche 24 qualifiziert. Bis Behandlungswoche 24 wurden keine mit einer Resistenz gegen Tenofoviralafenamid assoziierten HBV-Aminosäuresubstitutionen beobachtet. In Woche 48 waren 31 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und 12 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren für eine Resistenzanalyse qualifiziert (Umstellung beider Gruppen, Tenofoviralafenamid und Placebo, auf Tenofoviralafenamid-Gruppe in Woche 24). Bis Behandlungswoche 48 wurden keine mit einer Resistenz gegen Tenofoviralafenamid assoziierten HBV-Aminosäuresubstitutionen beobachtet.

Kreuzresistenz

Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid wurde in einer Reihe von Isolaten mit nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitormutationen in HepG2-Zellen untersucht.

HBV-Isolate, die rtV173L-, rtL180M- und rtM204V/I-Substitutionen exprimieren und die mit einer Resistenz gegen Lamivudin assoziiert sind, blieben empfindlich gegenüber Tenofoviralafenamid

(< 2-fache Veränderung in der EC⁵⁰). HBV-Isolate, die rtL180M-, rtM204V- mit rtT184G-, rtS202G- oder rtM250V-Substitutionen exprimieren und die mit Resistenz gegen Entecavir assoziiert sind, blieben empfindlich gegenüber Tenofoviralafenamid. HBV-Isolate, die rtA181T-, rtA181V-, oder rtN236T-Einzelsubstitutionen exprimieren, die mit Resistenz gegen Adefovir assoziiert sind, blieben empfindlich gegen Tenofoviralafenamid. Jedoch zeigte das HBV-Isolat, das rtA181V zusammen mit

rtN236T exprimierte, eine verringerte Empfindlichkeit gegen Tenofoviralafenamid (3,7-fache Veränderung der EC⁵⁰). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.

Klinische Daten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit CHB basieren auf 48- und 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108 und Studie 110. Die Sicherheit von Tenofoviralafenamid wird zusätzlich durch die gepoolten Daten von Patienten in den Studien 108 und 110 unterstützt, die von Woche 96 bis Woche 144 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten sowie von den Patienten aus der offenen Phase der Studien 108 und 110 von Woche 96 bis Woche 144 (N = 360 erhielten weiterhin Tenofoviralafenamid; N = 180 wurden in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt).

In Studie 108 wurden HBeAg-negative therapienaive und vorbehandelte Patienten mit kompensierter Leberfunktion in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und mit Tenofoviralafenamid (25 mg,

N = 285) einmal täglich oder mit Tenofovirdisoproxil (245 mg, N = 140) einmal täglich behandelt. Das Durchschnittsalter lag bei 46 Jahren, 61 % waren männlich, 72 % waren asiatischer Herkunft, 25 % waren Weiße und 2 % (8 Patienten) waren Farbige. 24 %, 38 % bzw. 31 % hatten den HBV- Genotyp B, C oder D. 21 % waren vorbehandelt (vorherige Behandlung mit oralen antiviralen Arzneimitteln, einschließlich Entecavir (N = 41), Lamivudin (N = 42), Tenofovirdisoproxil (N = 21) oder Sonstige (N = 18)). Zur Baseline lag die mittlere Plasma-HBV-DNA bei 5,8 log¹⁰ I.E./ml, die mittlere Serum-ALT bei 94 U/l und 9 % der Patienten wiesen laut Anamnese eine Zirrhose auf.

In Studie 110 wurden HBeAg-positive therapienaive und vorbehandelte Patienten mit kompensierter Leberfunktion in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und mit Tenofoviralafenamid (25 mg,

N = 581) einmal täglich oder mit Tenofovirdisoproxil (245 mg, N = 292) einmal täglich behandelt. Das Durchschnittsalter lag bei 38 Jahren, 64 % waren männlich, 82 % waren asiatischer Herkunft, 17 % waren Weiße und < 1 % (5 Patienten) waren Farbige. 17 %, 52 % bzw. 23 % hatten den HBV- Genotyp B, C oder D. 26 % waren vorbehandelt (vorherige Behandlung mit oralen antiviralen

Arzneimitteln, einschließlich Adefovir (N = 42), Entecavir (N = 117), Lamivudin (N = 84), Telbivudin (N = 25), Tenofovirdisoproxil (N = 70) oder Sonstige (N = 17)). Zur Baseline lag die mittlere Plasma- HBV-DNA bei 7,6 log¹⁰ I.E./ml, die mittlere Serum-ALT bei 120 U/l und 7 % der Patienten wiesen laut Anamnese eine Zirrhose auf.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit der Anteil Patienten mit Plasma-HBV- DNA-Werten unter 29 I.E./ml in Woche 48. Mit dem Erreichen einer HBV-DNA unter 29 I.E./ml war Tenofoviralafenamid Tenofovirdisoproxil nicht unterlegen. Die Behandlungsergebnisse von

Studie 108 und Studie 110 bis Woche 48 sind in Tabelle 3 und 4 aufgeführt.

Tabelle 3: Parameter der HBV-DNA-Wirksamkeit zu Woche 48^a

n. z. = nicht zutreffend TDF = Tenofovirdisoproxil

TAF = Tenofoviralafenamid

1. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

2. Angepasst an die Plasma-HBV-DNA-Kategorien zur Baseline und an die Stratifizierung nach oralem antiviralen Behandlungsstatus.

3. Therapienaive Patienten erhielten über einen Zeitraum < 12 Wochen eine orale antivirale Behandlung mit einem beliebigen Nukleosid- oder Nukleotidanalogon, einschließlich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.

4. Beinhaltet Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit abgebrochen haben, wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, für die Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Tabelle 4: Zusätzliche Wirksamkeitsparameter zu Woche 48^a

n. z. = nicht zutreffend TDF = Tenofovirdisoproxil

TAF = Tenofoviralafenamid

1. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

2. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt ≤ 43 U/l bei Männern im Alter von 18 bis < 69 Jahren und ≤ 35 U/l bei Männern ≥ 69 Jahre; ≤ 34 U/l bei Frauen im Alter von 18 bis < 69 Jahren und ≤ 32 U/l bei Frauen ≥ 69 Jahre.

3. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) der Kriterien der 2016 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (> 30 U/l für Männer und > 19 U/l für Frauen) zur Baseline.

4. Die Population, die zur serologischen Analyse herangezogen wurde, umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen (HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Erfahrung aus Studie 108 und Studie 110 über 48 Wochen hinaus

Bis Woche 96 blieben die Virussuppression und das biochemische und serologische Ansprechen unter fortgeführter Behandlung mit Tenofoviralafenamid konstant (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: HBV-DNA und weitere Parameter der Wirksamkeit in Woche 96^a

n. z. = nicht zutreffend TDF = Tenofovirdisoproxil

TAF = Tenofoviralafenamid

1. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

2. Therapienaive Patienten erhielten über einen Zeitraum < 12 Wochen eine orale antivirale Behandlung mit einem beliebigen Nukleosid- oder Nukleotidanalogon, einschließlich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.

3. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt ≤ 43 U/l bei Männern im Alter von 18 bis < 69 Jahren und ≤ 35 U/l bei Männern ≥ 69 Jahre; ≤ 34 U/l bei Frauen im Alter von 18 bis

   < 69 Jahren und ≤ 32 U/l bei Frauen ≥ 69 Jahre.

4. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) der AASLD-Kriterien 2016 (> 30 U/l für Männer und > 19 U/l für Frauen) zur Baseline.

5. Die für die serologische Analyse herangezogene Population umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen (HBeAg)- positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung in Studie 108 und Studie 110

In beiden Studien ging Tenofoviralafenamid mit einem geringeren mittleren prozentualen Rückgang der BMD (gemessen mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie [DXA] an der Hüfte und der Lendenwirbelsäule) als Tenofovirdisoproxil nach 96 Behandlungswochen einher.

Bei den Patienten, die über Woche 96 hinaus weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, war die mittlere prozentuale Veränderung der Knochendichte in jeder Gruppe in Woche 144 ähnlich wie in Woche 96. In der offenen Phase beider Studien betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Knochendichte von Woche 96 bis Woche 144 bei den Patienten, die weiterhin mit Tenofoviralafenamid behandelt wurden, +0,4 % an der Lendenwirbelsäule und -0,3 % an der Hüfte (gesamt), im Vergleich zu +2,0 % an der Lendenwirbelsäule und +0,9 % an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

Veränderungen der Werte der Nierenfunktion in Studie 108 und Studie 110

In beiden Studien ging die Behandlung mit Tenofoviralafenamid mit geringeren Veränderungen der renalen Sicherheitsparameter einher (geringere mediane Reduktion der geschätzten CrCl nach Cockcroft-Gault und geringere prozentuale mediane Zunahme des Retinol-bindenden Protein/Kreatinin-Quotienten im Urin und des Urin-Beta-2-Mikroglobulin/Kreatinin-Quotienten), im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nach 96 Behandlungswochen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei den Patienten, die über Woche 96 hinaus in den Studien 108 und 110 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, waren in jeder Gruppe die Änderungen der renalen Laborparameter in Woche 144 ähnlich wie in Woche 96 im Vergleich zur Baseline. In der unverblindeten Phase der Studien 108 und 110 betrug die mittlere (SD) Änderung im Serumkreatinin von Woche 96 bis Woche 144 +0,002 (0,0924) mg/dl bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten,

gegenüber -0,018 (0,0691) mg/dl bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden. In der unverblindeten Phase betrug die mediane Änderung der eGFR von Woche 96 bis Woche 144 -1,2 ml/min bei den Patienten, die weiterhin mit Tenofoviralafenamid behandelt wurden, im Vergleich zu +4,2 ml/min bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

Lipidveränderungen in Labortests in Studie 108 und Studie 110

In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 wurden mediane Veränderungen der Nüchtern-Lipidparameter von Therapiebeginn bis Woche 96 in beiden Behandlungsgruppen

beobachtet. Für Patienten, die in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, sind die Veränderungen in Bezug auf Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride und den Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten zu Woche 96 und 144 gegenüber dem doppelblinden Therapiebeginn, für Patienten, die anfänglich auf Tenofoviralafenamid und Tenofovirdisoproxil randomisiert wurden in Tabelle 6 dargestellt. In Woche 96, dem Ende der Doppelblindphase, wurden in der Tenofoviralafenamid-Gruppe im Median eine Absenkung des Nüchtern-Gesamtcholesterins und des –HDLs, sowie ein Anstieg des direkten LDL-Cholesterins und der Triglyceride im Nüchternzustand beobachtet, während in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe alle Parameter im Median abnahmen.

In der offenen Phase der Studien 108 und 110, in der Patienten in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, waren die Lipidparameter von Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, in Woche 144 vergleichbar mit denen in Woche 96, während bei Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, ein medianer Anstieg des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet wurden. In der offenen Phase betrug die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten zwischen Woche 96 und Woche 144 bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, 0,0 (-0,2; 0,4) und 0,2 (-0,2; 0,6) bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

Tabelle 6: Mediane Lipidveränderungen in Labortests von der doppelblinden Baseline in Woche 96 und 144 bei Patienten, die in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestellt wurden

TAF = Tenofoviralafenamid TDF = Tenofovirdisoproxil

1. Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 96 anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001).

2. Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 144 anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0.001).

Virologisch supprimierte erwachsene Patienten in Studie 4018

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie, Studie 4018 (N = 243 unter Tenofoviralafenamid, N = 245 unter Tenofovirdisoproxil), einschließlich Daten von Patienten, die an der offenen Phase der Studie 4018 von Woche 48 bis Woche 96 teilnahmen (N = 235 blieben unter Tenofoviralafenamid [TAF-TAF];

N = 237 wurden in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt [TDF- TAF]).

In Studie 4018 wurden virologisch supprimierte Erwachsene mit chronischer Hepatitis B (N = 488) eingeschlossen, die zuvor mindestens 12 Monate lang einmal täglich 245 mg Tenofovirdisoproxil erhielten, wobei die HBV-DNA laut lokaler Laboruntersuchung mindestens 12 Wochen vor dem Screening < der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) und die

HBV-DNA beim Screening bei < 20 I.E./ml lag. Die Patienten wurden nach HbeAg-Status

(HbeAg-positiv oder HbeAg-negativ) und Alter (≥ 50 oder < 50 Jahre) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert, um auf 25 mg Tenofoviralafenamid umgestellt zu werden (N = 243) oder weiterhin 245 mg Tenofovirdisoproxil einmal täglich zu erhalten (N = 245). Das Durchschnittsalter betrug

51 Jahre (22 % waren ≥ 60 Jahre alt), 71 % waren Männer, 82 % waren Asiaten, 14 % waren Weiße und 68 % waren HbeAg-negativ. Bei Baseline betrug die mediane Dauer der bisherigen Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 220 und 224 Wochen in den Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovirdisoproxil- Gruppen. Die vorherige Behandlung mit Virostatika beinhaltete auch Interferon (N = 63), Lamivudin (N = 191), Adefovirdipivoxil (N = 185), Entecavir (N = 99), Telbivudin (N = 48) oder andere

(N = 23). Bei Baseline war der mittlere Serum-ALT-Wert 27 U/l, die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault war 90,5 ml/min; 16 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.

Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Plasmaspiegeln von ≥ 20 I.E./ml in Woche 48 (gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US

Arzneimittelbehörde FDA). Zusätzliche Endpunkte zur Wirksamkeit waren der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Spiegeln < 20 I.E./ml, normale ALT-Werte und ALT-Normalisierung, HbsAg-Verlust und Serokonversion sowie HbeAg-Verlust und Serokonversion. Tenofoviralafenamid war bei den Patienten mit HBV-DNA ≥ 20 I.E./ml in Woche 48 im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nicht unterlegen, gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA. Die Behandlungsergebnisse (fehlende Werte der HBV-DNA < 20 I.E./ml wurden als Versagen gewertet) in Woche 48 waren zwischen den Behandlungsgruppen in allen Untergruppen nach Alter, Geschlecht, Rasse, Baseline-HbeAg-Status und ALT-Werten ähnlich.

Die Behandlungsergebnisse der Studie 4018 in Woche 48 und Woche 96 sind in Tabelle 7 und Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 7: HBV-DNA Wirksamkeitsparameter in Woche 48^a,b und Woche 96^b,c

TDF = Tenofovirdisoproxil TAF = Tenofoviralafenamid

1. Das Zeitfenster der Woche 48 lag zwischen Tag 295 und 378 (einschließlich).

2. Gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA.

3. Offene Phase, das Zeitfenster der Woche 96 liegt zwischen Tag 589 und 840 (einschließlich).

4. Kein Patient hat die Behandlung aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen.

5. Angepasst an die Baseline-Altersgruppen (< 50, ≥ 50 Jahre) und an die Stratifizierung nach Baseline-HbeAg-Status.

6. Beinhaltet Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, für die Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Tabelle 8: Zusätzliche Wirksamkeitsparameter in Woche 48 und Woche 96^a

TDF = Tenofovirdisoproxil TAF = Tenofoviralafenamid

1. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

2. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs (> 43 U/l bei Männern von 18 bis < 69 Jahren und

   > 35 U/l bei Männern ≥ 69 Jahre; > 34 U/l bei Frauen von 18 bis < 69 Jahren und > 32 U/l bei Frauen ≥ 69 Jahre) bei Baseline.

3. Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.

4. Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19.

5. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) der Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (35 U/l bei Männern und 25 U/l bei Frauen) bei Baseline.

6. Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.

7. Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53.

8. Die für die serologische Analyse ausgewertete Population umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen (HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Veränderungen der Knochendichte in Studie 4018

Die mittels DXA bestimmte mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 48 betrug +1,7 % unter Tenofoviralafenamid im Vergleich zu -0,1 % unter Tenofovirdisoproxil an der Lendenwirbelsäule und +0,7 % im Vergleich zu -0,5 % an der Hüfte (gesamt). 4 % der Patienten unter Tenofoviralafenamid und 17 % der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3 % an der Lendenwirbelsäule auf. 2 % der Patienten unter Tenofoviralafenamid und 12 % der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3 % an der Hüfte (gesamt) auf.

In der offenen Phase betrug die mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, +2,3 % an der Lendenwirbelsäule und +1,2 % an der Hüfte (gesamt) im Vergleich zu +1,7 % an der Lendenwirbelsäule und +0,2 % an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt worden waren.

Veränderungen der Nieren-Laborwerte in Studie 4018

Die mediane Veränderung der eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode von Baseline zu Woche 48 war +2,2 ml pro Minute in der Tenofoviralafenamid-Gruppe und -1,7 ml pro Minute bei den Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten. In Woche 48 trat eine mediane Zunahme des Serumkreatinins gegenüber der Baseline bei Patienten auf, die auf die weitere Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (0,01 mg/dl) randomisiert waren, im Vergleich zu einer medianen Abnahme gegenüber der Baseline bei den Patienten, die auf Tenofoviralafenamid (-0,01 mg/dl) umgestellt worden waren.

In der offenen Phase war die mediane Veränderung der eGFR von Baseline zu Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, 1,6 ml/min im Vergleich zu +0,5 ml/min bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt worden waren. Die mediane Veränderung des Serumkreatinins von der Baseline bis zu Woche 96

war -0,02 mg/dl bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, im Vergleich

zu -0,01 mg/dl bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt worden waren.

Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4018

Die Veränderungen von der doppelblinden Baseline zu Woche 48 und Woche 96 des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Mediane Lipidveränderungen in Labortests in Woche 48 und Woche 96

TDF = Tenofovirdisoproxil TAF = Tenofoviralafenamid

1. Der P-Wert wurde für die Differenz zwischen den TAF- und TDF-Gruppen in Woche 48 anhand des

   Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001) für mediane Veränderungen (Q1; Q3) des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten gegenüber der Baseline.

2. Die Anzahl der Patienten für Triglyceride (nüchtern) für die TAF-Gruppe betrug N = 235 bei Baseline, N = 225 in Woche 48 und N = 218 für die TAF-TAF-Gruppe in Woche 96.

Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung Studie 4035

Studie 4035 war eine offene klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit HBV-Infektion. Teil A der Studie schloss Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode zwischen 15 und 59 ml/min; Kohorte 1, N = 78) oder ESRD (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode < 15 ml/min) mit Hämodialyse (Kohorte 2, N = 15) ein. Teil B der Studie schloss Patienten (N = 31) mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C beim Screening oder ein CPT-Score ≥ 7 in der Vorgeschichte mit einem CPT-Score ≤ 12 beim Screening) ein.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml in Woche 24. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 und 96 waren der Anteil an Patienten mit HBV-DNA

< 20 I.E./ml und Zielparameter nachgewiesen/nicht nachgewiesen (z. B. < LLOD), der Anteil an Patienten mit biochemischem Ansprechen (normale ALT und normalisierte ALT), der Anteil an Patienten mit serologischem Ansprechen (Verlust von HBsAg und Serokonversion zu anti-HBs und Verlust von HBeAg, und Serokonversion zu anti-HBe in HBeAg-positiven Patienten) und die Veränderung des CPT- und Model for End Stage Liver Disease (MELD)-Scores gegenüber dem Therapiebeginn bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in Teil B.

Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Studie 4035, Teil A

Zu Therapiebeginn hatten 98 % (91/93) der Patienten in Teil A HBV-DNA < 20 I.E./ml und bei 66 % (61/93) konnte keine HBV-DNA nachgewiesen werden. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 74 % waren männlich, 77 % asiatischer Herkunft, 16 % Weiße und 83 % waren HbeAg-negativ. Die am häufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Arzneimittel waren Tenofovirdisoproxil (N = 58), Lamivudin (N = 46), Adefovirdipivoxil (N = 46) und Entecavir (N = 43). Zu Therapiebeginn hatten 97 % bzw. 95 % der Patienten eine ALT ≤ ONG nach Kriterien des Zentrallabors bzw. nach 2018 AASLD-Kriterien; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug 43,7 ml/min (45,7 ml/min in Kohorte 1 und 7,32 ml/min in Kohorte 2); und 34 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.

Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil A in Woche 24 und 96 sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10: Wirksamkeitsparameter bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Woche 24 und 96

1. Teil A Kohorte 1 schließt Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ein

2. Teil A Kohorte 2 schließt Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ein

3. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

4. Der Nenner schließt zwölf Patienten ein (elf aus Kohorte 1 und einen aus Kohorte 2), die die Studienmedikation vorzeitig absetzten.

5. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)

Erwachsene Patienten mit Leberfunktionsstörung in Studie 4035, Teil B

Zu Therapiebeginn hatten 100 % (31/31) der Patienten in Teil B eine HBV-DNA < 20 I.E./ml und bei 65 % (20/31) konnte keine HBV-DNA nachgewiesen werden. Das mediane Alter betrug 57 Jahre

(19 % ≥ 65 Jahre), 68 % waren männlich, 81 % asiatischer Herkunft, 13 % Weiße und 90 % waren HbeAg-negativ. Die am häufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Arzneimittel waren Tenofovirdisoproxil (N = 21), Lamivudin (N = 14), Entecavir (N = 14) und Adefovirdipivoxil

(N = 10). Zu Therapiebeginn hatten 87 % bzw. 68 % der Patienten eine ALT ≤ ONG nach Kriterien des Zentrallabors, bzw. 2018 AASLD-Kriterien; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug 98,5 ml/min; 97 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte, der mediane (Bereich) CPT-Score betrug 6 (5 − 10) und der mediane (Bereich) MELD-Score betrug 10 (6 − 17).

Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil B in Woche 24 und 96 sind in Tabelle 11 aufgeführt.

Tabelle 11: Wirksamkeitsparameter bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in Woche 24 und 96

CPT = Child-Pugh Turcotte;

MELD = Model for End-Stage Liver Disease

1. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

2. Der Nenner schließt sechs Patienten ein, die die Studienmedikation vorzeitig absetzten.

3. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)

Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4035

Geringe mediane Anstiege des Gesamtcholesterins, des HDL-Cholesterins, des LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung von Therapiebeginn bis Woche 24 und Woche 96 sind konsistent mit den Ergebnissen, die in anderen Studien zur Umstellung auf Tenofoviralafenamid beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.1 für Studien 108, 110 und 4018), während bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse in Woche 24 und Woche 96 eine Absenkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL- Quotienten gegenüber dem Therapiebeginn beobachtet wurden.

Kinder und Jugendliche

In Studie 1092 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an therapienaiven und vorbehandelten HBV-infizierten Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg (Kohorte 1; N = 47 Tenofoviralafenamid, N = 23 Placebo) sowie im Alter von 6 bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 25 kg (Kohorte 2 Gruppe 1; N = 12 Tenofoviralafenamid, N = 6 Placebo) untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten einmal täglich Tenofoviralafenamid oder Placebo. Zu Therapiebeginn waren die demografischen Charakteristika und HBV-Krankheitsmerkmale in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; 58 % waren männlich, 66 % waren Asiaten und 25 % waren Weiße; 7 %, 23 %, 24 % bzw. 44 % hatten den HBV-Genotyp A, B, C bzw. D. Insgesamt waren 99 % der Patienten HBeAg-positiv. Bei Therapiebeginn lag der Medianwert der HBV-DNA bei 8,1 log¹⁰ I.E./ml, der mittlere ALT-Wert bei 107 U/l und der Medianwert der HBsAg bei 4,5 log¹⁰ I.E./ml. Die Vorbehandlungen umfassten orale Virostatika (23 %), darunter Entecavir (N = 10), Lamivudin (N = 12) und Tenofovirdisoproxil (N = 3) und/oder Interferone (15 %). Nach einer 24-wöchigen doppelblinden Behandlung (entweder Tenofoviralafenamid oder Placebo) wurden die Patienten ohne Unterbrechung der Behandlung unverblindet auf Tenofoviralafenamid umgestellt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA im Plasma von

< 20 I.E./ml in Woche 24. Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Änderung von HBV-DNA und ALT gegenüber Therapiebeginn, ALT-Normalisierung, HBeAg-Verlust und Serokonversion sowie HBsAg-Verlust und Serokonversion.

Die Behandlungsergebnisse der Studie 1092 in Woche 24 und Woche 48 sind in Tabelle 12 und Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 12: Wirksamkeitsparameter bei Kindern und Jugendlichen in Woche 24

TAF = Tenofoviralafenamid

1. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet

2. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt 34 U/l für Mädchen im Alter ab 2 Jahren oder Jungen im Alter von 1-9 Jahren sowie 43 U/l für Jungen über 9 Jahre.

3. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG der AASLD-Kriterien (30 U/l für Jungen und Mädchen basierend auf dem Wertebereich für Kinder und Jugendliche) zur Baseline.

4. Kriterien der American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).

5. Kein Patient der beiden Gruppen hatte in Woche 24 einen HBsAg-Verlust oder eine Serokonversion.

6. Die Population, die zur serologischen Analyse herangezogen wurde, umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen (HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Tabelle 13: Wirksamkeitsparameter bei Kindern und Jugendlichen in Woche 48

TAF = Tenofoviralafenamid

1. Fehlende Werte wurden als Therapie-Versagen gewertet.

2. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt 34 U/l für Mädchen im Alter ab 2 Jahren oder Jungen im Alter von 1-9 Jahren sowie 43 U/l für Jungen über 9 Jahre.

3. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG der AASLD-Kriterien (30 U/l für Jungen und Mädchen basierend auf dem Wertebereich für Kinder und Jugendliche) zur Baseline.

4. Kriterien der American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).

5. Kein Patient der beiden Gruppen hatte in Woche 48 einen HBsAg-Verlust oder eine Serokonversion.

6. Die Population, die zur serologischen Analyse herangezogen wurde, umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen (HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.

Veränderungen der Knochendichte in Studie 1092

Bei den mit Tenofoviralafenamid und Placebo behandelten Patienten betrug der mittlere prozentuale Anstieg der BMD von Therapiebeginn bis Woche 24 +1,6 % (N = 48) bzw. +1,9 % (N = 23) für die Lendenwirbelsäule und +1,9 % (N = 50) bzw. +2,0 % (N = 23) für den gesamten Körper. In Woche 24 betrugen die mittleren Änderungen der BMD Z-Scores gegenüber Therapiebeginn in der Tenofoviralafenamid- bzw. Placebo-Gruppe +0,01 bzw. -0,07 für die Lendenwirbelsäule und -0,04 bzw. -0,04 für den gesamten Körper.

In der offenen Phase betrug der mittlere prozentuale Anstieg der BMD von Therapiebeginn bis Woche 48 für die Lendenwirbelsäule und den gesamten Körper +3,8 % (N = 52) bzw. +3,0 %

(N = 54) bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, im Vergleich zu +2,8 % (N = 27) bzw. +3,7 % (N = 27) bei den Patienten, die in Woche 24 von Placebo auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden. In Woche 48 betrugen die mittleren Änderungen der BMD Z-Scores gegenüber Therapiebeginn für die Lendenwirbelsäule und den gesamten Körper -0,05 bzw. -0,15 bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, im Vergleich zu -0,12 bzw. -0,07 bei den Patienten, die auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.

In Tabelle 14 sind BMD-Abnahmen von 4 % oder mehr in der Lendenwirbelsäule und dem gesamten Körper in Woche 24 und Woche 48 dargestellt.

Tabelle 14: Knochendichte-Abnahme von 4 % oder mehr bei Kindern und Jugendlichen in den Wochen 24 und 48 (Ganzkörper/Lendenwirbelsäue-DXA-Analysesatz)

TAF = Tenofoviralafenamid

Der Nenner ist die Anzahl der Patienten ohne fehlende Werte nach Therapiebeginn.

1. N = 42 für Lendenwirbelsäulen-DXA-Analysesatz in Kohorte 1 TAF

2. Nur Patienten ohne fehlende Daten der Ganzkörper-Knochendichte zur Baseline wurden in den Ganzkörper-DXA- Analysesatz eingeschlossen.

3. Nur Patienten ohne fehlende Daten der Lendenwirbelsäulen-Knochendichte zur Baseline wurden in den Lendenwirbelsäulen-DXA-Analysesatz eingeschlossen.

Resorption

Nach oraler Anwendung von Tenofoviralafenamid auf nüchternen Magen bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde der Spitzen-Plasmaspiegel von Tenofoviralafenamid etwa

0,48 Stunden nach der Einnahme gemessen. Gemäß populationspharmakokinetischer Analysen in Phase 3 Studien bei Patienten mit chronischer Hepatitis B betrugen die Mittelwerte der AUC^0–24 im Steady State für Tenofoviralafenamid (N = 698) und Tenofovir (N = 856) 0,22 µg•h/ml bzw.

0,32 µg•h/ml. Die C^max im Steady State für Tenofoviralafenamid und Tenofovir betrug 0,18 bzw. 0,02 µg/ml. Im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand führte die Anwendung einer Einzeldosis Tenofoviralafenamid mit einer stark fettreichen Mahlzeit zu einem Anstieg der Tenofoviralafenamid-Exposition um 65 %.

Verteilung

Die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine lag bei Proben aus klinischen Studien bei etwa 80 %. Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei unter 0,7 % und ist im Bereich 0,01–25 μg/ml konzentrationsunabhängig.

Biotransformation

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und macht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Carboxylesterase-1 in Hepatozyten, und durch Cathepsin A in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) und Makrophagen zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, das dann zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird.

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Die renale Exkretion von unverändertem Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg mit < 1 % Ausscheidung über den Urin. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach Verstoffwechslung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasma-Halbwertszeit von 0,51 und 32,37 Stunden. Die Elimination von Tenofovir aus dem Körper erfolgt über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Tenofoviralafenamid-Exposition ist im Dosisbereich von 8 bis 125 mg proportional zur Dosis. Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik aufgrund des Alters oder der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik aufgrund des Geschlechts wurden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamtplasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach Korrektur der Proteinbindung sind die ungebundenen (freien) Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion ähnlich.

Nierenfunktionsstörung

In Studien zu Tenofoviralafenamid wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und Tenofovir zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl > 15 aber < 30 ml/min) festgestellt (Tabelle 15).

Die Exposition von Tenofovir war bei chronischen Hämodialysepatienten mit ESRD (geschätzte Kreatinin-Clearance < 15 ml/min), die Tenofoviralafenamid (N = 5) erhielten, deutlich höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 15). Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei chronischen Hämodialysepatienten mit ESRD im Vergleich zu denen mit normaler Nierenfunktion beobachtet.

Tabelle 15: Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

CV = Variationskoeffizient

1. Nach Cockcroft-Gault-Methode.

2. PK untersucht nach einer Einzeldosis Tenofoviralafenamid 25 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung in Studie GS-US-120-0108.

3. PK untersucht vor Hämodialyse nach Mehrfachdosierung von Tenofoviralafenamid 25 mg bei 5 HBV-infizierten Patienten in Studie GS-US-320-4035. Diese Patienten hatten zur Baseline eine mediane eGFR nach Cockcroft-Gault von 7,2 ml/min (Bereich: 4,8 bis 12,0).

4. AUCinf.

5. AUClast.

6. AUCtau.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik im Steady-State von Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir wurde bei HBV-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg sowie im Alter von 6 bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von

≥ 25 kg untersucht (Tabelle 16).

Tabelle 16: Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren und Erwachsenen

CV = Variationskoeffizient; TAF = Tenofoviralafenamid; n. z. = nicht zutreffend

1. Populations-PK-Parameter aus Studie 1092 (6 bis < 12 Jahre alt und mit einem Körpergewicht ≥ 25 kg, N = 12; 12 bis

   < 18 Jahre alt und mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg, N = 47)

2. Populations-PK-Parameter aus Studien 108 und 110 (TAF: N = 698, Tenofovir: N = 856)

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose (E460(i)) Croscarmellose-Natrium (E468) Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol) (E1203) Titandioxid (E171) Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H²O (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschluss aus Polypropylen, mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung. Jede Flasche enthält Silicagel- Trockenmittel und Polyester-Füllmaterial.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche, die 30 Filmtabletten enthalten, und Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.