Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

Andere Mittel für den Respirationstrakt Andere Mittel für den Respirationstrakt

Anwendungsgebiete

Dosierung

Wechselwirkungen-Liste

127

Beschränkungen

Verschreibungsinformationen

Versicherungsliste

Arzneimittel ist nicht auf der Liste.

Informationen zur Abgabe

Rezeptpflichtig

Verschreibungseinschränkungen

Keine Verschreibungseinschränkungen

Sonstige Informationen

Name des Präparats

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

Gluten/Laktose

Gluten: Nein
Laktose: Nein

Darreichungsform

Filmtbl.

Hersteller

Vertex Pharmaceuticals (Germany) GmbH

Letzte Aktualisierung der Fachinformation

19.8.2026

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Fachinfo - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Anwendungsgebiete

Kaftrio-Tabletten werden angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Dosierung

Kaftrio darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen von mindestens einer CFTR-Mutation, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten anspricht, anhand einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode (unter Verwendung eines Genotyp-Assays) bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Kaftrio darf nur bei Patienten angewendet werden, bei denen eine CF diagnostiziert wurde. Die CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen.

Es gibt nur wenige Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 5 aufgeführt sind und auf Kaftrio ansprechen könnten. Bei solchen Patienten kann die Anwendung von Kaftrio in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Dies

schließt Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Eine Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins wird für alle Patienten vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten Transaminasenwerten sollte eine häufigere Überwachung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren sollten entsprechend den Dosisangaben in Tabelle 1 behandelt werden.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 6 Jahren
Alter	Körpergewicht	Morgendosis	Abenddosis
6 bis < 12 Jahre	< 30 kg	Zwei Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor /25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor	Eine Tablette mit 75 mg Ivacaftor
6 bis < 12 Jahre	≥ 30 kg	Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor /50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor	Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor
≥ 12 Jahre	-	Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor /50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor	Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor

Die Morgen- und Abenddosis sollten zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe Art der Anwendung).

Versäumte Dosis

Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.

Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind seit:

der versäumten Morgendosis, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich einnehmen und die Abenddosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.

ODER

der versäumten Abenddosis, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Die Morgen- und die Abenddosis dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren
Alter	Körper-gewicht	Mäßige CYP3A-Inhibitoren	Starke CYP3A-Inhibitoren
6 bis< 12 Jahre	< 30 kg	Jeden Tag abwechseln:nächsten Tag	Zwei Tabletten mit37,5 mg Ivacaftor/ 25 mgTezacaftor/ 50 mg Elexacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.
		Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis.	Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis.
6 bis< 12 Jahre	≥ 30 kg	Jeden Tag abwechseln:nächsten Tag	Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor/ 50 mgTezacaftor/ 100 mg Elexacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.
		Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis.	Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis.
≥ 12 Jahre	-	Jeden Tag abwechseln:nächsten Tag	Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor/ 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.
		Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis.	Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis.

Zwei Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor / 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor am ersten Tag
Eine Tablette mit 75 mg Ivacaftor am

Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor am ersten Tag
Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor am

Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor am ersten Tag
Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor am

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von Kaftrio nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3).

Es wurden keine Studien an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt, aber es ist eine höhere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu erwarten. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Kaftrio behandelt werden.

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Tabelle 3) (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten im Alter von 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
Alter	Körper-gewicht	Leicht eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse A)	Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse B)	Stark eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse C)
			Anwendung nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt.
			Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wiefolgt angewendet werden:
6 bis < 12 Jahre	< 30 kg	Keine Dosisanpassung	25 mg Tezacaftor /50 mg Elexacaftor am Morgen25 mg Tezacaftor/50 mg Elexacaftor am Morgen	Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden.
			Danach wird die Dosierung von Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortgesetzt.
			Die Abenddosis der Ivacaftor-Tablette sollte nichteingenommen werden.

Tag 1: zwei Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor/

Tag 2: eine Tablette mit 37,5 mg Ivacaftor/

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten im Alter von 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
Alter	Körper-gewicht	Leicht eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse A)	Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse B)	Stark eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse C)
			Anwendung nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt.
6 bis < 12 Jahre	≥ 30 kg	Keine Dosisanpassung	Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden:Tezacaftor/ 100 mg Elexacaftor am Morgen	Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden
			Danach wird die Dosierung von Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortgesetzt.
			Die Abenddosis der Ivacaftor-Tablette sollte nichteingenommen werden.

Tag 1: zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor am Morgen
Tag 2: eine Tablette mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten im Alter von 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
Alter	Körper-gewicht	Leicht eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse A)	Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse B)	Stark eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse C)
			Anwendung nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt.
Ab 12 Jahren	-	Keine Dosisanpas sung	Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden:Tezacaftor/ 100 mg Elexacaftor am MorgenTezacaftor/ 100 mg Elexacaftor am Morgen	Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden
			Danach wird die Dosierung von Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortgesetzt.
			Die Abenddosis der Ivacaftor-Tablette sollte nichteingenommen werden.

Tag 1: zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor/ 50 mg
Tag 2: eine Tablette mit 75 mg Ivacaftor/ 50 mg

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kaftrio in Kombination mit Ivacaftor (IVA) bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, weil derzeit keine klinischen Daten vorliegen, die für andere Anwendungsarten sprechen. Das Zerkauen oder Zerdrücken der Tablette wird nicht empfohlen.

Kaftrio ist zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe Abschnitt 5.2).

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Kaftrio zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise

Transaminasenanstiege und Leberschädigung

Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation wurden innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung bei Patienten mit und ohne bereits vorbestehender Lebererkrankung im fortgeschrittenen Stadium berichtet. Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet. In klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden, häufiger festgestellt als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren diese Anstiege manchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins werden vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen.

Entwickeln Patienten klinische Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung, ist die Behandlung zu unterbrechen und eine zeitnahe Bestimmung der Serumtransaminasen und des Gesamtbilirubins vorzunehmen. Bei ALT- oder AST-Werten >5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT- oder AST-Werten >3 × ULN und Gesamtbilirubin >2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Die Laborwerte sind engmaschig zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen. Patienten, die die Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, müssen engmaschig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener Lebererkrankung ist IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn erwartet wird, dass der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von IVA/TEZ/ELX nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3).

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit IVA/TEZ/ELX behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten

nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Angst oder Schlaflosigkeit achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

Kinder und Jugendliche

Bei jüngeren Kindern (im Alter von 2–5 Jahren), die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, wurden Verhaltensänderungen berichtet, die in der Regel innerhalb der ersten zwei Monate nach Behandlungsbeginn auftraten. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der Behandlung zu einer Besserung der Symptome.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion / terminaler Niereninsuffizienz vor. Daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Mutationen, bei denen ein Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist

Bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen.

Klinische Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA

Es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen.

Patienten nach Organtransplantation

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva siehe Abschnitt 4.5.

Hautausschläge

Hautausschläge treten in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer und in seltenen Fällen traten zusätzlich Symptome wie Fieber oder Gesichtsschwellungen auf. In den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab. Bei Kindern treten Hautausschläge häufiger auf als bei Erwachsenen. Im Vergleich zu Männern war die Häufigkeit von Hautausschlägen bei Frauen ebenfalls höher, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen (siehe Abschnitt 4.8). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

In die klinischen Studien zu IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene. Die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) in Kombination mit IVA und IVA-Monotherapie (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von IVA deutlich vermindert und es wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei IVA/TEZ/ELX und IVA führt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöht. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA muss angepasst werden, wenn sie gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit IVA enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen-Liste

127

Zu Wechselwirkungen hinzufügen

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und/oder IVA

CYP3A-Induktoren

ELX, TEZ und IVA sind Substrate von CYP3A (IVA ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Fläche unter der Kurve (AUC) von IVA um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ebenfalls herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:

Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von ELX um das 2,8-Fache und die AUC von TEZ um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von IVA um das 15,6-Fache bzw. das 8,5-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA sollte reduziert werden, wenn diese gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und

Abschnitt 4.4).

Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
Telithromycin und Clarithromycin

Simulationen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit den mäßigen

CYP3-Inhibitoren Fluconazol, Erythromycin und Verapamil die AUC von ELX und TEZ um das etwa 1,9-Fache bis 2,3-Fache erhöhen könnte. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die IVA-AUC um das 2,9-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und von IVA ist zu reduzieren, wenn die Kombination gleichzeitig mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Beispiele für mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind:
Fluconazol
Erythromycin

Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind, kann die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöhen. Während der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX und IVA ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2).

Ciprofloxacin

Die gleichzeitige Anwendung von ELX/TEZ/IVA mit Ciprofloxacin wurde nicht untersucht. Ciprofloxacin hatte jedoch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von TEZ oder IVA und es ist auch nicht zu erwarten, dass es einen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von ELX hat. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von IVA/TEZ/ELX mit Ciprofloxacin keine Dosisanpassung erforderlich.

Wechselwirkungspotenzial mit Transportern

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass ELX ein Substrat für die Efflux-Transporter P-gp

(P -Glykoprotein) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, Brustkrebsresistenzprotein) ist, aber kein Substrat für OATP1B1 oder OATP1B3. Aufgrund seiner hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung wird nicht erwartet, dass die Bioverfügbarkeit von ELX durch die gleichzeitige Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren maßgeblich beeinfluss wird.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass TEZ ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P-gp und BCRP ist. TEZ ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem TEZ mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem TEZ-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren (wie z. B. Ciclosporin) zusammen mit IVA/TEZ/ELX ist daher Vorsicht geboten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass IVA kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-pg ist. IVA und seine Metaboliten sind in vitro-Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor ist nicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit

von IVA und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind.

Arzneimittel, die von ELX, TEZ und/oder IVA beeinflusst werden

CYP2C9-Substrate

IVA kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit IVA/TEZ/ELX und IVA eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.

Wechselwirkungspotenzial mit Transportern

Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA oder TEZ/IVA mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte sich die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch IVA übereinstimmt. Die Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Substraten von P-gp mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.

ELX und M23-ELX hemmen die Aufnahme durch OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA erhöhten die AUC von Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, um das 1,2-Fache. Bei Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, wie z. B. Statine, Glibenclamid/Glyburid, Nateglinid und Repaglinid, kann die gleichzeitige Anwendung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA die Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von OATP1B1 oder OATP1B3 ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung erfolgen. Bilirubin ist ein OATP1B1- und OATP1B3-Substrat. In Studie 445-102 wurden leichte Anstiege des mittleren Gesamtbilirubins beobachtet (Veränderung um bis zu 4,0 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert). Dieser Befund stimmt überein mit der In-vitro-Hemmung der Bilirubin-Transporter OATP1B1 und OATP1B3 durch ELX und M23-ELX.

ELX und IVA sind BCRP-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die BCRP-Substrate sind, wie z. B. Rosuvastatin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit BCRP-Substraten ist eine entsprechende Überwachung erforderlich.

Hormonelle Kontrazeptiva

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurden zusammen mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel untersucht und hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass IVA/TEZ/ELX und IVA einen Einfluss auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva haben.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und

1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von ELX, TEZ oder IVA bei Schwangeren hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung von IVA/TEZ/ELX während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Begrenzte Daten zeigen, dass ELX, TEZ und IVA in die Muttermilch übergehen und im Plasma gestillter Neugeborener/Kinder behandelter Frauen nachgewiesen wurden. Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von IVA/TEZ/ELX bei Neugeborenen/Kindern vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX verzichtet werden soll/die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von ELX, TEZ und IVA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei klinisch relevanten Expositionen hatte TEZ keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten. ELX und IVA hatten eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie vor (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, waren Kopfschmerz (17,3 %), Diarrhoe (12,9 %), Infektion der oberen Atemwege (11,9 %) und Aminotransferase erhöht (10,9 %).

Die schwerwiegende Nebenwirkung Hautausschlag bei Patienten im Alter ab 12 Jahren wurde von 1,5 % der Patienten berichtet, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen, die unter IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, unter TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen
MedDRA Systemorganklasse	Nebenwirkungen	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion der oberen Atemwege^*, Nasopharyngitis	Sehr häufig
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Rhinitis^, Influenza^	Häufig
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit	Nicht bekannt
Stoffwechsel- undErnährungsstörungen	Hypoglykämie^*	Häufig
Psychiatrische Erkrankungen	Depressionen, Verhaltensänderungen	Nicht bekannt
Erkrankungen desNervensystems	Kopfschmerz^, Schwindelgefühl^	Sehr häufig
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Ohrenschmerzen, Beschwerden im Ohr, Tinnitus, Trommelfellhyperämie,Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen)	Häufig
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Verstopfte Ohren	Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase^*	Sehr häufig
	Rhinorrhoe^, verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachenrötung,anormale Atmung^	Häufig
	Giemen^*	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhoe^, Bauchschmerzen^	Sehr häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Oberbauchschmerzen^, Blähungen^	Häufig
Leber- und Gallenerkrankungen	Transaminasenanstiege	Sehr häufig
	Alaninaminotransferase erhöht^*	Sehr häufig
	Aspartataminotransferase erhöht^*	Sehr häufig
	Leberschädigung^†, Anstieg des Gesamtbilirubins^†	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Hautausschlag^*	Sehr häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Akne^, Pruritus^	Häufig
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Raumforderung in der Brust	Häufig
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustentzündung, Gynäkomastie, Affektion der Brustwarzen,Brustwarzenschmerzen	Gelegentlich
Untersuchungen	Bakterien im Sputum,Kreatinphosphokinase im Blut erhöht^*	Sehr häufig
Untersuchungen	Erhöhter Blutdruck^*	Gelegentlich
* Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beobachtet wurden.† Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der Markteinführung für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA berichtet. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar.

Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 beobachteten Sicherheitsdaten überein.

Eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 107 Patienten ab 12 Jahren (Studie 445-103).
Eine 192-wöchige, offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) bei 506 Patienten, die aus Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden.
Eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 258 Patienten ab 12 Jahren (Studie 445-104).
Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-106) an 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren.
Eine 24-wöchige, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie (Studie 445-116) an 121 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren.
Eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-107) für 64 Patienten im Alter ab 6 Jahren, die aus der Studie 445-106 übernommen wurden.
Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-111) an 75 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren.
Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 445-124) an 307 Patienten im Alter ab 6 Jahren.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminasenanstiege

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder >3 × ULN bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % bzw. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % bzw. 5,5 %. Die Inzidenz der Nebenwirkung Transaminasenanstiege betrug bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 10,9 % und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

In den offenen Studien brachen einige Patienten die Behandlung aufgrund erhöhter Transaminasenwerte ab. Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasenwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschläge

Studien bei mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten über 12 Jahren zeigten eine Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender Hautausschlag) von 10,9 % (Studie 445-102) im Vergleich zu 6,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bei Kindern und Jugendlichen war die Inzidenzrate höher (weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Kinder und Jugendliche“). Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht des Patienten betrug 5,8 % bei Männern und 16,3 % bei Frauen unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten und 4,8 % bei Männern sowie 8,3 % bei Frauen unter den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten lag die Inzidenz von Hautausschlägen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, bei 20,5 % und bei Frauen, die keine hormonellen Kontrazeptiva einnahmen, bei 13,6 % (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt treten Hautausschläge in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer, und in seltenen Fällen war der Hautausschlag mit zusätzlichen Symptomen wie Fieber oder Gesichtsschwellungen verbunden. In den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab.

Kreatinphosphokinaseanstieg

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinasespiegeln > 5 × ULN 10,4 % unter IVA/TEZ/ELX und 5,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die beobachteten Kreatinphosphokinaseanstiege waren im Allgemeinen vorübergehend und asymptomatisch und vielen ging eine körperliche Betätigung voraus.

Blutdruckanstieg

In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und

0,9 mmHg bzw. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch).

Der Anteil der Patienten, die mindestens zweimal einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg hatten, betrug 5,0 % bzw. 3,0 % bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten, verglichen mit 3,5 % bzw. 3,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheitsdaten von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA in den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 und 445-124 wurden bei 272 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.

In Studie 445-106 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag

Während Studien an Patienten über 12 Jahren eine Inzidenzrate von 10,9 % zeigten (Studie 445-102), lag die Inzidenzrate bei Patienten zwischen 6 und 11 Jahren bei 24,2 % (Studie 445-106). In

Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren zeigten 15 Teilnehmer (20,0 %) mindestens 1 Hautausschlag, 4 Mädchen (9,8 %) und 11 Jungen (32,4 %).

Linsentrübung

Bei einem Patienten trat eine Linsentrübung als unerwünschtes Ereignis auf.

Verhaltensänderungen

Die meisten Fälle von Verhaltensänderungen wurden bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren berichtet.

Andere besondere Patientengruppen

Mit Ausnahme der Geschlechtsunterschiede beim Hautausschlag war das Sicherheitsprofil von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich; dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, nach dem Ausgangswert für das forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) und die geographische Region.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit IVA/TEZ/ELX steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Pharmakologische Eigenschaften - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX32 Wirkmechanismus

ELX und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, so eine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von CFTR haben und dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhen. IVA verstärkt die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche.

Die kombinierte Wirkung von ELX, TEZ und IVA ist eine Zunahme der Menge und Funktion von CFTR an der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des CFTR-vermittelten Chloridionentransports messbar ist.

CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren

Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf IVA/TEZ/ELX wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRT-Zelllinien, die mit einzelnen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. IVA/TEZ/ELX erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren.

Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber dem Ausgangswert, weil dies prädiktiv für einen klinischen Nutzen ist oder zumindest eine vernünftige Vorhersage des klinischen Nutzens erwarten lässt. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber dem Ausgangswert des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens.

Bei CF wird das Vorliegen einer CFTR-Mutation, die gemäß der In-vitro-Daten in FRT-Zellen auf IVA/TEZ/ELX anspricht, wahrscheinlich zu einem klinischen Ansprechen führen.

Tabelle 5 zeigt CFTR-Mutationen, die in das Anwendungsgebiet für die Kaftrio-Behandlung einbezogen wurden. Das Vorliegen von CFTR-Mutationen, die in dieser Tabelle aufgeführt sind, ersetzt nicht die Diagnose einer zystischen Fibrose und darf nicht als alleiniges Kriterium für die Verschreibung der Behandlung herangezogen werden.

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden
293A→G	E1433K	I1023R	P1013H	S1251N
314del9	E193K	I1051V	P1013L	S1255P
546insCTA	E217G	I105N	P1021L	S1362N
548insTAC	E257G	I1139V	P1021T	S158G
711+3A→G^*	E264V	I119M	P1050A	S158N
1140-1151dup	E279D	I119V	P111A	S158R
1461insGAT	E282D	I1203V	P111L	S158T
1507_1515del9	E292K	I1230T	P1372T	S182R
2055del9	E384K	I1234L	P140S	S308P

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden
2183A→G	E403D	I1234V	P205S	S341P
2789+5G→A^*	E474K	I125T	P355L	S364P
2851A/G	E479D	I1269N	P41R	S42F
3007del6	E527G	I1366N	P439S	S434P
3132T→G	E528A	I1366T	P477S	S485C
3141del9	E56K	I148L	P499A	S492F
3143del9	E588K	I148N	P499S	S50P
3272-26A→G^*†	E588V	I175V	P5L^†	S519G
3331del6	E60K	I203M	P574H	S531P
3410T→C	E725K	I331N	P574R	S549I
3523A→G	E822K	I336K	P67L^*	S549N
3601A→C	E826K	I336L	P731L	S549R^*
3761T→G	E831X	I444S	P750L	S557F
3791C/T	E92K	I444T	P798S	S589I
3849+10kbC→T^*†	F1016S	I497S	P988R	S589N
3850G→A	F1052V	I502T	P99R	S624R
3978G→C	F1074L	I506L	Q1012P	S686Y
A1006E	F1078S	I506V	Q1209P	S737F
A1018E	F1099L	I506V;D1168G^‡	Q1238R	S821G
A1025D	F1107L	I521S	Q1291H	S898R
A1067P	F1286S	I530N	Q1291R	S912L
A1067T	F191V	I539T	Q1309H	S912L;G1244V^‡
A1067V	F200I	I556V	Q1313K	S912T
A107G	F311del	I586V	Q1352H	S912W
A1081V	F311L	I601F	Q151K	S945L^*†
A1087P	F312del	I616T	Q179K	S955P
A1136T	F433L	I618N	Q237E	S977F
A120T	F508C;S1251N^‡	I618T	Q237H	S977F;R1438W^‡
A1285G	F508del^*	I86M	Q237P	T1036I
A1285V	F508del;R1438W^‡	I980K	Q2X	T1036N^*
A1319E	F575Y	I982M	Q30P	T1057R
A1364V	F587I	I991M	Q359K;T360K^‡	T1086A
A1374D	F587L	K1060T	Q359R	T1086I
A141D	F693L(TTG)	K1080Q	Q372H	T1246I
A1466S	F834L	K162E	Q493L	T1299I
A155P	F87L	K464E	Q493R	T1299K
A209S	F932S	K464N	Q552P	T1396P
A234D	F994C	K481E	Q715H	T338I
A234V	G1047D	K522E	Q799K	T351I
A238V	G1047R	K522Q	Q890R	T351S
A300D	G1061R	K536E	Q98P	T351S;R851L^‡
A309D	G1069R	K564E	Q98R	T388M
A349V	G1123R	K598E	R1048G	T465I
A357T	G1127E	K68E	R1066C^†	T501A
A455E^*†	G1173S	K951E	R1066G	T582I
A455V	G1237V	L100V	R1066H^*†	T582S
A457T	G1244E	L1011S	R1070P	T896I
A462P	G1244R	L1040F	R1070Q	T908N
A46D	G1247R	L1065R	R1070W	T990I
A46V	G1249E	L1077P^*†	R1097H	V1008D
A534E	G1249R	L102R;F1016S^‡	R1128G	V1010D
A554E	G1265V	L1227S	R1162Q	V1108L
A566D	G126D	L1260P	R117C^†	V1114L
A62P	G1298V	L1324P	R117C;G576A;R668C^‡	V1153E
A872E	G1349D	L1335F	R117G	V11I
A959V	G149R;G576A;R668C^‡	L1335P	R117H^*	V1240G
A9V	G178E	L1339F	R117L	V1293G
C128R	G178R	L137P	R117L;L997F^‡	V1293I
C1355F	G194R	L1388P	R117P	V1318A
c.1367_1369dupTTG	G194V	L145H	R1239S	V1415F
C225R	G213E	L145V	R1283G	V201M

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden
C225Y	G213E;R668C^‡	L1480P	R1283M	V232A
C491R	G213V	L159S	R1283S	V232D
C590Y	G226R	L15P	R1422W	V317A
C76W	G239R	L15P;L1253F^‡	R1438W	V322M
C866W	G241W	L165S	R1453W	V392G
C866Y	G253R	L167R	R170C	V393L
CFTRdup1-3	G27E	L183I	R248K	V456A
CFTRdup22,23	G27R	L206W^*†	R248T	V456F
D110E	G314A	L210P	R258G	V520I
D110H	G314E	L227P	R297Q	V562I;A1006E^‡
D110N	G314R	L293P	R31L	V562L
D112N	G424S	L327P	R334L	V591A
D1152A	G437D	L32P	R334Q	V603F
D1152H^*†	G461R	L333F	R334W^†	V855I
D1154G	G461V	L333H	R347H^*	V915L
D1154N	G463D	L346P	R347L	V920L
D1168G	G463V	L365P	R347P	V920M
D1270N^*	G480C	L441P	R352G	V938G
D1270Y	G480D	L453S	R352Q	V93D
D1305E	G480S	L467F	R352W	V93G
D1312G	G500D	L558F	R3M	W79R
D1377H	G544S	L568F	R516S	W1098C
D1445N	G545R	L619S	R553Q	W1282G
D192G	G551A	L633P	R555G	W1282R
D192N	G551D^*	L636P	R55K	W202C
D249Y	G551R	L88S	R600S	W361R
D373N	G551S	L927P	R709Q	W496R
D426N	G576A;R668C^‡	L967F;L1096R^‡	R74Q	Y1014C
D443Y	G576A;S1359Y^‡	L973F	R74Q;R297Q^‡	Y1014DEL
D443Y;G576A;R668C^‡	G622D	L986P	R74Q;V201M;D1270N^‡	Y1032C
D44G	G622V	M1028R	R74W	Y1032N
D529G	G628A	M1101K^*†	R74W;D1270N^‡	Y1073C
D537N	G628R	M1137R	R74W;R1070W;D1270N^‡	Y1092H
D565G	G723V	M1137V	R74W;S945L^‡	Y109H
D567N	G85E^*†	M1157I	R74W;V201M^‡	Y109N
D579G	G930E	M1210K	R74W;V201M;D1270N^‡	Y122C
D58H	G970D	M1354T	R74W;V201M;L997F^‡	Y1381H
D58V	G970S	M150K	R74W;V201M;Q1268R^‡	Y161C
D614G	G970V	M150R	R751L	Y161D
D651H	H1054D	M152L	R75L	Y161S
D651N	H1054Y	M152V	R75Q;L1065P^‡	Y301C
D806G	H1079P	M265R	R75Q;N1088D^‡	Y563N
D828G	H1085P	M348K	R75Q;S549N^‡	Y569H
D891G	H1085R	M394L	R765S	Y577F
D924N	H1197L	M469V	R766K	Y84H
D979A	H1375N	M498I	R792G	Y89C
D979V	H1375P	M595V	R792Q	Y913S
D985H	H1375R	M952I	R810G	Y919C
D985Y	H139L	M952T	R851L
D993A	H139R	M961L	R933G
D993G	H139Y	N1088D	S1045Y
D993Y	H146R	N1195T	S108F
deltaM1140	H199Q	N1303I	S1118F
E1104K	H199Y	N1303K^*	S1141N
E1104V	H609L	N186K	S1159F
E1123del	H620P	N187K	S1159P
E1126K	H620Q	N287K	S1188L
E116K	H939R	N287Y	S1188P
E116Q	H939R;H949L^‡	N396Y	S13F
E1221V	H949L	N418S	S13P
E1228K	H954P	N847S	S18I

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden
E1401G E1409K	N900K	S18N
Es gibt Patienten mit CF, die zwei seltene Nicht-F508del-CFTR-Mutationen aufweisen, die nicht in Tabelle 5 aufgeführt sind. Sofern bei diesen Patienten nicht zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntlich kein CFTR-Protein bilden) vorliegen (siehe Abschnitt 4.1), könnten sie auf die Behandlung ansprechen.Bei solchen Patienten kann Kaftrio in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt.Die individuelle CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen, da bei Patienten mit demselben Genotyp erhebliche Unterschiede im Phänotyp bestehen können.⁎ Mutationen, die von klinischen Daten unterstützt werden.† Mutationen, die von Real-World-Daten von ≥ 5 Patienten unterstützt werden.‡ Komplexe/zusammengesetzte Mutationen, bei denen ein einzelnes Allel des CFTR-Gens mehrere Mutationen hat, die unabhängig von Mutationen auf dem anderen Allel existieren.Nicht näher bezeichnete Mutationen werden auf der Grundlage des FRT-Assays berücksichtigt, bei dem ein positives Ergebnis auf ein klinisches Ansprechen hindeutet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration

In Studie 445-102 (Patienten mit einer F508del-Mutation auf einem Allel und einer Mutation auf dem zweiten Allel, für die entweder keine Produktion von CFTR-Protein vorhergesagt wird oder die zu einem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf andere CFTR-Modulatoren [IVA und TEZ/IVA] anspricht) wurde eine Verringerung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 beobachtet und über den

24-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis zu einschließlich Woche 24

betrug -41,8 mmol/l (95 %-KI: -44,4; -39,3; p < 0,0001).

In Studie 445-103 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu TEZ/IVA in Kombination mit IVA für die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 -45,1 mmol/l (95 % KI: -50,1; -40,1; p < 0,0001).

In Studie 445-104 (Patienten waren heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine Mutation auf dem zweiten Allel, die mit einem Gating-Defekt oder mit CFTR-Restaktivität assoziiert ist) betrug die mittlere, absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 8 für die Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA -22,3 mmol/l (95 % KI: -24,5;

-20,2; p < 0,0001). Der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zur Kontrollgruppe (IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA) betrug -23,1 mmol/l (95 %-KI: -26,1; -20,1; p < 0,0001).

In Studie 445-106 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline (n = 62) bis einschließlich Woche 24 (n = 60) -60,9 mmol/l (95 %-KI: -63,7; -58,2)^*. Die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 12 (n = 59) betrug -58,6 mmol/l (95 %-KI: -61,1; -56,1).

* Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.

In Studie 445-116 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) führte die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zu einer Abnahme der Schweißchloridkonzentration bis einschließlich

Woche 24 im Vergleich zu Placebo. Der mittlere Behandlungsunterschied (LS) zwischen der Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 betrug -51,2 mmol/l (95 %-KI: -55,3; -47,1; nominal p < 0,0001).

In Studie 445-124 (Patienten im Alter ab 6 Jahren mit einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTR-Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht [siehe Tabelle 6]) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 24 im Vergleich zu

Placebo -28,3 mmol/l (95 %-KI: -32,1; -24,5 mmol/l; p < 0,0001). Kardiovaskuläre Wirkungen

Wirkung auf das QT-Intervall

Bei Dosen bis zum Zweifachen der empfohlenen Höchstdosis von ELX und dem Dreifachen der empfohlenen Höchstdosis von TEZ und IVA wurde das QT/QTc-Intervall bei gesunden Probanden nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß verlängert.

Herzfrequenz

In Studie 445-102 wurde bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, eine mittlere Abnahme der Herzfrequenz um 3,7 bis 5,8 Schläge pro Minute (S/min) gegenüber dem Ausgangswert (76 S/min) beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA bei CF-Patienten wurde in sechs

Phase-3-Studien nachgewiesen. Die in diese Studien eingeschlossenen Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine Minimalfunktionsmutation (MF), einen Gating-Defekt oder eine mit CFTR-Restaktivität assoziierte Mutation auf dem zweiten Allel. In Studie 445-124 wurden Patienten mit mindestens einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTR-Mutation aufgenommen, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht (siehe Tabelle 6).

Bei Studie 445-102 handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie an Patienten, die eine F508del-Mutation auf einem Allel und eine MF-Mutation auf dem zweiten Allel aufwiesen. CF-Patienten, die für diese Studie in Frage kamen, mussten entweder Klasse-I-Mutationen aufweisen, die voraussichtlich zu keiner Bildung von CFTR-Protein führen (einschließlich Nonsense-Mutationen, kanonische Spleißmutationen sowie kleiner

(≤3 Nukleotide) und nicht-kleiner (>3 Nukleotide) Insertions-/Deletions-Frameshift-Mutationen) oder Missense-Mutationen, die zu einem CFTR-Protein führen, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf IVA und TEZ/IVA anspricht. Die häufigsten Allele mit Minimalfunktion, die in der Studie untersucht wurden, waren G542X, W1282X, R553X und R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A und 1898+1G→A; 3659delC und 394delTT; CFTRdele2,3 sowie N1303K, I507del, G85E, R347P und R560T. Insgesamt 403 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,2 Jahre) wurden randomisiert einer Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder Placebo zugewiesen. Die Patienten ^{hatten beim Screening ein ppFEV}1 ^{zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV}1^{-Ausgangswert betrug} 61,4 % (Bereich: 32,3 %; 97,1 %).

Studie 445-103 war eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation waren. Insgesamt 107 Patienten im Alter ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 28,4 Jahre) erhielten während einer 4-wöchigen, offenen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase‘) TEZ/IVA in Kombination mit IVA und wurden dann auf eine

Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA während einer 4-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase randomisiert. Die Patienten hatten

beim Screening einen ppFEV1-Wert zwischen 40 % und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert nach der Einleitungsphase betrug 60,9 % (Bereich: 35,0 %, 89,0 %).

Studie 445-104 war eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an Patienten, die heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine Mutation auf dem zweiten Allel hatten, die mit einem Gating-Defekt (Gating) oder mit CFTR-Restaktivität (RF) assoziiert ist. In einer 4-wöchigen offenen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) wurden insgesamt 258 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 37,7 Jahre) entweder mit IVA (F/Gating) oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA (F/RF) behandelt, und Patienten mit dem F/R117H-Genotyp erhielten IVA während der Einleitungsphase. Die Patienten wurden dann randomisiert einer Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zugeteilt oder setzten die CFTR-Modulator-Therapie fort, die ^{sie während der Einleitungsphase erhielten. Die Patienten hatten beim Screening einen ppFEV}1^{-Wert zwischen 40 % und 90 %. Das mittlere ppFEV}1 ^{bei Baseline, im Anschluss an die Einleitungsphase,} betrug 67,6 % (Bereich: 29,7 %; 113,5 %).

Studie 445-106 war eine 24-wöchige offene Studie an Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren. Insgesamt 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 9,3 Jahre) erhielten eine Dosis abhängig von ihrem Gewicht. Patienten mit einem Körpergewicht < 30 kg bei Baseline erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette IVA 75 mg am Abend. Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 30 kg bei Baseline erhielten zwei Tabletten IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend. ^{Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV}1^{-Wert von ≥ 40 % und wogen ≥ 15 kg. Der mittlere ppFEV}1^{-Wert bei Baseline betrug 88,8 % (Bereich: 39,0 %; 127,1 %).}

Studie 445-116 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline: 9,2 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind. Insgesamt wurden 121 Patienten für eine Behandlung mit Placebo oder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA randomisiert.

Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten und bei Baseline <30 kg wogen, erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette IVA 75 mg am Abend. Patienten, die bei Baseline ≥ 30 kg wogen, erhielten zwei Tabletten IVA

75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend. Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert ≥ 70 % [mittlerer ppFEV1-Wert bei Baseline 89,3 % (Bereich: 44,6 %; 121,8 %)], LCI2.5 ≥ 7,5 [mittlerer LCI2.5 bei Baseline 10,01 (Bereich: 6,91;

18,36)] und wogen ≥ 15 kg.

Studie 445-124 war eine 24-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an Patienten im Alter ab 6 Jahren. Für die Studienteilnahme kamen Patienten mit mindestens einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTR-Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht (siehe Tabelle 6), infrage, bei denen keine (andere auf IVA/TEZ/ELX ansprechende) Ausschlussmutation vorlag.

Tabelle 6: Geeignete CFTR-Mutationen, die auf IVA/TEZ/ELX ansprechen
2789+5G>A	D1152H	L997F	R117C	T338I
3272-26A>G	G85E	M1101K	R347H	V232D
3849+10kbC>T	L1077P	P5L	R347P
A455E	L206W	R1066H	S945L

In die Studie wurden insgesamt 307 Patienten aufgenommen und erhielten eine ihrem Alter und Körpergewicht angepasste Behandlung. Patienten im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht < 30 kg bei Baseline (n = 31) erhielten eine Behandlung mit ELX 100 mg

1 x täglich/TEZ 50 mg 1 x täglich/IVA 75 mg alle 12 Std. Patienten im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 30 kg bei Baseline erhielten eine Behandlung mit ELX 200 mg

1 x täglich/TEZ 100 mg 1 x täglich/IVA 150 mg alle 12 Std. Patienten im Alter ≥ 12 Jahren bei Baseline erhielten eine Behandlung mit ELX 200 mg 1 x täglich/TEZ 100 mg 1 x täglich/IVA 150 mg

alle 12 Std. Die Patienten hatten einen ppFEV1-Wert ^≥ 40 % und ≤ 100 % und waren beim Screening 6 Jahre oder älter. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 67,7 % (Bereich: 34,0 %; 108,7 %).

Die Patienten in diesen Studien setzten ihre CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Natriumchloridlösung) fort, während etwaige frühere CFTR-Modulatortherapien, mit Ausnahme der Studienarzneimittel, abgesetzt wurden. Die Patienten hatten eine bestätigte CF-Diagnose.

Studie CFD-016 war eine retrospektive Beobachtungsstudie zur Auswertung der klinischen Ergebnisse im medizinischen Versorgungsalltag bei Patienten im Alter ab 6 Jahren. Die Patienten hatten mindestens eine auf IVA/TEZ/ELX ansprechende Mutation und wiesen keine F508del-Mutation auf. Insgesamt wurden 422 Patienten ausgewertet und es lagen insgesamt 82 auf IVA/TEZ/ELX ansprechende Nicht-F508del-Mutationen vor. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 74,15 %.

Patienten der Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 und 445-124 mit einer Lungeninfektion mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie unter anderem Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest aufwiesen (ALT, AST, ALP oder GGT

≥ 3 × ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2 × ULN), waren ausgeschlossen. Patienten der Studien 445-102 und 445-103 konnten in eine 192-wöchige offene Verlängerungsstudie (Studie 445-105) übernommen werden.

Die Patienten aus den Studien 445-104, 445-106, 445-116 und 445-124 waren für den Übertritt in gesonderte offene Verlängerungsstudien qualifiziert.

Studie 445-102

In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von

14,3 Prozentpunkten (95 % KI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (siehe Tabelle 7). Die mittlere Verbesserung ^{des ppFEV}1 ^{wurde bei der ersten Messung an Tag 15 festgestellt und hielt über den gesamten}

24-wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet.

Insgesamt 18 Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, hatten zu Studienbeginn ein ppFEV1 <40 Prozentpunkten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Untergruppe stimmten mit den im Gesamtkollektiv beobachteten Werten überein. Der durchschnittliche Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu placebobehandelten Patienten in Bezug auf die absolute Veränderung des ppFEV1 bis einschließlich Woche 24 betrug in dieser Untergruppe 18,4 Prozentpunkte (95 % KI: 11,5; 25,3).

Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 7 zu entnehmen.

Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102)
Analyse	Statistik	Placebo N = 203	IVA/TEZ/ELXin Kombination mit IVAN = 200
Primäre Wirksamkeitsanalysen
ppFEV1-Wert bei Baseline	Mittelwert (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Absolute Veränderung desppFEV1 von Baseline bis einschließlich Woche 24	Behandlungsunterschied (95 % KI)p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe	NA-0,4 (0,5)	14,3 (12,7; 15,8)p < 0,000113,9 (0,6)
(Prozentpunkte)	(SE)
Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen
Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 4 (Prozentpunkte)	Behandlungsunterschied (95 % KI)p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe(SE)	NA NA-0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3)p < 0,000113,5 (0,6)
Anzahl der pulmonalen	Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate	113 (0,98)	41 (0,37)
Exazerbationen vonBaseline bis einschließlich Woche 24^*	pro Jahr^†) Rate Ratio (95 % KI)p-Wert	NA NA	0,37 (0,25; 0,55)p < 0,0001
Schweißchlorid-konzentration bei Baseline (mmol/l)	Mittelwert (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Absolute Veränderung der Schweißchlorid-konzentration von Baseline bis einschließlichWoche 24 (mmol/l)	Behandlungsunterschied (95 % KI)p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe(SE)	NA NA-0,4 (0,9)	-41,8(-44,4; -39,3)p < 0,0001-42,2 (0,9)
Absolute Veränderung der Schweißchlorid-konzentration von Baseline bis Woche 4(mmol/l)	Behandlungsunterschied (95 % KI)p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe(SE)	NA NA0,1 (1,0)	-41,2(-44,0; -38,5)p < 0,0001-41,2 (1,0)
Baseline-CFQ-R-Score für die respiratorischeDomäne (Punkte)	Mittelwert (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Absolute Veränderung des CFQ-R –Scores für die respiratorische Domäne von Baseline biseinschließlich Woche 24 (Punkte)	Behandlungsunterschied (95 % KI)p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe(SE)	NA NA-2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0)p < 0,000117,5 (1,0)
Absolute Veränderung des CFQ-R–Scores für die respiratorische Domäne von Baseline bis Woche 4(Punkte)	Behandlungsunterschied (95 % KI)p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe(SE)	NA NA-1,9 (1,1)	20,1 (16,9; 23,2)p < 0,000118,1 (1,1)
Ausgangswert des BMI	Mittelwert (SD)	21,31	21,49 (3,07)
(kg/m²)	Mittelwert (SD)	(3,14)

Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102)
Analyse	Statistik	Placebo N = 203	IVA/TEZ/ELXin Kombination mit IVAN = 200
Absolute Veränderung des BMI von Baseline bis Woche 24 (kg/m²)	Behandlungsunterschied (95 % KI)p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe(SE)	NA NA0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23)p < 0,00011,13 (0,07)
ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body-Mass-Index* Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Änderung der Antibiotikatherapie (i. v., inhaliert oder oral) als Folge von 4 oder mehr von 12 vorab definierten sinopulmonalen Anzeichen/Symptomen.† Die geschätzte Ereignisrate pro Jahr wurde auf der Grundlage von 48 Wochen pro Jahr berechnet.

Studie 445-103

In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 der doppelblinden Behandlungsphase. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte zu einer statistisch signifikanten Besserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten (95 % KI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) im Vergleich zu TEZ/IVA in Kombination mit IVA (siehe Tabelle 8). Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert und geographischer Region beobachtet.

Tabelle 8 enthält eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse in der gesamten Studienpopulation.

In einer Post-hoc-Analyse von Patienten mit (N = 66) und ohne (N = 41) kürzliche Anwendung eines CFTR-Modulators wurde eine Verbesserung des ppFEV1 um 7,8 Prozentpunkte (95 %-KI: 4,8; 10,8)

bzw. um 13,2 Prozentpunkte (95 %-KI: 8,5; 17,9) beobachtet.

Tabelle 8: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-103)
Analyse*	Statistik	TEZ/IVA in Kombination mit IVAN = 52	IVA/TEZ/ELXin Kombination mit IVAN = 55
Primäre Wirksamkeitsanalysen
ppFEV1 bei Baseline	Mittelwert (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 4 (Prozentpunkte)	Behandlungsunterschied (95 %KI)p-Wert Veränderung innerhalb derGruppe (SE)	NA NA0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6)p < 0,000110,4 (0,9)
Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen
Schweißchloridkonzentra tion bei Baseline (mmol/l)	Mittelwert (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentra tion von Baseline bisWoche 4 (mmol/l)	Behandlungsunterschied (95 %KI)p-Wert Veränderung innerhalb derGruppe (SE)	NA NA1,7 (1,8)	-45,1(-50,1; -40,1)p < 0,0001-43,4 (1,7)
Baseline-CFQ-R-Score für die respiratorische Domäne (Punkte)	Mittelwert (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Absolute Veränderung des CFQ-R–Scores für die respiratorische Domäne von Baseline bisWoche 4 (Punkte)	Behandlungsunterschied (95 %KI)p-Wert Veränderung innerhalb derGruppe (SE)	NA NA-1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0)p < 0,000116,0 (2,0)
ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose^* Die Ausgangswerte für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte sind definiert als diejenigen am Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA

Study 445-104

In Studie 445-104 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 innerhalb der Behandlungsgruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 3,7 Prozentpunkten gegenüber dem Ausgangswert (95 % KI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (siehe Tabelle 9). Die Gesamtverbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppen (F/Gating oder F/RF) beobachtet.

Siehe Tabelle 9 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse bei der Gesamtpopulation der Studie.

In einer Subgruppenanalyse an Patienten mit einem F/Gating-Genotyp betrug der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N = 50) im Vergleich zu IVA (N = 45) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 5,8 Prozentpunkte (95 % KI: 3,5; 8,0). In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit einem F/RF-Genotyp betrug der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N = 82) im Vergleich zu

TEZ/IVA in Kombination mit IVA (N = 81) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 2,0 Prozentpunkte (95 % KI: 0,5; 3,4). Die Ergebnisse der Subgruppen mit dem F/Gating- und F/RF-Genotyp für die Verbesserung der Schweißchloridkonzentration und des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R stimmten mit den Gesamtergebnissen überein.

Tabelle 9: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-104)
Analyse*	Statistik	Kontroll-gruppe† N = 126	IVA/TEZ/ELXin Kombination mit IVAN = 132
Primäre Wirksamkeitsanalyse
Ausgangswert ppFEV1	Mittelwert (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Absolute Veränderung des ppFEV1 vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 8(Prozentpunkte)	Veränderung innerhalb der Gruppe(95 % KI)p-Wert	0,2 (-0,7; 1,1)NA	3,7 (2,8; 4,6)p < 0,0001
Wichtigste und andere sekundäre Wirksamkeitsanalysen
Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 im Vergleich zur Kontrollgruppe(Prozentpunkte)	Behandlungs-unterschied (95 % KI)p-Wert	NA NA	3,5 (2,2; 4,7)p < 0,0001
Ausgangswert der Schweißchloridkonzentration(mmol/l)	Mittelwert (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Absolute Veränderung der	Veränderung	0,7 (-1,4; 2,8)	-22,3
Schweißchloridkonzentration vom	innerhalb der Gruppe		(-24,5; -20,2)
Ausgangswert bis einschließlich	(95 % KI)
Woche 8 (mmol/l)	p-Wert	NA	p < 0,0001
Absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 im Vergleich zurKontrollgruppe (mmol/l)	Behandlungs-unterschied (95 % KI)p-Wert	NA NA	-23,1(-26,1; -20,1)p < 0,0001
Baseline-CFQ-R-Score für die respiratorische Domäne (Punkte)	Mittelwert (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
Absolute Veränderung des CFQ-R – Scores für die respiratorische Domäne vom Ausgangswert biseinschließlich Woche 8 (Punkte)	Veränderung innerhalb der Gruppe(95 % KI)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)
Absolute Veränderung des CFQ-R – Scores für die respiratorische Domäne vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 (Punkte) imVergleich zur Kontrollgruppe	Behandlungs-unterschied (95 % KI)	NA	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose^* Die Ausgangswerte für die primären und sekundären Endpunkte sind definiert als diejenigen am Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) mit IVA oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA.† IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA.

Studie 445-105

Studie 445-105 war eine 192-wöchige offene Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Patienten, die aus Studie 445-102 (N = 399) und Studie 445-103 (N = 107) übernommen wurden, erhielten IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA.

In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen übereinstimmten, welche bei Patienten beobachtet wurden, die in den Hauptstudien IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten. Patienten aus den Kontrollarmen sowie Patienten, die in den Hauptstudien IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, zeigten anhaltende Verbesserungen. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: Studie 445-105 sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F Patienten)
Analyse	Statistik	Studie 445-105, Woche 192
Analyse	Statistik	Placebo in 445-102N = 203	IVA/TEZ/EL X in 445-102N = 196	TEZ/IVA in 445-103N = 52	IVA/TEZ/ELX in 445-103N = 55
Absolute Veränderung des ^ppFEV1 ^vom Ausgangswert^† (Prozentpunkte)	n	136	133	32	36
	LS-Mittelwert	15,3	13,8	10,9	10,7
	95 % KI	(13,7; 16,8)	(12,3; 15,4)	(8,2; 13,6)	(8,1; 13,3)
Absolute Veränderung der Schweißchlorid-konzentration vom Ausgangswert^† (mmol/l)	n	133	128	31	38
	LS-Mittelwert	-47,0	-45,3	-48,2	-48,2
	95 % KI	(-50,1; -43,9)	(-48,5; -42,2)	(-55,8; -40,7)	(-55,1; -41,3)
Anzahl der pulmonalen Exazerbationen während des kumulativen Dreifach-kombinations(TC)-Wirksamkeits-zeitraums^‡	Anzahl der Ereignisse	385		71
	Geschätzte Ereignisrate pro Jahr (95 % KI)	0,21 (0,17; 0,25)		0,18 (0,12; 0,25)
Absolute Veränderung des BMI vom Ausgangswert^† (kg/m²)	n	144	139	32	42
	LS-Mittelwert	1,81	1,74	1,72	1,85
	95 % KI	(1,50; 2,12)	(1,43; 2,05)	(1,25; 2,19)	(1,41; 2,28)
Absolute Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert^† (kg)	n	144	139	32	42
	LS-Mittelwert	6,6	6,0	6,1	6,3
	95 % KI	(5,5; 7,6)	(4,9; 7,0)	(4,6; 7,6)	(4,9; 7,6)

Tabelle 10: Studie 445-105 sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F Patienten)
Analyse	Statistik	Studie 445-105, Woche 192
Analyse	Statistik	Placebo in 445-102N = 203	IVA/TEZ/EL X in 445-102N = 196	TEZ/IVA in 445-103N = 52	IVA/TEZ/ELX in 445-103N = 55
Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R vom Ausgangswert^† (Punkte)	n	148	147	33	42
	LS-Mittelwert	15,3	18,3	14,8	17,6
	95 % KI	(12,3; 18,3)	(15,3; 21,3)	(9,7; 20,0)	(12,8; 22,4)
ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; BMI = Body-Mass-Index; CFQR= Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose); LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; KI = Konfidenzintervall; n = Größe der Subgruppe* Ausgangswert = Ausgangswert der Hauptstudie† Bei Patienten, die auf die IVA/TEZ/ELX-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum Daten aus den Hauptstudien für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in Studie 445-105 (N = 255, einschließlich 4 Patienten, die nicht in Studie 445-105 übernommen wurden). Bei Patienten, die auf die Placebo- oder TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum nur Daten für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in Studie 445-105 (N = 255).

Studie 445-124

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX wurde an 307 Patienten im Alter ab 6 Jahren mit CF ohne F508del-Mutation, aber mit einer qualifizierenden, auf IVA/TEZ/ELX ansprechenden CFTR-Mutation untersucht (Studie 445-124).

In Studie 445-124 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschließlich Woche 24. Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration, der Score der respiratorischen Domäne des CFQ-R, Wachstumsparameter (BMI, Körpergewicht) und die Anzahl pulmonaler Exazerbationen. Siehe Tabelle 11 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Wirksamkeitsergebnisse.

Tabelle 11: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-124)
Analyse	Statistik	PlaceboN=102	IVA/TEZ/ELXN=205
Primäre Wirksamkeitsanalyse
Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschließlich Woche 24 (Prozentpunkte)	Behandlungsunterschied(95 %-KI)p-Wert Veränderung innerhalb derGruppe (SE)	NA NA-0,4 (0,8)	9,2 (7,2; 11,3)p < 0,00018,9 (0,6)

Tabelle 11: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-124)
Analyse	Statistik	Placebo N=102	IVA/TEZ/ELX N=205
Sekundäre Wirksamkeitsanalysen
Absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 24 (mmol/l)	Behandlungsunterschied(95 %-KI)p-Wert Veränderung innerhalb derGruppe (SE)	NA NA0,5 (1,6)	-28,3 (-32,1; -24,5)p < 0,0001-27,8 (1,1)
Absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die respiratorische Domäne vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 24(Punkte)	Behandlungsunterschied(95 %-KI)p-Wert Veränderung innerhalb derGruppe (SE)	NA NA-2,0 (1,6)	19,5 (15,5; 23,5)p < 0,000117,5 (1,2)
Absolute Veränderung des BMI von Baseline bis Woche 24 (kg/m²)	Behandlungsunterschied(95 %-KI)p-Wert Veränderung innerhalb derGruppe (SE)	NA NA0,35 (0,09)	0,47 (0,24; 0,69)p < 0,00010,81 (0,07)
Absolute Veränderung des Körpergewichts von Baseline bis Woche 24 (kg)	Behandlungsunterschied(95 %-KI)p-Wert Veränderung innerhalb derGruppe (SE)	NA NA1,2 (0,3)	1,3 (0,6; 1,9)p < 0,00012,4 (0,2)
Anzahl der pulmonalen Exazerbationen bis einschließlich Woche 24	Rate Ratio (95 %-KI)p-Wert Anzahl der Ereignisse Geschätzte Ereignisrate proJahr	NA NA 400,63	0,28 (0,15; 0,51)p < 0,0001210,17
BMI: Body-Mass-Index; CFQ-R RD: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose), respiratorische Domäne; i. v.: intravenös; IVA: Ivacaftor; KI = Konfidenzintervall; N: Größe der Gesamtstichprobe; p: Wahrscheinlichkeit; PEx: pulmonaleExazerbation; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SE: Standardfehler; SwCl: Schweißchloridkonzentration; TEZ: Tezacaftor

Study CFD-016

Studie CFD-016 schloss 422 Patienten mit homozygoter Nicht-F508del-CF ein, die gemäß In-vitro-Daten in FRT-Zellen mindestens eine auf IVA/TEZ/ELX ansprechende CFTR-Mutation aufwiesen. Nach einem Nachbeobachtungszeitraum von im Median 1,31 Jahren betrug die mittlere Veränderung ^{des ppFEV}1^{-Werts 4,53 % (95 %-KI: 3,5; 5,56). Fast alle nach} CFTR^{-Mutation festgelegten} Subgruppen mit ≥ 5 Patienten zeigten eine Verbesserung des ppFEV1-Werts über diesen Zeitraum, mit Ausnahme der Subgruppe R74W.

Kinder und Jugendliche

Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren Studie 445-106

In Studie 445-106 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten im Alter

von 6 bis unter 12 Jahren über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und Wirksamkeit.

Tabelle 12 fasst die wichtigsten sekundären Ergebnisse zur Wirksamkeit zusammen.

Table 12: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (N = 66) (Studie 445-106)
Analyse	Ausgangs-Mittelwert (SD)	Absolute Veränderung bis einschließlich Woche 12 Veränderunginnerhalb der Gruppe (95 %-KI)	Absolute Veränderung bis einschließlich Woche 24 Veränderung innerhalb der Gruppe (95 %-KI)*
ppFEV1 (Prozentpunkte)	n = 6288,8 (17,7)	n = 599,6 (7,3; 11,9)	n = 5910,2 (7,9; 12,.6)
Score der respiratorischen Domäne des CFQ-R(Punkte)	n = 6580,3 (15,2)	n = 655,6 (2,9; 8,2)	n = 657,0 (4,7; 9,2)
Z-Score des BMI für das Alter	n = 66-0,16 (0,74)	n = 580,22 (0,13; 0,30) ^†	n = 330,37 (0,26; 0,48) ^‡
Z-Score für das Gewicht nach Alter	n = 66-0,22 (0,76)	n = 580,13 (0,07; 0,18) ^†	n = 330,25 (0,16; 0,33) ^‡
Z-Score für dieKörpergröße nach Alter	n = 66-0,11 (0,98)	n = 58-0,03 (-0,06; 0,00) ^†	n = 33-0,05 (-0,12; 0,01) ^‡
Anzahl der pulmonalen Exazerbationen^‡	NA	NA	n = 664 (0,12) ^§
LCI2,5	n = 539,77 (2,68)	n = 48-1,83 (-2,18; -1,49)	n = 50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD: Standardabweichung; KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised: überarbeiteterFragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body-Mass-Index; NA: nicht zutreffend; LCI: Lung Clearance Index; n = Größe der Subgruppe* Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.† Beurteilung in Woche 12.‡ Beurteilung in Woche 24.^†† Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v., inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen Zeichen/Symptomen.§ Anzahl von Ereignissen und geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr.

Studie 445-107

Studie 445-107 ist eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX bei Patienten, welche die Studie 445-106 abgeschlossen hatten. Wirksamkeitsendpunkte wurden als sekundäre Endpunkte einbezogen. Die finale Auswertung dieser Studie wurde bei 64 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und älter durchgeführt. Über 192 zusätzliche Behandlungswochen zeigten sich anhaltende Verbesserungen bei ppFEV1, SwCl, CFQ-R-RD-Score und LCI2,5, die mit den in Studie 445-106 beobachteten Ergebnissen übereinstimmen.

Studie 445-116

In Studie 445-116 führte die Behandlung von Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des primären Endpunkts (LCI2,5) über 24 Wochen. Der mittlere Behandlungsunterschied (LS) zwischen der Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die absolute

Veränderung des LCI2,5 gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 betrug -2,26 (95 %-KI: -2,71; -1,81; p< 0,0001).

Studie 445-124

In Studie 445-124 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX bei Patienten mit CF ab 6 Jahren ohne F508del-Mutation untersucht. Es wurde eine Post-hoc-Wirksamkeitsanalyse mit

31 Patienten im Alter von 6-12 Jahren durchgeführt, von denen 23 mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden. Von diesen Patienten wurden 23 mit IVA/TEZ/ELX behandelt. Die mittlere (SD) Veränderung gegenüber Baseline betrug 10,2 % (16,2) für ppFEV1 und -37,7 (18,8) mmol/l für die Schweißchloridkonzentration.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und

CF-Patienten vergleichbar. Nach Beginn der einmal täglichen Anwendung von ELX und TEZ und der zweimal täglichen Anwendung von IVA erreichen die Plasmakonzentrationen von ELX, TEZ und IVA innerhalb von etwa 7 Tagen bei ELX, innerhalb von 8 Tagen bei TEZ und innerhalb von 3-

5 Tagen bei IVA einen Steady-State. Nach der Anwendung von IVA/TEZ/ELX bis zum Erreichen des Steady-State liegt der Kumulationsquotient von ELX bei etwa 3,6, der von TEZ bei 2,8 und der von IVA bei 4,7. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für ELX, TEZ und IVA im Steady-State bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 13 gezeigt.

Tabelle 13: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von ELX, TEZ und IVA im Steady-State bei Patienten mit CF ab 12 Jahren
Dosis	Wirkstoff	Cmax (µg/ml)	AUC0-24h,ss oder AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)*
IVA 150 mg alle12 Std./TEZ 100 mg und ELX 200 mg einmal täglich	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
	TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
	IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD: Standardabweichung; Cmax: gemessene Höchstkonzentration; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State^* AUC0-24h für ELX und TEZ und AUC0-12h für IVA

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von ELX bei oraler Anwendung nach Nahrungsaufnahme liegt bei etwa 80 %. ELX wird mit einer medianen (Bereich) Zeitdauer bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (tmax) von etwa 6 Stunden (4 bis 12 Stunden) resorbiert, während die mediane (Bereich) tmax von TEZ und IVA etwa 3 Stunden (2 bis 4 Stunden) bzw. 4 Stunden (3 bis 6 Stunden) beträgt. Die Bioverfügbarkeit von ELX (AUC) erhöht sich um etwa das 1,9- bis 2,5-Fache, wenn es mit einer mäßig fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird. Die Bioverfügbarkeit von IVA erhöht sich um etwa das 2,5- bis 4,0-Fache, wenn es mit fetthaltigen Mahlzeiten im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird, wobei Nahrung keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von TEZ hat (siehe Abschnitt 4.2).

Da die Exposition mit ELX nach Anwendung des IVA/TEZ/ELX-Granulats im Vergleich zur IVA/TEZ/ELX-Referenztablette um etwa 20 % niedriger war, werden die Formulierungen nicht als austauschbar angesehen.

Verteilung

ELX wird zu >99 % an Plasmaproteine gebunden und TEZ zu etwa 99 % ebenfalls an Plasmaproteine, in beiden Fällen in erster Linie an Albumin. IVA wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin, aber auch an alpha 1-saures Glycoprotein und humanes Gamma-Globulin.

Nach oraler Gabe von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von ELX 53,7 l (17,7), von TEZ 82,0 l (22,3) und von IVA 293 l (89,9). Weder ELX, TEZ noch IVA gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.

Biotransformation

ELX wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4/5. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 200 mg ¹⁴C-ELX an gesunde männliche Probanden trat M23-ELX als einziger im menschlichen Blut vorkommender Hauptmetabolit auf. M23-ELX hat eine ähnliche Wirkstärke wie ELX und gilt als pharmakologisch aktiv.

TEZ wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4/5. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg ¹⁴C-TEZ an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ,

M2-TEZ und M5-TEZ als die drei im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von TEZ auf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie TEZ und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als TEZ oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von TEZ gebildet.

IVA wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird IVA primär durch CYP3A4/5 metabolisiert. M1-IVA und M6-IVA sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von IVA. M1-IVA besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von IVA und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv.

Die Wirkung des heterozygoten CYP3A4*22-Genotyps auf die Bioverfügbarkeit von TEZ, IVA und ELX entspricht der Wirkung der gleichzeitigen Anwendung eines schwachen CYP3A4-Inhibitors, welche klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von TEZ, IVA und ELX wird nicht für erforderlich gehalten. Es wird erwartet, dass die Wirkung bei Patienten mit dem homozygoten CYP3A4*22-Genotyp stärker ist. Es liegen jedoch keine Daten für solche Patienten vor.

Elimination

Nach Mehrfachgabe im Anschluss an Nahrungsaufnahme betrugen die mittleren (±SD) scheinbaren Clearance-Werte von ELX, TEZ und IVA im Steady-State 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h bzw. 10,2 (3,13) l/h. Die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von ELX, TEZ und IVA nach Anwendung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit IVA/TEZ/ELX beträgt etwa 24,7 (4,87) Stunden, 60,3

(15,7) Stunden bzw. 13,1 (2,98) Stunden. Die mittlere (SD) effektive Halbwertszeit von TEZ nach Anwendung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit IVA/TEZ/ELX beträgt 11,9 (3,79) Stunden.

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-ELX allein wurde der größte Teil von ELX (87,3 %) in den Fäzes überwiegend in Form von Metaboliten ausgeschieden.

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-TEZ allein wurde der größte Teil der Dosis (72 %) in den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ) ausgeschieden und etwa 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ). Daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 26 Tage nach Gabe der Dosis.

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-IVA allein wurde der größte Teil von IVA (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert.

ELX, TEZ und IVA wurden in vernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanzen mit dem Urin ausgeschieden.

Eingeschränkte Leberfunktion

ELX allein oder in Kombination mit TEZ und IVA wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) untersucht. Nach mehrmaliger Anwendung von ELX, TEZ und IVA über einen Zeitraum von 10 Tagen zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) eine um etwa 25 % höhere AUC sowie eine um 12 % höhere Cmax für ELX, eine um 73 % höhere AUC und eine um 70 % höhere Cmax für M23-ELX, eine um 20 % höhere AUC, aber eine ähnliche Cmax für TEZ, eine um 22 % niedrigere AUC und eine um 20 % niedrigere Cmax für M1-TEZ sowie eine um das 1,5-Fache höhere AUC und eine um 10 % höhere Cmax für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Die Auswirkung einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion auf die Gesamtexposition (basierend auf den aufsummierten Werten von ELX und seinem M23-ELX-Metaboliten) bestand in einer um 36 % höheren AUC und einer um 24 % höheren Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden mit gematchten demographischen Daten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Tezacaftor und Ivacaftor

Nach wiederholter Gabe von TEZ und IVA über 10 Tage zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine um etwa 36 % höhere AUC sowie eine um 10 % höhere Cmax für TEZ und eine um das 1,5-Fache höhere AUC, aber eine ähnliche Cmax für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.

Ivacaftor

In einer Studie mit IVA allein hatten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine ähnliche Cmax für IVA, aber eine um etwa das 2,0-Fache höhere AUC0-∞ für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

ELX allein oder in Kombination mit TEZ und IVA wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion [geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) weniger als 30 ml/min] oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.

In humanpharmakokinetischen Studien mit ELX, TEZ und IVA wurde eine minimale Elimination von ELX, TEZ und IVA mit dem Urin festgestellt (lediglich 0,23 %, 13,7 % [0,79 % als unveränderte Muttersubstanz] bzw. 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden wiedergefunden).

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von ELX bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (N = 75; eGFR 60 bis unter 90 ml/min) vergleichbar war mit der Bioverfügbarkeit bei Personen mit normaler Nierenfunktion (N = 341; eGFR 90 ml/min oder höher).

Eine populationspharmakokinetische Analyse an 817 Patienten, die in klinischen Studien der

Phase 2/3 mit TEZ allein oder TEZ in Kombination mit IVA behandelt wurden, zeigte, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N = 172; eGFR 60 bis unter 90 ml/min) und eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (N = 8; eGFR 30 bis unter 60 ml/min) keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von TEZ hatten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Parameter von ELX (244 Männer verglichen mit174 Frauen), TEZ und IVA sind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar.

Ethnie

Die Ethnie hatte laut einer populationspharmakokinetischen Analyse keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von ELX bei weißhäutigen (N = 373) und nicht weißhäutigen Patienten (N = 45). Die nicht weißhäutigen Patienten setzen sich zusammen aus 30 Dunkelhäutigen oder Afroamerikanern, 1 Patient mit gemischtem ethnischem Hintergrund und 14 Patienten mit anderem ethnischen Hintergrund (keine Asiaten).

Die sehr begrenzten pharmakokinetischen Daten lassen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von TEZ bei weißhäutigen (N = 652) und nicht weißhäutigen (N = 8) Patienten schließen. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 5 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner und 3 gebürtige Hawaiianer oder andere Bewohner pazifischer Inseln.

Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Abstammung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von IVA bei weißhäutigen (N = 379) und nicht weißhäutigen (N = 29) Patienten. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um

27 Afroamerikaner und 2 Asiaten. Ältere Patienten

In die klinischen Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die in Phase-3-Studien beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA, die mit Hilfe der populationspharmakokinetischen Analyse ermittelt wurde, ist in Tabelle 14 nach Altersgruppen zusammengestellt. Die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA bei Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.

Tabelle 14. Mittlere (SD) im Steady State beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ und IVA nach Altersgruppe und angewendeter Dosis
Alters-/ Gewichts-gruppe	Dosis	ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	IVA AUC0-12h,ss(μg∙h/ml)
Patienten im Alter von 2 bis< 6 Jahren,10 kg bis< 14 kg(N = 16)	IVA 60 mgqAM/ TEZ 40 mg1 x tgl./ELX 80 mg1 x tgl. und IVA 59,5 mg qPM	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Patienten im Alter von 2 bis< 6 Jahren,≥ 14 kg(N = 59)	IVA 75 mgalle 12 Std./TEZ 50 mg1 x tgl./ELX 100 mg1 x tgl.	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Patienten im Alter von 6 bis< 12 Jahren,< 30 kg(N = 36)	IVA 75 mgalle 12 Std./TEZ 50 mg1 x tgl./ELX 100 mg1 x tgl.	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)

Tabelle 14. Mittlere (SD) im Steady State beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ und IVA nach Altersgruppe und angewendeter Dosis
Alters-/ Gewichts-gruppe	Dosis	ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	IVA AUC0-12h,ss(μg∙h/ml)
Patienten im Alter von 6 bis< 12 Jahren,≥ 30 kg(N = 30)	IVA 150 mgalle 12 Std / TEZ 100 mg1 x tgl./ELX 200 mg1 x tgl.	195 (59,4)	104 (52,0)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Jugendliche Patienten (12 bis < 18Jahre) (N = 72)	IVA 150 mgalle 12 Std./TEZ 100 mg1 x tgl./ELX 200 mg1 x tgl.	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre)(N = 179)	IVA 150 mgalle 12 Std./TEZ 100 mg1 x tgl./ELX 200 mg1 x tgl.	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: Standardabweichung; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State; qAM: einmal jeden Morgen; qPM: einmal jeden Abend

Pharmazeutische Angaben - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Hypromellose (E464) Hypromelloseacetatsuccinat Natriumdodecylsulfat (E487) Croscarmellose-Natrium (E468) Mikrokristalline Cellulose (E460(i))

Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich] (E470b) Filmüberzug

Hypromellose (E464) Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur) (E463) Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(III)-oxid (E172)

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Dauer der Haltbarkeit

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

4 Jahre

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten

4 Jahre

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung, bestehend aus PCTFE(Poly[chlortrifluorethylen])-Folie, die auf eine PVC(Polyvinylchlorid)-Folie laminiert und mit Blisterfolie versiegelt ist.

Packungsgröße: 56 Tabletten (4 Blisterkarten zu jeweils 14 Tabletten).

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Weblinks

Fachinformation

Packungen und Preis

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg 56 Filmtbl.

Preis

10.100,79 €

Zuzahlung

10,00 €

Versicherungsliste

Verpackung ist nicht auf der Liste.

Quellen

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Rote Liste

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

Verschreibungsinformationen

Versicherungsliste

Informationen zur Abgabe

Verschreibungseinschränkungen

Sonstige Informationen

Name des Präparats

Gluten/Laktose

Darreichungsform

Hersteller

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Fachinfo - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Anwendungsgebiete

Dosierung

Gegenanzeigen

Warnhinweise

Wechselwirkungen

Schwangerschaft

Fahrtüchtigkeit

Nebenwirkungen

Überdosierung

Pharmakologische Eigenschaften - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Pharmazeutische Angaben - Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg

Liste der sonstigen Bestandteile

Inkompatibilitäten

Dauer der Haltbarkeit

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Art und Inhalt des Behältnisses

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

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Versicherungsliste

Quellen

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