Columvi® 2,5 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, das nicht anderweitig spezifiziert ist (DLBCL NOS, not otherwise specified), die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind.

Columvi als Monotherapie ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Behandlungslinien.

Columvi darf nur unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Krebspatienten angewendet werden, das Zugang zu geeigneter medizinischer Versorgung hat, um schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS, cytokine release syndrome) und des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) zu behandeln.

Vor der Infusion von Columvi in Zyklus 1 und 2 muss mindestens 1 Dosis Tocilizumab für die Anwendung im Falle eines CRS zur Verfügung stehen. Der Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab innerhalb von 8 Stunden nach Anwendung der vorherigen Tocilizumab-Dosis muss sichergestellt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Vorbehandlung mit Obinutuzumab

Alle Patienten in den Studien NP30179 und GO41944 (STARGLO) erhielten an Tag 1 von Zyklus 1 (7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Columvi) eine Einzeldosis von 1 000 mg Obinutuzumab als Vorbehandlung, um die zirkulierenden und lymphoiden B-Zellen zu verringern (siehe Tabelle 2, Verspätete oder versäumte Dosen und Abschnitt 5.1).

Obinutuzumab wurde als intravenöse Infusion mit 50 mg/h verabreicht. Die Infusionsgeschwindigkeit wurde in Schritten von 50 mg/h alle 30 Minuten bis zu einem Maximum von 400 mg/h gesteigert.

Vollständige Informationen zur Prämedikation, Zubereitung, Verabreichung und Behandlung von Obinutuzumab-Nebenwirkungen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Obinutuzumab zu entnehmen.

Prämedikation und Prophylaxe

Prophylaxe des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS)

Columvi sollte gut hydrierten Patienten verabreicht werden. Die empfohlene Prämedikation für CRS (siehe Abschnitt 4.4) ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Prämedikation vor der Infusion von Columvi

1 Falls ein Patient eine Intoleranz gegenüber Dexamethason hat oder Dexamethason nicht verfügbar ist, 100 mg Prednison/Prednisolon oder 80 mg Methylprednisolon verabreichen.

2 Zum Beispiel 1 000 mg Paracetamol.

3 Zum Beispiel 50 mg Diphenhydramin.

4 Soll zusätzlich zur Prämedikation, die für alle Patienten erforderlich ist, verabreicht werden.

Infektionsprophylaxe

Zur Verringerung des Infektionsrisikos wird eine Prophylaxe empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko ist eine Prophylaxe gegen Zytomegalievirus (CMV), Herpes, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie und andere opportunistische Infektionen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Dosierung

Die Dosierung von Columvi beginnt mit einem Dosissteigerungsschema (das darauf ausgelegt ist, das Risiko eines CRS zu verringern), das zur empfohlenen Dosis von 30 mg führt.

Dosissteigerungsschema für Columvi Monotherapie

Columvi muss als intravenöse Infusion gemäß dem Dosissteigerungsschema verabreicht werden, das zur empfohlenen Dosis von 30 mg führt (wie in Tabelle 2 dargestellt), nachdem die Vorbehandlung mit Obinutuzumab an Tag 1 von Zyklus 1 abgeschlossen wurde. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

Tabelle 2: Dosissteigerungsschema für Columvi Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL

¹ Siehe oben „Vorbehandlung mit Obinutuzumab“.

2 Bei Patienten, bei denen unter ihrer vorherigen Dosis Columvi ein CRS auftritt, kann die Infusionsdauer auf bis zu 8 Stunden verlängert werden (siehe Abschnitt 4.4).

3 Nach Ermessen des behandelnden Arztes, wenn die vorherige Infusion gut vertragen wurde. Falls bei einem Patienten unter einer vorherigen Dosis ein CRS auftrat, sollte die Infusionsdauer bei 4 Stunden beibehalten werden.

Dosissteigerungsschema für Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin

Columvi muss als intravenöse Infusion gemäß dem Dosissteigerungsschema verabreicht werden, das zur empfohlenen Dosierung von 30 mg führt (wie in Tabelle 3 dargestellt), nachdem die Vorbehandlung mit Obinutuzumab an Tag 1 von Zyklus 1 abgeschlossen wurde.

Columvi wird in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin in den Zyklen 1 - 8 und als Monotherapie in den Zyklen 9 - 12 angewendet. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

Tabelle 3: Dosissteigerungsschema für Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL

^a Siehe oben „Vorbehandlung mit Obinutuzumab“.

b Zyklen 1 bis 8: Gemcitabin vor Oxaliplatin verabreichen.

c Bei Patienten, bei denen unter ihrer vorherigen Dosis Columvi ein CRS auftritt, kann die Infusionsdauer auf bis zu 8 Stunden verlängert werden (siehe Abschnitt 4.4).

d Zyklen 2 bis 8: Columvi vor Gemcitabin und Oxaliplatin verabreichen. Gemcitabin und Oxaliplatin können an Tag 1 oder 2 gegeben werden.

e Die Infusionszeit kann nach Ermessen des behandelnden Arztes auf 2 Stunden verkürzt werden, wenn die vorherige Infusion gut vertragen wurde. Wenn bei dem Patienten unter einer vorherigen Dosis ein CRS auftrat, sollte die Infusionsdauer bei 4 Stunden gehalten werden.

Patientenüberwachung

• Wenn Columvi als Monotherapie gegeben wird, müssen die Patienten während aller Infusionen von Columvi und über mindestens 10 Stunden nach Abschluss der Infusion der ersten Dosis Columvi (2,5 mg an Tag 8 von Zyklus 1) auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

• Wenn Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin gegeben wird, müssen die Patienten während aller Infusionen von Columvi und über 4 Stunden nach Beendigung der ersten Dosis von Columvi (2,5 mg an Tag 8 von Zyklus 1) auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

  Patienten, bei denen es bei ihrer vorherigen Infusion zu einem CRS vom Grad ≥ 2 gekommen ist, sind nach Abschluss der Infusion zu überwachen (siehe Tabelle 4 in Abschnitt 4.2).

  Alle Patienten müssen nach der Gabe von Columvi auf Anzeichen und Symptome des CRS und des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) überwacht werden.

  Alle Patienten müssen über Risiko, Anzeichen und Symptome eines CRS und ICANS aufgeklärt und angewiesen werden, sofort das medizinische Fachpersonal zu kontaktieren, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

  Dauer der Behandlung

  Die Behandlung mit Columvi Monotherapie wird für maximal 12 Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression oder zu einer nicht beherrschbaren Toxizität empfohlen, je nachdem, was zuerst eintritt. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

  Die Behandlung mit Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin wird für 8 Zyklen empfohlen, gefolgt von 4 Zyklen Columvi Monotherapie über insgesamt maximal 12 Zyklen Columvi oder bis zur Krankheitsprogression oder einer nicht beherrschbaren Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

  Verspätete oder versäumte Dosen

  Während der Dosissteigerung (wöchentliche Dosierung):

• Nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab, wenn die Dosis von 2,5 mg Columvi um mehr als 1 Woche verspätet ist, ist die Vorbehandlung mit Obinutuzumab zu wiederholen.

• Wenn nach der Verabreichung von 2,5 mg oder 10 mg Columvi ein behandlungsfreies Intervall von 2 Wochen bis 6 Wochen besteht, ist die letzte verträgliche Dosis von Columvi zu wiederholen und die geplante Dosissteigerung fortzusetzen.

• Nach der Verabreichung von 2,5 mg oder 10 mg Columvi muss bei einem behandlungsfreien Intervall von mehr als 6 Wochen die Vorbehandlung mit Obinutuzumab und die schrittweise Dosissteigerung mit Columvi wiederholt werden (siehe Zyklus 1 in Tabelle 2 und Tabelle 3).

  Nach Zyklus 2 (Dosis von 30 mg):

• Wenn zwischen den Behandlungszyklen mit Columvi ein behandlungsfreies Intervall von mehr als 6 Wochen besteht, ist die Vorbehandlung mit Obinutuzumab und die schrittweise Dosissteigerung von Columvi zu wiederholen (siehe Zyklus 1 in Tabelle 2 und Tabelle 3) und dann der vorgesehene Behandlungszyklus (30 mg Dosis) wieder aufzunehmen.

Dosisanpassung

Dosisreduktionen von Columvi werden nicht empfohlen.

Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS)

Ein CRS sollte aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Patienten sind auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie wie Infektionen oder Sepsis zu untersuchen. Wenn ein CRS vermutet wird, ist es gemäß den Empfehlungen für die CRS-Behandlung, basierend auf den Konsensempfehlungen der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) in Tabelle 4, zu behandeln.

Tabelle 4: ASTCT-Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS

• Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln

• Infusion mit langsamerer Geschwindigkeit wieder aufnehmen, wenn die Symptome abgeklungen sind

• Wenn die Symptome wieder auftreten, die laufende Infusion abbrechen

• Symptome behandeln

• Corticosteroide in Betracht ziehen³

• Tocilizumab in Betracht ziehen⁴

• Sicherstellen, dass die Symptome mindestens 72 Stunden vor der nächsten Infusion abgeklungen sind

• Eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit in Erwägung ziehen²

• Laufende Infusion abbrechen und Symptome behandeln

• Corticosteroide verabreichen³

• Tocilizumab in Erwägung ziehen⁴

• Symptome behandeln

• Corticosteroide verabreichen³

• Tocilizumab in Erwägung ziehen⁴

• Sicherstellen, dass die Symptome mindestens 72 Stunden vor der nächsten Infusion abgeklungen sind

• Eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit in Erwägung ziehen²

• Patienten nach der Infusion beobachten⁵

• Die erste Dosis Tocilizumab verabreichen⁴

• Wenn sich innerhalb von 8 Stunden keine Besserung einstellt, die zweite Dosis Tocilizumab verabreichen⁴

• Nach 2 Dosen Tocilizumab eine alternative Anti-Zytokin-Therapie und/oder eine alternative immunsuppressive Therapie in Erwägung ziehen

• Nur eine Dosis Tocilizumab verabreichen⁴

• Wenn innerhalb von 8 Stunden keine Besserung eintritt, eine alternative Anti-Zytokin- Therapie und/oder eine alternative immunsuppressive Therapie in Erwägung ziehen

• Laufende Infusion abbrechen und Symptome behandeln

• Corticosteroide verabreichen³

• Tocilizumab verabreichen⁴

• Symptome behandeln

• Corticosteroide verabreichen³

• Tocilizumab verabreichen⁴

• Sicherstellen, dass die Symptome mindestens 72 Stunden vor der nächsten Infusion abgeklungen sind

• Eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit in Erwägung ziehen²

• Patienten nach der Infusion beobachten⁵

• Falls ein CRS vom Grad ≥ 3 bei der nachfolgenden Infusion erneut auftritt, ist die

• Columvi dauerhaft absetzen und Symptome behandeln

• Corticosteroide verabreichen³

• Tocilizumab verabreichen⁴

• Die erste Dosis Tocilizumab verabreichen⁴

• Wenn sich innerhalb von 8 Stunden keine Besserung einstellt oder das CRS rasch fortschreitet, die zweite Dosis Tocilizumab verabreichen⁴

• Nach 2 Dosen Tocilizumab eine alternative Anti-Zytokin-Therapie und/oder eine alternative immunsuppressive Therapie in Erwägung ziehen

• Nur eine Dosis Tocilizumab verabreichen⁴

• Wenn innerhalb von 8 Stunden keine Besserung eintritt oder das CRS rasch fortschreitet, eine alternative Anti-Zytokin-Therapie und/oder eine alternative immunsuppressive Therapie in

1 Konsensbewertungskriterien der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee 2019).

2 Die Infusionsdauer kann je nach Zyklus auf bis zu 8 Stunden verlängert werden (siehe Tabelle 2).

3 Corticosteroide (z. B. 10 mg Dexamethason intravenös, 100 mg Prednisolon intravenös, 1 – 2 mg/kg Methylprednisolon intravenös pro Tag, oder Äquivalent).

4 Tocilizumab 8 mg/kg intravenös (maximal 800 mg), wie in der Studie NP30179 verabreicht.

⁵ Siehe Abschnitt 4.8 für Häufigkeit und Zeit bis zum Auftreten eines CRS vom Grad ≥ 2 nach Columvi Dosen von 10 mg und 30 mg.

Behandlung des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

Bei den ersten Anzeichen von ICANS ist, je nach Art und Schwere, eine unterstützende Therapie, eine neurologische Bewertung und ein Aussetzen der Anwendung von Columvi in Erwägung zu ziehen (siehe Tabelle 5). Andere Ursachen für neurologische Symptome sind auszuschließen. Bei Verdacht auf ICANS soll dieses entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 5 behandelt werden.

Tabelle 5: ICANS-Einstufung und Behandlungsleitfaden

• CRS gemäß Tabelle 4 behandeln.

• Neurologische Symptome überwachen und nach Ermessen des Arztes eine neurologische Beratung und Beurteilung in

• Neurologische Symptome überwachen und nach Ermessen des Arztes eine neurologische Beratung und Beurteilung in Erwägung ziehen.

• Tocilizumab gemäß Tabelle 4 zur Behandlung von CRS anwenden.

• Wenn nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eingetreten ist, Dexamethason⁵

• Dexamethason⁵ 10 mg intravenös

• Die Anwendung von Dexamethason bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger fortsetzen, dann ausschleichen.

• Tocilizumab gemäß Tabelle 4 zur Behandlung von CRS anwenden.

• Zusätzlich Dexamethason⁵ 10 mg intravenös mit der ersten

• Dexamethason⁵ 10 mg intravenös

• Die Anwendung von Dexamethason bis zum Abklingen auf Grad 1 oder weniger fortsetzen, dann ausschleichen.

• Jeder klinische Krampfanfall, fokal oder generalisiert, der rasch abklingt, oder

• Nicht-konvulsive Krampfanfälle im Elektroenzephalogramm (EEG), die bei Intervention abklingen;

• der Patient ist nicht aufzuwecken oder benötigt einen starken oder wiederholten taktilen Reiz, um aufzuwachen, oder

• Stupor oder Koma;

• lebensbedrohlicher länger anhaltender Krampfanfall

• wiederholte klinische oder elektrische Krampfanfälle, ohne zwischenzeitliche Rückkehr zum Ausgangszustand;

• tiefe fokale motorische Schwäche, wie z. B. Hemiparese oder Paraparese;

• diffuses zerebrales Ödem bei Neurobildgebung oder

• Dezerebrations- oder Dekortikationsstarre

• Lähmung des

• Papillenödem oder

• Cushing-Triade

• Tocilizumab gemäß Tabelle 4 zur Behandlung von CRS anwenden.

• Wie oben beschrieben, oder die Verabreichung von Methylprednisolon 1 000 mg pro Tag intravenös mit der ersten Dosis Tocilizumab in Erwägung ziehen und Verabreichung von Methylprednisolon 1 000 mg pro Tag

• Dexamethason⁵ 10 mg intravenös

• Die Anwendung von Dexamethason bis zum Abklingen auf Grad 1 oder weniger fortsetzen, dann ausschleichen.

• Alternativ Verabreichung von Methylprednisolon 1 000 mg pro Tag intravenös über einen Zeitraum von 3 Tagen in Erwägung ziehen; wenn sich die Symptome bessern, wie oben beschrieben behandeln.

1 Konsensbewertungskriterien der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee 2019).

2 Die Behandlung wird durch das schwerwiegendste Ereignis bestimmt, das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist.

³ Wenn der Patient aufzuwecken und fähig ist, eine Immuneffektorzellen-assoziierte Enzephalopathie (ICE)- Beurteilung durchzuführen, Folgendes beurteilen:

4 Auf keine andere Ursache zurückzuführen.

5 Alle Verweise auf die Verabreichung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein gleichwertiges Arzneimittel.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal - ULN] bis ≤ 1,5 x ULN oder Aspartat-Transaminase [AST] > ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Columvi wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] 30 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Columvi wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Columvi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht ermittelt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Columvi ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Columvi muss vor der intravenösen Anwendung von einer medizinischen Fachkraft unter aseptischen Bedingungen verdünnt werden. Es muss als intravenöse Infusion über eine separate Infusionsleitung verabreicht werden.

Columvi darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden. Hinweise zur Verdünnung von Columvi vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Obinutuzumab, oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bitte entnehmen Sie spezifische Gegenanzeigen für Obinutuzumab der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Obinutuzumab.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

CD20-negative Erkrankung

Es liegen nur begrenzte Daten über Patienten mit CD20-negativem DLBCL vor, die mit Columvi behandelt wurden, und es ist möglich, dass Patienten mit CD20-negativem DLBCL im Vergleich zu Patienten mit CD20-positivem DLBCL einen geringeren Nutzen haben. Die potenziellen Risiken und Vorteile verbunden mit der Behandlung von Patienten mit CD20-negativem DLBCL mit Columvi sollten abgewogen werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Das Auftreten eines CRS, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen, wurde bei Patienten berichtet, die Columvi erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Manifestationen eines CRS waren Fieber, Tachykardie, Hypotonie, Schüttelfrost und Hypoxie. Infusionsbedingte Reaktionen sind klinisch möglicherweise nicht von Manifestationen eines CRS zu unterscheiden.

Die meisten CRS-Ereignisse traten nach der ersten Dosis von Columvi auf. Erhöhte Leberfunktionswerte (AST und Alanin-Aminotransferase [ALT] > 3 x ULN und/oder Gesamtbilirubin

> 2 x ULN) in Verbindung mit CRS wurden nach Anwendung von Columvi berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten in den Studien NP30179 und GO41944 (STARGLO) wurden 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Columvi mit Obinutuzumab vorbehandelt, um die zirkulierenden und lymphoiden B- Zellen zu verringern. Alle Patienten sind mit einer Prämedikation mit einem Antipyretikum, Antihistaminikum und einem Glucocorticoid zu behandeln (siehe Tabelle 1).

Vor der Infusion von Columvi in Zyklus 1 und 2 muss mindestens 1 Dosis Tocilizumab für die Anwendung im Falle eines CRS zur Verfügung stehen. Der Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab innerhalb von 8 Stunden nach Anwendung der vorherigen Tocilizumab-Dosis muss sichergestellt sein.

Wenn Columvi als Monotherapie angewendet wird, müssen die Patienten während aller Infusionen von Columvi und über mindestens 10 Stunden nach Abschluss der ersten Infusion überwacht werden.

Wenn Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin gegeben wird, müssen die Patienten während aller Infusionen von Columvi und über 4 Stunden nach Abschluss der ersten Infusion überwacht werden.

Vollständige Informationen zur Beobachtung siehe Abschnitt 4.2. Die Patienten müssen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten (siehe Patientenpass unten).

Die Patienten sind auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie wie Infektionen oder Sepsis zu untersuchen. Ein CRS sollte anhand des klinischen Bildes des Patienten und gemäß dem in Tabelle 4 (Abschnitt 4.2) aufgeführten CRS-Behandlungsleitfaden behandelt werden.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

Nach der Behandlung mit Columvi sind schwerwiegende Fälle des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) aufgetreten, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8).

Das Auftreten von ICANS kann gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen von CRS oder ohne CRS, erfolgen. Zu den klinischen Anzeichen und Symptomen von ICANS können unter anderem Verwirrtheit, getrübter Bewusstseinszustand, Desorientiertheit, Krampfanfälle, Aphasie und Dysgraphie gehören.

Patienten sollten nach der Gabe von Columvi auf Anzeichen und Symptome von ICANS überwacht und unverzüglich behandelt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome auftreten (siehe Patientenpass unten).

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen von ICANS gemäß dem ICANS-Behandlungsleitfaden in Tabelle 5 behandeln. Die Behandlung mit Columvi sollte wie empfohlen ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.

Patientenpass

Der verschreibende Arzt muss den Patienten über das Risiko eines CRS und ICANS sowie über die Anzeichen und Symptome eines CRS und ICANS informieren. Die Patienten müssen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome von CRS und ICANS auftreten. Den Patienten ist der Patientenpass auszuhändigen und sie sind anzuweisen, diesen stets bei sich zu tragen. Im Patientenpass werden die Symptome eines CRS und ICANS beschrieben, bei deren Auftreten der Patient umgehend einen Arzt aufsuchen sollte.

Wechselwirkung mit CYP450-Substraten

Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen, die mit dem Beginn der Behandlung mit Columvi einhergeht, könnte CYP450-Enzyme unterdrücken und zu Schwankungen in der Konzentration von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln führen. Zu Beginn der Therapie mit Columvi sollten Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem Index behandelt werden, überwacht werden, da Schwankungen in der Konzentration von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln zu Toxizität, Wirkungsverlust oder unerwünschten Ereignissen führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Schwerwiegende Infektionen

Bei mit Columvi behandelten Patienten sind schwerwiegende Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Columvi darf Patienten mit einer aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Columvi bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen in der Anamnese, bei Patienten mit Grunderkrankungen, die sie für Infektionen prädisponieren können, oder bei Patienten, die zuvor eine intensive immunsuppressive Behandlung erhalten haben, erwogen wird. Gegebenenfalls sind antimikrobielle Mittel prophylaktisch zu verabreichen. Die Patienten sind vor und während der Behandlung mit Columvi auf das Auftreten möglicher bakterieller, Pilz- und neuer oder reaktivierter Virusinfektionen zu überwachen und angemessen zu behandeln.

Bei einer aktiven Infektion ist Columvi vorübergehend auszusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist. Die Patienten sind anzuweisen, einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten.

Unter der Behandlung mit Columvi wurde febrile Neutropenie berichtet. Patienten mit febriler Neutropenie sind auf eine Infektion zu untersuchen und umgehend zu behandeln.

Tumor Flare (Schub der Tumorerkrankung)

Bei Patienten, die Columvi erhielten, wurde über Tumor Flares berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Manifestationen gehörten lokalisierte Schmerzen und Schwellungen.

Entsprechend dem Wirkmechanismus von Columvi sind Tumor Flares nach der Verabreichung von Columvi wahrscheinlich auf den Zustrom von T-Zellen in die Tumorherde zurückzuführen und können ein Fortschreiten der Erkrankung vortäuschen. Ein Tumor Flare impliziert kein Therapieversagen und stellt auch kein Fortschreiten des Tumors dar.

Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für Tumor Flares identifiziert. Bei Patienten mit großen Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eines lebenswichtigen Organs befinden, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für Beeinträchtigungen und Morbidität aufgrund des Masseeffekts infolge der Tumor Flares. Bei Patienten, die Columvi erhalten und wie klinisch indiziert behandelt werden, wird eine Überwachung und Beurteilung auf einen Tumor Flare an kritischen anatomischen Stellen empfohlen. Zur Behandlung eines Tumor Flares sind Corticosteroide und Analgetika in Erwägung zu ziehen.

Tumorlysesyndrom (tumor lysis syndrome - TLS)

Bei Patienten, die Columvi erhielten, wurde über TLS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit großer Tumorlast, schnell proliferierenden Tumoren, Nierenfunktionsstörungen oder Dehydratation haben ein höheres Risiko für ein Tumorlysesyndrom.

Risikopatienten sind anhand geeigneter Labor- und klinischer Tests auf Elektrolytstatus, Hydrierung und Nierenfunktion engmaschig zu überwachen. Geeignete prophylaktische Maßnahmen mit antihyperurikämischen Wirkstoffen (z. B. Allopurinol oder Rasburicase) und eine angemessene Hydrierung sind vor der Obinutuzumab-Vorbehandlung und vor der Infusion von Columvi zu erwägen.

Die Behandlung eines TLS kann eine aggressive Hydrierung, die Korrektur von Elektrolytstörungen, eine antihyperurikämische Therapie und unterstützende Maßnahmen umfassen.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen während oder nach einer Therapie mit Columvi wurde nicht untersucht. Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen wird während einer Therapie mit Columvi nicht empfohlen.

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 1,25 mg Polysorbat 20 pro 2,5-ml-Durchstechflasche und 5 mg Polysorbat 20 pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,5 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Wechselwirkungen mit Columvi über Cytochrom-P450-Enzyme, andere metabolisierende Enzyme oder Transporter sind nicht zu erwarten.

Die initiale Freisetzung von Zytokinen in Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung mit Columvi könnte CYP450-Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung besteht im Zeitraum von einer Woche nach jeder der ersten beiden Dosen von Columvi (d. h. an Tag 8 und 15 von Zyklus 1) bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-

Substrate mit engem therapeutischem Index erhalten (z. B. Warfarin, Cyclosporin). Bei Einleitung einer Therapie mit Columvi sind Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem Index behandelt werden, engmaschig zu überwachen.

Die Pharmakokinetik (PK) von Glofitamab wird durch die gleichzeitige Anwendung von Gemcitabin oder Oxaliplatin nicht beeinflusst.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Columvi und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis von Columvi äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Columvi bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Glofitamab ist ein Immunglobulin G (IgG). Es ist bekannt, dass IgG die Plazenta passiert. Aufgrund seines Wirkmechanismus ist es wahrscheinlich, dass Glofitamab bei Verabreichung an Schwangere zu einer B-Zell-Depletion beim Fötus führt.

Columvi wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen. Patientinnen, die Columvi erhalten, müssen über die potenzielle Schädigung des Fötus aufgeklärt werden. Patientinnen sind anzuweisen, bei Eintritt einer Schwangerschaft den behandelnden Arzt zu kontaktieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glofitamab in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Glofitamab auf die Milchproduktion oder sein Vorhandensein in der Muttermilch zu untersuchen. Es ist bekannt, dass humanes IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Das Potenzial für eine Resorption von Glofitamab und das Potenzial für Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sind nicht bekannt. Frauen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Columvi und für die Dauer von 2 Monaten nach der letzten Dosis von Columvi nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt, um die Wirkung von Glofitamab auf die Fertilität zu beurteilen (siehe Abschnitt 5.3).

Columvi hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS besteht bei Patienten, die Columvi erhalten, das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustandes (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sind anzuweisen, 48 Stunden nach jeder der ersten beiden Dosen während der Dosissteigerungs-Phase kein Fahrzeug zu führen oder keine Maschinen zu bedienen, dies gilt auch im Falle eines neuen Auftretens von Symptomen von ICANS (Verwirrtheit, Desorientiertheit, getrübter Bewusstseinszustand) und/oder CRS (Fieber, Tachykardie, Hypotonie, Schüttelfrost, Hypoxie), bis die Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Columvi Monotherapie

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Ausschlag.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden, waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (22,1 %), Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %), Tumor Flare (3,4 %), COVID-19-Pneumonie (2,8 %), febrile Neutropenie (2,1 %), Neutropenie (2,1 %) und

Pleuraerguss (2,1 %).

Bei 5,5 % der Patienten wurde Columvi aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von Columvi führten, waren COVID- 19 (1,4 %) und Neutropenie (1,4 %).

Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Thrombozytopenie, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neutropenie, Anämie, Übelkeit, periphere Neuropathie, Diarrhö, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Ausschlag, Lymphopenie, Fieber und Erbrechen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden, waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (20,3 %), Fieber (6,4 %), Pneumonie (5,8 %), COVID-19

(5,8 %), Thrombozytopenie (4,7 %), Atemwegsinfektion (3,5 %), Sepsis (2,3 %), febrile Neutropenie

(2,3 %) und Diarrhö (2,3 %).

Bei 20,9 % der Patienten wurde Columvi aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von Columvi führten, waren COVID-19 (11,6 %), Sepsis (1,2 %) und Pneumonitis (1,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 6 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL auftraten, die in der Studie NP30179 mit Columvi als Monotherapie behandelt wurden

(n = 145). Die Patienten erhielten im Median 5 Zyklen der Behandlung mit Columvi (Bereich: 1 – 13 Zyklen).

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL auftraten, die in der Studie GO41944 (STARGLO) mit Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin behandelt wurden (n = 172), sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Patienten erhielten im Median 11 Zyklen der Columvi Behandlung (Bereich: 1 bis 13 Zyklen).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt.

Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die mit Columvi als Monotherapie behandelt wurden

* Reaktionen von Grad 5 wurden berichtet. Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

** Es wurden keine Ereignisse von Grad 3 - 4 berichtet.

1 Einschließlich COVID-19, COVID-19-Pneumonie, Herpes Zoster, Influenza und ophthalmischen Herpes Zoster.

² Einschließlich Infektionen durch vaskuläre Implantate, bakterielle Infektionen, Campylobacter-Infektionen, bakterielle Gallenwegsinfektionen, bakterielle Harnwegsinfektionen, Infektionen mit Clostridium difficile, Escherichia-Infektionen und Peritonitis.

3 Einschließlich Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Nasopharyngitis, chronische Sinusitis und Rhinitis.

4 Einschließlich Sepsis und septischen Schock.

5 Einschließlich Infektionen der unteren Atemwege und Bronchitis.

6 Einschließlich Harnwegsinfektionen und Harnwegsinfektionen mit Escherichia.

7 Einschließlich ösophageale Candidose und orale Candidose.

8 Einschließlich febrile Neutropenie und neutropenische Infektion.

9 Basierend auf der Konsensbewertung der ASTCT (Lee 2019).

10 ICANS auf der Grundlage von Lee 2019 und schließt Somnolenz, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, Delirium und Desorientiertheit ein.

11 Myelitis trat gleichzeitig mit CRS auf.

12 Einschließlich gastrointestinale Blutung, Dickdarmblutung und Magenblutung.

13 Einschließlich Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythem, Erythem der Handinnenflächen, Pruritis und erythematösen Ausschlag.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die mit Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin behandelt wurden

* Reaktionen von Grad 5 wurden berichtet. Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

** Es wurden keine Ereignisse vom Grad 3 – 4 beschrieben.

1 Einschließlich COVID-19, COVID-19-Pneumonie und positiven SARS-CoV-2-Test.

2 Einschließlich Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege, Infektionen der Atemwege und bakterielle Infektionen der Atemwege.

3 Einschließlich Pneumonie, bakterielle Pneumonie und Pneumokokken-Pneumonie.

4 Neuauftreten oder Reaktivierung. Einschließlich Zytomegalievirus-Infektion, positiven Zytomegalievirustest, Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion und Zytomegalievirus-Virämie.

5 Neuauftreten oder Reaktivierung. Einschließlich Herpes zoster und Herpesvirus-Infektion.

6 Einschließlich Harnwegsinfektionen und Urosepsis.

7 Einschließlich Sepsis, Streptokokkensepsis, septischen Schock und Enterokokkensepsis.

8 Einschließlich orale Candidose und Candida-Infektion.

9 Einschließlich Tumor Flare und Tumorschmerzen.

10 Basierend auf der Konsensbewertung gemäß ASTCT (Lee 2019).

11 Einschließlich periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie, Parästhesie, Hypästhesie, periphere motorische Neuropathie und Polyneuropathie.

12 Einschließlich Verwirrtheitszustand, Delirium und ICANS.

13 Einschließlich Bauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Magen-Darm-Trakt.

14 Einschließlich Kolitis, ischämische Kolitis und Enterokolitis.

15 Einschließlich Pankreatitis und akute Pankreatitis.

16 Einschließlich Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, Erythem, Pruritus, erythematösen Ausschlag, Urtikaria und Erythema multiforme.

17 Einschließlich Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems in der Brust und Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs.

18 Einschließlich erhöhtes Bilirubin im Blut und Hyperbilirubinämie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die folgenden Beschreibungen geben Informationen zu signifikanten Nebenwirkungen bei einer Columvi Monotherapie und/oder einer Kombinationstherapie. Einzelheiten zu den signifikanten Nebenwirkungen von Columvi bei kombinierter Anwendung sind separat aufgeführt, wenn klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zur Columvi Monotherapie festgestellt wurden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) Columvi Monotherapie

Ein CRS jeglichen Grades (nach ASTCT-Kriterien) trat bei 67,6 % der Patienten auf, die Columvi Monotherapie erhielten, wobei ein CRS vom Grad 1 bei 50,3 % der Patienten, ein CRS vom Grad 2 bei 13,1 % der Patienten, ein CRS vom Grad 3 bei 2,8 % der Patienten und ein CRS vom Grad 4 bei

1,4 % der Patienten berichtet wurde. Ein CRS trat bei 32,4 % (47/145) der Patienten mehr als einmal auf; bei 36/47 Patienten traten nur multiple CRS-Ereignisse vom Grad 1 auf. Es gab keine tödlichen Fälle von CRS. Das CRS klang bei allen Patienten bis auf einen ab. Ein Patient brach die Behandlung aufgrund von CRS ab.

Bei Patienten mit CRS waren die häufigsten Manifestationen von CRS Fieber (99,0 %), Tachykardie (25,5 %), Hypotonie (23,5 %), Schüttelfrost (14,3 %) und Hypoxie (12,2 %). Ereignisse von Grad 3 oder höher, die mit CRS assoziiert waren, schlossen Hypotonie (3,1 %), Hypoxie (3,1 %), Fieber (2,0 %) und Tachykardie (2,0 %) ein.

Ein CRS jeglichen Grades trat bei 54,5 % der Patienten nach der ersten 2,5-mg-Dosis von Columvi an Tag 8 von Zyklus 1 auf, mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten (ab Beginn der Infusion) von

12,6 Stunden (Bereich: 5,2 – 50,8 Stunden) und einer medianen Dauer von 31,8 Stunden (Bereich: 0,5 – 316,7 Stunden); bei 33,3 % der Patienten nach der 10-mg-Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 26,8 Stunden (Bereich: 6,7 – 125,0 Stunden) und einer medianen Dauer von 16,5 Stunden (Bereich: 0,3 – 109,2 Stunden); und bei 26,8 % der Patienten nach der 30-mg-Dosis in Zyklus 2 mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 28,2 Stunden (Bereich: 15,0 – 44,2 Stunden) und einer medianen Dauer von 18,9 Stunden (Bereich: 1,0 – 180,5 Stunden).

CRS wurde bei 0,9 % der Patienten in Zyklus 3 und bei 2 % der Patienten nach Zyklus 3 berichtet.

CRS vom Grad ≥ 2 trat bei 12,4 % der Patienten nach der ersten Dosis Columvi (2,5 mg) auf, mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 9,7 Stunden (Bereich: 5,2 – 19,1 Stunden) und einer medianen Dauer von 50,4 Stunden (Bereich: 6,5 – 316,7 Stunden). Nach der Gabe von Columvi 10 mg an Tag 15 von Zyklus 1 verringerte sich die Inzidenz von CRS vom Grad ≥ 2 bei 5,2 % der Patienten mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 26,2 Stunden (Bereich: 6,7 – 144,2 Stunden) und einer medianen Dauer von 30,9 Stunden (Bereich: 3,7 – 227,2 Stunden). Ein CRS vom Grad ≥ 2 trat nach einer Dosis von Columvi von 30 mg an Tag 1 von Zyklus 2 bei einem Patienten (0,8 %) auf, mit einer Zeit bis zum Auftreten von 15,0 Stunden und einer Dauer von 44,8 Stunden. Ein CRS vom Grad ≥ 2 wurde über Zyklus 2 hinaus nicht berichtet.

Bei 7 Patienten (4,8 %) der 145 Patienten traten erhöhte Leberfunktionswerte (AST und

ALT > 3 x ULN und/oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN) auf, die gleichzeitig mit einem CRS (n = 6) oder einer Progression der Erkrankung (n = 1) berichtet wurden.

Von den 25 Patienten, bei denen nach der Gabe von Columvi ein CRS vom Grad ≥ 2 auftrat, erhielten 22 (88,0 %) Tocilizumab, 15 (60,0 %) Corticosteroide und 14 (56,0 %) sowohl Tocilizumab als auch Corticosteroide. Zehn Patienten (40,0 %) erhielten Sauerstoff. Alle 6 Patienten (24,0 %) mit einem CRS vom Grad 3 oder 4 erhielten einen einzigen Vasopressor.

Eine Hospitalisierung aufgrund eines CRS nach der Verabreichung von Columvi trat bei 22,1 % der Patienten auf und die berichtete mediane Dauer der Hospitalisierung betrug 4 Tage (Bereich: 2 bis 15 Tage).

Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin

Ein CRS jeden Grades (nach ASTCT-Kriterien) trat bei 44,2 % der Patienten auf, die Columvi mit Gemcitabin und Oxaliplatin erhielten, wobei ein CRS vom Grad 1 bei 31,4 % der Patienten, ein CRS vom Grad 2 bei 10,5 % der Patienten und ein CRS vom Grad 3 bei 2,3 % der Patienten berichtet wurde. Ein CRS trat bei 21,5 % (37/172) der Patienten mehr als einmal auf; bei 30/37 Patienten traten nur multiple CRS-Ereignisse vom Grad 1 auf. Es gab keine CRS Grad 4 oder tödliche Fälle von CRS. Das CRS klang bei allen Patienten bis auf einen ab. Ein Patient brach die Behandlung aufgrund von CRS ab.

Bei Patienten mit CRS waren die häufigsten Manifestationen von CRS Fieber (98,7 %), Hypotonie (22,4 %), Schüttelfrost (17,1 %) und Hypoxie (14,5 %). Mit CRS assoziierte Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren Hypotonie (6,6 %), Hypoxie (5,3 %), Fieber (3,9 %), Schüttelfrost (1,3 %) und Diarrhö (1,3 %).

Ein CRS jeglichen Grades trat bei 34,9 % der Patienten nach der ersten 2,5-mg-Dosis Columvi an Tag 8 von Zyklus 1 mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten (ab Beginn der Infusion) von

12,6 Stunden (Bereich: 4,4 bis 54,7 Stunden) und einer medianen Dauer von 19,8 Stunden (Bereich: 2,0 bis 168,0 Stunden) auf; bei 14,4 % der Patienten nach der 10-mg-Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 22,8 Stunden (Bereich: 7,4 bis 81,2 Stunden) und einer medianen Dauer von 10,6 Stunden (Bereich: 1,0 bis 248,5 Stunden); und bei 9,3 % der Patienten nach der 30-mg-Dosis in Zyklus 2 mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 23,5 Stunden (Bereich: 14,7 bis 33,4 Stunden) und einer medianen Dauer von 18,4 Stunden (Bereich: 8,3 bis 137,0 Stunden). CRS wurde bei 6,7 % der Patienten in Zyklus 3 und bei 11,0 % der Patienten nach Zyklus 3 berichtet.

Ein CRS vom Grad ≥ 2 trat bei 10,5 % der Patienten nach der ersten Dosis Columvi (2,5 mg) auf, mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 12,0 Stunden (Bereich: 4,4 bis 30,5 Stunden) und einer medianen Dauer von 42,3 Stunden (Bereich: 3,5 bis 143,7 Stunden). Bei der Mehrzahl (14/18) der Patienten, bei denen ein CRS vom Grad ≥ 2 auftrat, trat das CRS innerhalb von 8 Stunden nach Beginn der ersten Dosis Columvi (2,5 mg) auf oder sie hatten ≥ 1,5 Stunden vor dem Auftreten anderer Symptome eines CRS vom Grad ≥ 2 Fieber. Nach einer 10-mg-Dosis Columvi an Tag 15 von Zyklus 1 sank die Inzidenz eines CRS vom Grad ≥ 2 auf 1,8 % der Patienten mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 22,3 Stunden (Bereich: 7,4 bis 22,8 Stunden) und einer medianen Dauer von 37,0 Stunden (Bereich: 34,8 bis 248,5 Stunden). Nach einer 30-mg-Dosis Columvi an Tag 1 von Zyklus 2 traten keine CRS-Ereignisse vom Grad ≥ 2 auf. Drei Patienten (2,0 %) hatten über Zyklus 2 hinaus ein CRS vom Grad ≥ 2 (alle Ereignisse vom Grad 2).

Von den 172 Patienten zeigten 2 Patienten (1,2 %) erhöhte Leberfunktionswerte (AST und ALT > 3 x ULN), die gleichzeitig mit einem CRS berichtet wurden.

Von den 76 Patienten mit CRS jeglichen Grades wurden 28 Patienten (36,8 %) mit Tocilizumab, 39 Patienten (51,3 %) mit Corticosteroiden und 18 Patienten (23,7 %) sowohl mit Tocilizumab als auch mit Corticosteroiden behandelt.

Von den 22 Patienten, bei denen nach der Behandlung mit Columvi ein CRS vom Grad ≥ 2 auftrat, erhielten 16 (72,7 %) Tocilizumab, 15 (68,2 %) Corticosteroide und 12 (54,5 %) sowohl Tocilizumab als auch Corticosteroide. Elf Patienten (50,0 %) erhielten Sauerstoff. Alle 4 Patienten (18,2 %) mit CRS Grad 3 erhielten einen einzigen Vasopressor.

Bei 19,8 % der Patienten kam es nach der Anwendung von Columvi zu Krankenhausaufenthalten aufgrund eines CRS, und die gemeldete mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug 5 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage).

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

ICANS, einschließlich Grad 3 und höher, wurde in klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Die häufigsten klinischen Manifestationen von ICANS waren Verwirrtheit, getrübter Bewusstseinszustand, Desorientiertheit, Krampfanfälle, Aphasie und Dysgraphie. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten trat in den meisten Fällen der Beginn der neurologischen Toxizität gleichzeitig mit CRS auf.

Der beobachtete Zeitraum bis zum Einsetzen der meisten Fälle von ICANS betrug 1-7 Tage mit einem Median von 2 Tagen nach der letzten Dosis. Es wurde berichtet, dass nur wenige Ereignisse mehr als einen Monat nach Beginn der Behandlung mit Columvi auftraten.

Schwerwiegende Infektionen

Bei 15,9 % der Patienten, die Columvi Monotherapie erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden, waren Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) und COVID-19-Pneumonie (2,8 %). Infektionsbedingte Todesfälle wurden bei 4,8 % der Patienten berichtet (aufgrund von Sepsis, COVID-19-Pneumonie und COVID-19). Bei vier Patienten (2,8 %) traten schwerwiegende Infektionen gleichzeitig mit einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 auf.

Schwerwiegende Infektionen wurden bei 22,7 % der Patienten berichtet, die Columvi mit Gemcitabin und Oxaliplatin erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden, waren Pneumonie (5,8 %), COVID-19 (4,7 %) und Infektionen der unteren Atemwege (2,9 %). Infektionsbedingte Todesfälle wurden bei 3,5 % der Patienten berichtet (aufgrund von COVID-19, Pneumonie, Atemwegsinfektion und septischem Schock). Bei einem Patienten

(0,6 %) trat gleichzeitig mit einer Neutropenie vom Grad 3 eine schwerwiegende Infektion (Pneumonie) auf.

Pneumonitis

Pneumonitis-Ereignisse (ausgenommen Pneumonie infektiöser Ätiologie) wurden bei 2 Patienten (1,2 %) berichtet, die Columvi mit Gemcitabin und Oxaliplatin erhielten, wobei beide Ereignisse tödlich verliefen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis ab der ersten Gabe von Columvi betrug 168 Tage (Bereich: 102 bis 255 Tage).

Kolitis

Kolitis (Grad 4) wurde bei 1 Patienten (0,7 %) berichtet, der Columvi als Monotherapie erhielt, wobei die Zeit bis zum Auftreten ab der ersten Columvi Dosis 104 Tage betrug.

Kolitis-Ereignisse (ausgenommen infektiöse Ätiologie) wurden bei 4/172 Patienten (2,3 %) berichtet, die Columvi mit Gemcitabin und Oxaliplatin erhielten. Zwei Patienten (1,2 %) hatten Ereignisse vom Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis nach der ersten Gabe von Columvi betrug 154 Tage (Bereich: 115 bis 187 Tage).

Opportunistische Infektionen

CMV-Ereignisse wurden bei 6/467 Patienten (1,3 %) berichtet, die Columvi als Monotherapie erhielten, wobei bei 1 Patienten (0,2 %) eine CMV-Chorioretinitis vom Grad 3 auftrat. Pneumocystis jirovecii-Pneumonie wurde bei 4/467 Patienten (0,9 %) berichtet, wobei 3 von ihnen (0,6 %) Ereignisse vom Grad 3 hatten.

CMV-Ereignisse wurden bei 11 Patienten (6,4 %) berichtet, die Columvi mit Gemcitabin und Oxaliplatin erhielten, wobei bei 1 Patienten (0,6 %) eine CMV-Virämie von Grad 3 auftrat. Eine orale Candidose wurde bei 3 Patienten (1,7 %) berichtet, die alle vom Grad 1 – 2 waren. Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (Grad 3) wurde bei 1 Patienten (0,6 %) berichtet, derselbe Patient hatte eine CMV-Virämie von Grad 3. Borrelia-Meningitis (Grad 2) wurde bei 1 Patienten (0,6 %) berichtet.

Neutropenie

Neutropenie (einschließlich erniedrigter Neutrophilenzahl) wurde bei 40,0 % der Patienten und schwere Neutropenie (Grad 3 oder 4) wurde bei 29,0 % der Patienten berichtet, die Columvi Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Neutropenie-Ereignisses betrug 29 Tage (Bereich: 1 – 203 Tage). Eine länger als 30 Tage anhaltende Neutropenie trat bei 11,7 % der Patienten auf. Die Mehrzahl der Patienten mit Neutropenie (79,3 %) wurde mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (granulocyte colony stimulating factor - G-CSF) behandelt. Febrile Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten berichtet.

Tumor Flare (Schub der Tumorerkrankung)

Ein Tumor Flare wurde bei 11,7 % der Patienten berichtet, die Columvi Monotherapie erhielten, einschließlich eines Tumor Flares von Grad 2 bei 4,8 % der Patienten und eines Tumor Flares von Grad 3 bei 2,8 % der Patienten. Es wurde über einen Tumor Flare berichtet, der bei Lymphknoten im Kopf- und Halsbereich mit Schmerzen und bei Lymphknoten im Thorax mit Symptomen von Atemnot

aufgrund der Entwicklung eines Pleuraergusses einherging. Die meisten Tumor Flares (16/17) traten während Zyklus 1 auf, und nach Zyklus 2 wurden keine weiteren Tumor Flares berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Tumor Flares jeglichen Grades betrug 2 Tage (Bereich: 1 – 16 Tage) und die mediane Dauer betrug 3,5 Tage (Bereich: 1 – 35 Tage).

Von den 11 Patienten, bei denen ein Tumor Flare mit einem Grad von ≥ 2 auftrat, erhielten 2 Patienten (18,2 %) Analgetika, 6 Patienten (54,5 %) erhielten Corticosteroide und Analgetika einschließlich Morphinderivate, 1 Patient (9,1 %) erhielt Corticosteroide und Antiemetika und 2 Patienten (18,2 %) benötigten keine Behandlung. Alle Tumor Flares klangen ab, außer bei einem Patienten mit einem Ereignis vom Schwergrad ≥ 2. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund eines Tumor Flares ab.

Tumorlysesyndrom (TLS)

Ein TLS wurde bei 2 Patienten (1,4 %) berichtet, die Columvi Monotherapie erhielten, und war in beiden Fällen vom Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des TLS betrug 2 Tage, die mediane Dauer 4 Tage (Bereich: 3 – 5 Tage).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.