Hydrea 500 mg Medicopharm Hartkapseln

• Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen oder akzelerierten Phase der Krankheit.

• Behandlung von Patienten mit essentieller Thrombozythämie oder Polycythämia vera mit hohem Risiko für thromboembolische Komplikationen.

Dosierung

Die Behandlung sollte nur von erfahrenen Onkologen oder Hämatologen durchgeführt werden. Die Dosierung basiert auf dem tatsächlichen oder dem Idealgewicht des Patienten, je nachdem welches niedriger ist.

Bei der Behandlung der CML wird Hydroxycarbamid in Abhängigkeit von der Leukozytenanzahl üblicherweise in einer Anfangsdosis von 40 mg/kg täglich gegeben. Die Dosis wird um 50 % reduziert (20 mg/kg täglich), wenn die Anzahl der Leukozyten unter 20 × 10⁹/l sinkt. Die Dosis wird dann individuell angepasst, um die Anzahl der Leukozyten bei 5 – 10 × 10⁹/l zu halten. Die Hydroxycarbamid-Dosis sollte reduziert werden, wenn die Anzahl der Leukozyten unter 5 × 10⁹/l fällt und erhöht werden, wenn eine Leukozytenanzahl von > 10 × 10⁹/l beobachtet wird.

Wenn die Anzahl der Leukozyten unter 2,5 × 10⁹/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 × 10⁹/l sinkt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Werte deutlich normalisiert haben. In diesen Fällen sollte die Thrombozytenzahl nach 3 Tagen erneut bestimmt werden.

Eine angemessene Testzeit, um die antineoplastische Wirksamkeit von

Oktober 2018Hydrea zu bestimmen, beträgt sechs Wochen. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn die Krankheit signifikant fortschreitet. Bei einem signifikanten klinischen Ansprechen

kann die Therapie unbegrenzt fortgesetzt werden.

Bei essentieller Thrombozythämie wird Hydroxycarbamid üblicherweise mit einer Anfangsdosis von 15 mg/kg/Tag gegeben mit Dosis-Anpassung, um die Anzahl der Thrombozyten unter 600 × 10⁹/l zu halten, ohne dabei die Anzahl der Leukozyten unter 4 × 10⁹/l zu mindern.

Kann der Thrombozytenwert und/oder Leukozytenwert angemessen unter Kontrolle gehalten werden und besteht kein Hinweis auf Resistenz oder Unverträglichkeit, sollte die Behandlung mit Hydrea zeitlich unbegrenzt fortgesetzt werden.

Bei Polycythämia vera sollte die Hydroxycarbamid-Therapie mit einer Dosierung von 15 – 20 mg/kg/Tag begonnen werden. Die

Hydroxycarbamid-Dosis sollte individuell angepasst werden, um den Hämatokrit unter 45 % und die Anzahl der Thrombozyten unter 400 × 10⁹/l zu halten. Bei den meisten Patienten kann dies mit einer kontinuierlich eingenommenen Dosis von durchschnittlich 500 bis 1000 mg pro Tag erzielt werden. Kann der Hämatokrit und die Anzahl der Thrombozyten ausreichend unter

Kontrolle gehalten werden und besteht kein Hinweis auf Resistenz oder Unverträglichkeit, sollte die Behandlung zeitlich unbegrenzt fortgesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hydrea und myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln muss eventuell die Dosis von Hydrea angepasst werden.

Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Da diese Erkrankungen bei Kindern nur selten vorkommen, liegen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Hydrea bei Kindern nicht vor. Ältere

Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf die Wirkung von Hydrea reagieren und benötigen möglicherweise eine niedrigere Dosierung. Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung Hydrea wird zu einem großen Teil renal ausgeschieden. Dies sollte bei der Dosierung von Hydrea bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bedacht und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Für Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen gibt es wenig Erfahrungswerte. Daher kann keine definitive Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter wird empfohlen.

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sollen ganz und mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) geschluckt werden und dürfen sich nicht im Mund auflösen. Sollte der Patient nicht in der Lage sein, die Kapseln im Ganzen zu schlucken, können sie geöffnet werden, der Inhalt in einem Glas Wasser aufgelöst und sofort getrunken werden. Es ist möglich, dass sich dabei bestimmte Trägerstoffe nicht ganz auflösen und auf der Flüssigkeitsoberfläche verbleiben.

Hydrea darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bereits eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Hydrea aufgetreten ist. Die

Therapie sollte abgebrochen werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegenüber Hydrea

auftritt.

Hydrea

Hydrea ist bei schwerer Knochenmarkdepression, Leukopenie (< 2,5 × 10⁹ Leukozyten/l),

Thrombozytopenie (< 100 × 10⁹ Thrombozyten/l) oder schwerer Anämie kontraindiziert.

Patienten, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden und immunsupprimiert sind, dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Hydrea in der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Hydroxycarbamid kann Knochenmarkdepression mit Leukopenie als erstem und am häufigsten vorkommenden Zeichen dieser Knochenmarkhemmung verursachen. Thrombozytopenie und Anämie treten weniger häufig und selten ohne vorangehende Leukopenie auf. Ein Differentialblutbild, das die Bestimmung des Hämoglobingehalts, die Leukozytendifferenzierung und die Anzahl der Thrombozyten bestimmt, sollte regelmäßig durchgeführt werden, auch nachdem auf die individuell optimale Dosis eingestellt wurde. Das Kontrollintervall sollte individuell angepasst werden, aber normalerweise ist die Kontrolle einmal wöchent-lich durchzuführen. Wenn die Anzahl der Leukozyten unter 2,5 × 109/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 × 109/l sinkt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Werte wieder weitgehend normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.2). Die Knochenmarkdepression bildet sich bei Absetzen der Therapie zurück.

Eine vorliegende schwere Anämie muss vor Beginn der Therapie mit Hydrea korrigiert werden. Falls eine schwere Anämie während der Therapie auftritt, können die Erythrozyten, falls erforderlich, ersetzt werden. Auch schwere Anämien können normalerweise kontrolliert werden, ohne die Therapie mit Hydrea zu unterbrechen.

Bei der Therapie mit Hydroxycarbamid kann eine Megaloblastose auftreten, die nicht auf eine Behandlung mit Folsäure oder Vitamin B12 anspricht. Eine megaloblastische Erythropoese, die selbstlimitierend ist, wird häufig am Anfang der Behandlung beobachtet. Die morphologische Veränderung ähnelt der perniziösen Anämie, ist aber nicht auf ein Vitamin B12- oder Folsäuredefizit zurückzuführen. Die Makrozytose kann das Auftreten eines Folsäuredefizits maskieren, daher wird eine regelmäßige

Bestimmung des Folsäurespiegels empfohlen.

Hydroxycarbamid kann die PlasmaeisenClearance und Eisenverwertung durch Erythrozyten reduzieren. Es scheint jedoch die Überlebenszeit der roten Blutkörperchen nicht zu verändern.

Während der Therapie mit Hydrea sollten die Blutwerte sowie die Leber- und Nierenfunktion regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung ist die Erfahrung begrenzt. Daher sollte bei der Behandlung dieser Patienten besonders vorsichtig vorgegangen werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.

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Hydrea

Bei älteren Patienten muss die Dosis aufgrund höherer Empfindlichkeit gegenüber Hydroxycarbamid eventuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2.).

Patienten sollten dazu angehalten werden, ausreichend viel zu trinken.

Hydroxycarbamid kann durch Bestrahlung verursachte Schleimhautentzündungen verstärken. In vorbehandeltem Gewebe können verstärkt Erytheme und Hyperpigmentierungen auftreten (Recall-Phänomen).

Bei Patienten, die eine ²

Langzeitbehandlung mit

Hydroxycarbamid bei myeloproliferativen Krankheiten wie Polycythämia vera und Thrombozythämie erhalten, kann sich eine Sekundärleukämie entwickeln. Zurzeit ist noch unbekannt, inwieweit dies auf die zugrundeliegende Krankheit oder auf die Behandlung mit Hydroxycarbamid zurückzuführen ist.

Bei langfristig mit Hydroxycarbamid behandelten Patienten wurde über Hautkrebs berichtet.

Patienten sind anzuweisen, die Haut vor Sonnenexposition zu schützen. Darüber hinaus sollten Patienten ihre Haut während der Behandlung und nach Absetzen der Therapie mit Hydroxycarbamid eigenständig untersuchen und im Rahmen von routinemäßigen Kontrollterminen auf sekundäre Malignome hin untersucht werden.

Hydroxycarbamid kann schmerzhafte Unterschenkelulzera verursachen, die normalerweise schwierig zu behandeln sind und eine Unterbrechung der Behandlung erfordern können. Ein Absetzen von Hydroxycarbamid führt normalerweise nach einigen Wochen zu einer langsamen Heilung der Ulzera.

Bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen traten während der Anwendung von Hydroxycarbamid durch Vaskulitiden verursachte Ulzera und Gangräne auf. Diese Vaskulitiden wurden zumeist bei Patienten beobachtet, die außerdem zuvor oder gleichzeitig mit Interferon therapiert wurden. Aufgrund des möglicherweise schweren Verlaufes dieser durch Vaskulitiden verursachten Ulzera bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen sollte bei Auftreten solcher Ulzera die Therapie mit Hydroxycarbamid abgebrochen und mit einem anderen Arzneimittel fortgesetzt werden.

Hydroxycarbamid sollte bei Patienten, die eine begleitende Behandlung mit antineoplastischen Arzneimitteln oder eine Strahlentherapie erhalten oder erhalten haben, mit Vorsicht

angewendet werden, da Nebenwirkungen häufiger und stärker auftreten können als bei alleiniger Anwendung von Hydroxycarbamid, anderen antineoplastischen Arzneimitteln oder Strahlentherapie. Zu diesen Nebenwirkungen gehören Knochenmarkdepression, gastrointestinale Irritationen und Mukositis. Eine Verstärkung von Erythemen, die durch vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie verursacht werden, ist möglich.

Es sind Fälle von Pankreatitis, auch mit tödlichem Ausgang, bei HIV-infizierten Patienten berichtet worden, die gleichzeitig eine Therapie mit Hydroxycarbamid und

Didanosin, mit oder ohne Kombination mit Stavudin, erhalten haben. Weiterhin sind Fälle von Lebertoxizität sowie Leberversagen auch mit tödlichem Ausgang bei HIVinfizierten Patienten bekannt geworden, die gleichzeitig Hydroxycarbamid sowie eine antiretrovirale Therapie erhielten. Tödliches Leberversagen wurde am häufigsten bei Patienten berichtet, die Hydroxycarbamid zusammen mit Didanosin in Kombination mit Stavudin erhielten. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Neuropathien, teilweise mit schwerem Verlauf, wurden bei HIV-infizierten Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Hydroxycarbamid sowie antiretroviralen Arzneimitteln wie Didanosin, mit oder ohne Kombination mit Stavudin behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Patienten, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden und immunsupprimiert sind, dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden, da dies zu schweren Infektionen führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Atemwegserkrankungen

Interstitielle Lungenerkrankung,

einschließlich Lungenfibrose, Lungeninfiltration, Pneumonitis und Alveolitis/allergischer Alveolitis wurden bei gegen myeloproliferative Neoplasien behandelten Patienten berichtet und können tödlich verlaufen. Patienten, bei denen Pyrexie, Husten, Dyspnoe oder andere Atemwegssymptome auftreten, sind engmaschig zu überwachen, zu untersuchen und zu behandeln. Ein abruptes Absetzen von Hydroxycarbamid sowie eine Behandlung mit Kortikosteroiden scheinen mit einem Abklingen der die Lunge betreffenden Ereignisse einherzugehen (siehe Abschnitt 4.8).

Empfängnisverhütende Maßnahmen Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Hydrea behandelt wird(siehe auch Abschnitt 4.6). Hydroxycarbamid kann erbgutschädigend wirken. Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden. Männern, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Hydroxycarbamid über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Hydroxycarbamid darf bei Patientinnen, die schwanger sind, nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die möglichen Risiken (siehe

Abschnitt 4.6). Die Anwendung von Hydrea in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Studien haben gezeigt, dass Hydroxycarbamid mit der Analyse von bestimmten Enzymen des

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Harnstoffwechsels (Urease, Uricase, Laktatdehydrogenase) interferiert und dadurch zu hohe Laborwerte dieser Enzyme bei Patienten liefert, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Hydrea nicht einnehmen.

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Hydroxycarbamid sollte bei Patienten, die eine begleitende Behandlung mit antineoplastischen Arzneimitteln oder eine Strahlentherapie erhalten oder erhalten haben, vorsichtig angewendet werden, da Nebenwirkungen häufiger und stärker auftreten können als bei alleiniger Anwendung von Hydroxycarbamid, anderen antineoplastischen Arzneimitteln oder Strahlentherapie. Zu diesen Nebenwirkungen gehören Knochenmarkdepression, gastrointestinale Irritationen und Mucositis. Eine Verstärkung von Erythemen, die durch vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie verursacht werden, ist möglich. Nahezu alle Patienten, die eine Behandlung mit

Hydrea in Kombination mit Strahlentherapie erhalten, entwickeln eine Leukopenie. Im Zusammenhang mit einer ausgeprägten Leukopenie sind Thrombozytenwerte von unter 100.000/mm³ aufgetreten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Hydroxycarbamid die Zytotoxizität sowohl von Ara-C als auch von Fluoropyrimidinen verstärkt. Es ist unklar, ob diese Wechselwirkung klinisch zu einer kooperativen Toxizität oder zu der Notwendigkeit einer Dosisanpassung führt.

Bei Kombination von

Hydroxycarbamid mit

antiretroviralen Substanzen (Nukleosidanaloga) sind

Pankreatitis und

Leberschädigungen, zum Teil mit letalem Ausgang, sowie schwere periphere Neuropathien berichtet worden. Eine Kombination von Hydrea mit Nukleosidanaloga kann nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrea mit Lebendimpfstoffen ist das Risiko einer tödlichen systemischen Impfreaktion erhöht, da die normalen Immunabwehrmechanismen und die Immunantwort mit Antikörpern durch Hydrea vermindert bzw. unterdrückt sein können.

Die gleichzeitige Anwendung von Hydrea mit Lebendimpfstoffen bei immunsupprimierten Patienten kann zu schweren Infektionen führen. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden und erforderlichenfalls

der Rat eines Spezialisten eingeholt werden.

Fertilität

Bei Männern wurde das Auftreten von Azoospermie und Oligospermie, das manchmal reversibel sein kann, beobachtet. Daher sollten männliche Patienten aufgrund des Risikos einer irreversiblen Infertilität vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit einer

Samenkonservierung informiert werden. Männliche Patienten müssen während und mindestens 6 Monate nach Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft Hydroxycarbamid ist genotoxisch. Studien mit Hydroxycarbamid in verschiedenen Tiermodellen haben ergeben, dass Hydroxycarbamid stark teratogen ist. Hierbei wur-

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den embryo-fetaler Tod, fetale Missbildungen der Viscera sowie des Skelettes,

Wachstumsstörungen und funktionelle Defekte beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3).

Hydroxycarbamid kann erbgutschädigend wirken, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie mit Hydroxycarbamid vorab eine genetische Beratung empfohlen.

Hydrea darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin muss eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind erfolgen.

Frauen dürfen während der Behandlung mit Hydrea nicht schwanger werden. Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Hydrea behandelt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Tritt während der Behandlung mit Hydrea eine Schwangerschaft ein, so ist wegen der möglichen

Oktober 2018

Stillzeit:

Schädigung des Fetus die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Aufmerksamkeit erforderlich ist, z. B. beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen.

Das Reaktionsvermögen kann während der Behandlung mit Hydrea beeinträchtigt sein.

Dieses sollte dem Patienten in Situationen bewusst sein, in denen erhöhte

Knochenmarkdepression ist die dosislimitierende Toxizität von Hydroxycarbamid. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig, erfordern aber nur selten eine Re-

Hydrea

duktion der Dosis oder eine Beendigung der Behandlung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Siehe unten stehende Tabelle.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen (Bundesinstitut für Arz-

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Hydrea

neimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de).

Die

Da Hydroxycarbamid in die Muttermilch gelangt, ist die Anwendung von Hydrea aufgrund der möglichen Schäden für das Kind in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ist aus therapeutischen Gründen eine Anwendung von Hydrea in der Stillzeit notwendig, muss abgestillt werden.

Bei einer Dosierung von Hydroxycarbamid, die ein Mehrfaches über der empfohlenen Dosis liegt, wurden akute Schleimhautsymptome beobachtet. Wundsein, violette Erytheme, Ödeme an Handflächen und Fußsohlen gefolgt von Desquamation, starke allgemeine Hyperpigmentierung der Haut und Stomatitis sind ebenfalls beobachtet worden.

Die Sofortbehandlung besteht aus einer ⁴ Magenspülung, gefolgt von supportiven

Maßnahmen und Kontrollen des hämatopoetischen Systems.