Rosuvastatin Aristo 40 mg Filmtabletten
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
a) ausgenommen bei bestehender vaskulärer Erkrankung (KHK, cerebrovaskuläre Manifestation, pAVK);
b) ausgenommen bei hohem kardiovaskulärem Risiko, aa) bei über 10% Ereignisrate/10 Jahre auf der Basis der zur Verfügung stehenden Risikokalkulatoren, bb) aufgrund von Diabetes mellitus Typ 1 mit Mikroalbuminurie, cc) aufgrund von familiärer Hypercholesterinämie, dd) bei unter 10% Ereignisrate/10 Jahre bei Vorliegen folgender risikoverstärkender Erkrankungen - Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes oder systemische Entzündungserkrankungen mit vergleichbarem kardiovasklärem Risiko, - HIV-Infektion oder - Schizophrenie, bipolare Störungen und Psychosen mit …
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Ja
Darreichungsform
Hersteller
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Fachinfo - Rosuvastatin 40 mg
Behandlung von Hypercholesterinamie
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren mit primarer Hypercholesterinamie (Typ ППa einschlief3lich heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie) oder gemischter Dyslipidamie (Typ ППb), zusatzlich zu einer Diat, wenn das Ansprechen auf eine Diat und andere nicht pharmakologische Maf3nahmen (z. B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie zusatzlich zu einer Diat und anderen lipidsenkenden Maf3nahmen (z. B. LDL-Apherese) oder, wenn solche Maf3nahmen nicht geeignet sind.
Vorbeugung kardiovaskularer Ereignisse
Vorbeugung schwerwiegender kardiovaskularer Ereignisse bei Patienten mit erwartet hohem Risiko fi.r erstmalige kardiovaskulare Ereignisse (siehe Abschnitt 5.1), in Erganzung der Korrektur anderer Risikofaktoren.
Der Patient sollte vor Behandlungsbeginn auf eine i.bliche cholesterinsenkende Diat eingestellt werden, die wahrend des gesamten Behandlungszeitraums fortgesetzt werden sollte. Die Dosierung sollte individuell entsprechend dem Therapieziel und dem Ansprechen des Patienten erfolgen, wobei die gi.ltigen Therapierichtlinien herangezogen werden sollten.
Dosierung
Behandlung von Hypercholesterinamie
Die empfohlene Anfangsdosis betragt 5 mg oder 10 mg Rosuvastatin einmal taglich zur Einnahme. Diese Empfehlung gilt sowohl bei Neueinstellungen von Patienten auf Statine als auch bei Patienten, die von anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern umgestellt werden. Bei der Wahl der Anfangsdosis sollten der individuelle Cholesterinwert, ein zuki.nftiges Herz-Kreislauf-Risiko sowie das potenzielle Nebenwirkungsrisiko beri.cksichtigt werden (siehe unten). Wenn erforderlich kann eine Dosisanpassung auf die nachsthohere Dosis nach 4 Wochen erfolgen (siehe Abschnitt 5.1). Angesichts der erhohten Melderate von Nebenwirkungen bei einer Rosuvastatin-Dosis von 40 mg im Vergleich zu niedrigeren Dosierungen (siehe Abschnitt 4.8) sollte letztlich eine Titration auf eine Maximaldosis von 40 mg Rosuvastatin pro Tag nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinamie sowie bei hohem kardiovaskularem Risiko (besonders bei Patienten mit familiarer Hypercholesterinamie) in Betracht gezogen werden, die das angestrebte Therapieziel mit 20 mg Rosuvastatin pro Tag nicht erreichen und bei denen routinemaf3ige Kontrollen durchgefi.hrt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine -Oberwachung durch einen Spezialisten wird zu Beginn der Anwendung der 40 mg-Dosierung von Rosuvastatin empfohlen.
Vorbeugung kardiovaskularer Ereignisse
Пn der Studie zur Reduktion des Risikos kardiovaskularer Ereignisse war die angewendete Dosierung 20 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1).
Kinder und Jugendliche
Die padiatrische Anwendung sollte nur von Spezialisten durchgefi.hrt werden.
Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 17 Jahren (Tanner-Stadium < ll-V) Нeterozygote familiare Нypercholesterinamie
Bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie betragt die i.bliche Anfangsdosis 5 mg taglich.
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Bei Kindern zwischen 6 und 9 Jahren mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie liegt der i.bliche Dosisbereich bei 5 bis 10 mg 1-mal taglich zur Einnahme. Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen i.ber 10 mg wurden bei dieser Gruppe nicht untersucht.
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Bei Kindern zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie liegt der i.bliche Dosisbereich bei 5 bis 20 mg 1-mal taglich zur Einnahme. Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen i.ber 20 mg wurden bei dieser Gruppe nicht untersucht.
Wie von padiatrischen Behandlungsempfehlungen empfohlen, sollte die Titration bei padiatrischen Patienten gemaf3 ihrer individuellen Reaktion und Tolerabilitat erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche sollten auf eine standardisierte cholesterinsenkende Diat eingestellt werden, bevor eine Behandlung mit Rosuvastatin begonnen wird. Diese Diat sollte wahrend der Behandlung mit Rosuvastatin fortgefi.hrt werden.
Нomozygote familiare Нypercholesterinamie
Bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie ist die empfohlene Maximaldosis 20 mg einmal taglich.
Die i.bliche Startdosis betragt 5 bis 10 mg einmal taglich, abhangig von Alter, Gewicht und Vorbehandlung mit Statinen. Die Auftitrierung bis zu einem Maximum von 20 mg einmal taglich ist moglich. Die Auftitrierung sollte bei padiatrischen Patienten in Abhangigkeit von individuellem Ansprechen und Vertraglichkeit erfolgen, so wie es die padiatrischen Behandlungsempfehlungen vorgeben (siehe Abschnitt 4.4). Sowohl Kinder als auch Jugendliche sind vor Therapiebeginn mit Rosuvastatin auf eine cholesterinsenkende Standarddiat zu setzen, die auch wahrend der Therapie fortzufi.hren ist.
Erfahrungen mit der Anwendung anderer Dosierungen als 20 mg taglich in dieser Population sind begrenzt.
Die 40 mg-Tablette ist fi.r die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.
Kinder unter 6 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Rosuvastatin Aristo bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen.
Anwendung bei alteren Patienten
Fi.r Patienten i.ber 70 Jahre wird eine Anfangsdosis von 5 mg Rosuvastatin pro Tag empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Davon abgesehen ist eine altersabhangige Dosisanpassung nicht erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstorung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Anfangsdosis fi.r Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Dosis 40 mg ist bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstorung kontraindiziert. Die Anwendung von Rosuvastatin Aristo bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstorung ist fi.r alle Dosierungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Anwendung bei Patienten mit eingeschrankter Leberfunktion
Die systemische Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin ist bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter nicht erhoht. Es wurde jedoch eine erhohte systemische Bioverfi.gbarkeit bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 8 und 9 beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten sollte eine Bestimmung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores i.ber 9. Rosuvastatin Aristo ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).
Abstammung
Bei asiatischen Patienten wurde eine erhohte systemische Bioverfi.gbarkeit beobachtet (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Die empfohlene Anfangsdosis fi.r Patienten mit asiatischer Abstammung ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Dosis 40 mg ist bei diesen Patienten kontraindiziert.
Genetischer Polymorphismus
Es sind bestimmte Arten von genetischem Polymorphismus bekannt, die zu einer erhohten Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin fi.hren konnen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die bekanntermaf3en diese bestimmten Arten von Polymorphismus haben, wird eine geringere Rosuvastatin Aristo-Tagesdosis empfohlen.
Dosierung bei Patienten mit Pradisposition fi.r Myopathie
Die empfohlene Anfangsdosis fi.r Patienten mit pradisponierenden Faktoren fi.r Myopathie ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag (siehe Abschnitt 4.4).
Die Dosis 40 mg ist bei einigen dieser Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Begleittherapie
Rosuvastatin ist ein Substrat verschiedener Transportproteine (z. B. ОATP1B1 und BCRP). Das Risiko fi.r eine Myopathie (einschlief3lich Rhabdomyolyse) ist erhoht, wenn Rosuvastatin Aristo gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln angewendet wird, die die Plasmakonzentration von Rosuvastatin aufgrund von Wechselwirkungen mit diesen Transportproteinen erhohen konnen (z. B. Ciclosporin und bestimmte Proteasehemmer, einschlief3lich Kombinationen von Ritonavir mit Atazanavir, Lopinavir und/oder Tipranavir; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn moglich, sollte die Anwendung alternativer Arzneimittel in Erwagung gezogen werden und, wenn notig, eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Rosuvastatin Aristo erwogen werden. Пn Situationen, in denen die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Rosuvastatin Aristo nicht vermieden werden kann, sollten Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Behandlung sowie Anpassungen der Rosuvastatin Aristo-Dosis sorgfaltig gepri.ft werden (siehe Abschnitt 4.5).
Art der Anwendung
Rosuvastatin Aristo ist zum Einnehmen. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit mit einer Mahlzeit oder unabhangig von den Mahlzeiten erfolgen.
Rosuvastatin Aristo ist kontraindiziert
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bei Patienten mit -Oberempfindlichkeit gegen Rosuvastatin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;
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bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschlief3lich einer ungeklarten und dauerhaften Erhohung der Serumtransaminasen sowie jeglicher Erhohung der Serumtransaminase-Konzentration auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes;
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bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min);
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bei Patienten mit Myopathie;
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bei Patienten, die gleichzeitig mit einer Kombination aus Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5);
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bei Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin behandelt werden;
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wahrend der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebarfahigen Alter, die keine geeigneten kontrazeptiven Maf3nahmen anwenden.
Die Dosis 40 mg ist bei Patienten mit pradisponierenden Faktoren fi.r eine Myopathie/Rhabdomyolyse kontraindiziert. Solche Faktoren sind unter anderem
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mittelschwere Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)
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Hypothyreose
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erbliche Muskelerkrankungen in der personlichen oder familiaren Anamnese
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muskelschadigende Wirkungen durch eine fri.here Einnahme eines Fibrates oder eines anderen HMG-CoA-Reduktasehemmers
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Alkoholmissbrauch
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Situationen, in denen erhohte Plasmakonzentrationen auftreten konnen
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asiatische Abstammung
-
gleichzeitige Anwendung von Fibraten (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).
Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen
Пm Zusammenhang mit einer Behandlung mit Rosuvastatin wurde i.ber schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen, einschlief3lich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder todlich verlaufen konnen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verordnung sollten Patienten i.ber die Anzeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen aufgeklart und engmaschig i.berwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktion hindeuten, sollte Rosuvastatin Aristo sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Wenn der Patient unter der Anwendung von Rosuvastatin Aristo eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit Rosuvastatin Aristo bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
Wirkungen auf die Nieren
Eine mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubularer Genese, wurde bei Patienten beobachtet, die mit hoheren Dosen Rosuvastatin, insbesondere mit der 40 mg-Dosierung, behandelt wurden. Sie war in den meisten Fallen vori.bergehend oder intermittierend. Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Proteinurie ein Anzeichen fi.r eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren ist (siehe Abschnitt 4.8). Nach der Markteinfi.hrung wurden schwerwiegende renale Nebenwirkungen fi.r die Dosis 40 mg haufiger gemeldet. Eine Beurteilung der Nierenfunktion als Teil der routinemaf3igen -Oberwachung von Patienten, die mit einer Dosis von 40 mg behandelt werden, sollte in Betracht gezogen werden.
Wirkungen auf die Skelettmuskulatur
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen i.ber Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z. B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere bei Dosierungen i.ber 20 mg Rosuvastatin. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktasehemmern wurden sehr seltene Falle von Rhabdomyolyse beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten. Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist bei Rosuvastatin Aristo die nach der Markteinfi.hrung registrierte Meldehaufigkeit fi.r Rhabdomyolysen bei einer Dosis von 40 mg erhoht.
Creatinkinase-Bestimmung
Die Konzentration der Creatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren korperlichen Anstrengungen gemessen werden oder wenn andere mogliche Ursachen fi.r einen CK-Anstieg vorliegen, die die Пnterpretation der Messwerte verfalschen konnen. Falls die CK-Ausgangswerte zu Beginn der Behandlung wesentlich erhoht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine Messung zur Bestatigung der Ergebnisse durchgefi.hrt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte, die grof3er als das 5-Fache des oberen Normwertes sind, bestatigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Vor der Behandlung
Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer sollte Rosuvastatin Aristo bei Patienten mit pradisponierenden Faktoren fi.r eine Myopathie/Rhabdomyolyse nur mit Vorsicht verschrieben werden. Solche Faktoren sind unter anderem:
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Nierenfunktionsstorungen
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Hypothyreose
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erbliche Muskelstorungen in der personlichen oder familiaren Anamnese
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muskelschadigende Wirkungen durch eine fri.here Einnahme eines Fibrates oder eines anderen HMG-CoA-Reduktasehemmers
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Alkoholmissbrauch
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Alter i.ber 70 Jahre
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Situationen, in denen erhohte Plasmakonzentrationen auftreten konnen (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.2)
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gleichzeitige Anwendung von Fibraten
Bei solchen Patienten muss eine sorgfaltige Nutzen-Risiko-Bewertung durchgefi.hrt werden. Eine klinische -Oberwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant (um mehr als das 5-Fache) i.ber dem oberen Normwert liegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Wahrend der Behandlung
Die Patienten mi.ssen aufgefordert werden, Muskelschmerzen aus ungeklarter Ursache, Muskelschwache oder Krampfe der Skelettmuskulatur unverzi.glich zu melden, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen. Die CK-Werte sollten bei diesen Patienten i.berwacht werden. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn die CK-Werte wesentlich erhoht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) oder wenn die muskularen Symptome starke und anhaltende Beschwerden verursachen (selbst, wenn die CK-Werte weniger als das 5-Fache oder genau das 5-Fache des oberen Normwertes betragen). Wenn die Symptome abgeklungen sind und die CK-Werte wieder im Normbereich liegen, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Rosuvastatin Aristo oder einem anderen HMG-CoA-Reduktasehemmer in der niedrigsten Dosierung und mit einer engmaschigen Kontrolle in Betracht gezogen werden. Eine routinemaf3ige Kontrolle der CK-Werte bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich.
Sehr selten wurde i.ber eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (ПMNM) wahrend oder nach der Behandlung mit Statinen, einschlief3lich Rosuvastatin, berichtet. ПMNM ist klinisch durch eine proximale Muskelschwache und erhohte Serum-Creatinkinase-Werte charakterisiert, die auch nach Absetzen der Statinbehandlung fortbesteht.
Пn klinischen Studien gab es bei der geringen Anzahl von Patienten, die mit Rosuvastatin zusammen mit einem weiteren Medikament behandelt wurden, keine Hinweise auf eine verstarkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Eine erhohte Пnzidenz von Myositis und Myopathie wurde jedoch bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktasehemmer zusammen mit Fibrinsaurederivaten (einschlief3lich Gemfibrozil), Ciclosporin, Nikotinsaure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern oder Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhoht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktasehemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Rosuvastatin und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil einer weiteren Senkung der Lipidwerte durch eine gemeinsame Anwendung von Rosuvastatin und Fibraten oder Niacin sollte sorgfaltig gegen das potenzielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Die 40 mg-
Dosierung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Rosuvastatin Aristo darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsaure bzw. nicht vor Ablauf von 7 Tagen nach Beendigung einer Fusidinsaure-Behandlung angewendet werden. Bei Patienten, bei denen die systemische Anwendung von Fusidinsaure als unerlasslich angesehen wird, sollte die Behandlung mit einem Statin fi.r die Dauer der Fusidinsaure-Behandlung unterbrochen werden. Es liegen Berichte i.ber Rhabdomyolyse (einschlief3lich einiger Todesfalle) vor bei Patienten, die Fusidinsaure und Statine in Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arzt zu konsultieren, wenn bei ihnen Symptome wie
Muskelschwache, -schmerz oder Schmerzempfindlichkeit der Muskeln auftreten. Die Statintherapie kann nach Ablauf von 7 Tagen nach der letzten Fusidinsaure-Dosis wieder aufgenommen werden. Пn Ausnahmesituationen, bei denen eine langere Therapiedauer mit systemischer Fusidinsaure notwendig ist, z. B. bei der Behandlung von schweren Пnfektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Behandlung von Rosuvastatin Aristo und Fusidinsaure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer -Oberwachung erwogen werden.
Rosuvastatin Aristo sollte nicht bei Patienten mit akuten schweren Erkrankungen angewendet werden, die das Auftreten einer Myopathie begi.nstigen oder die fi.r die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfallig machen (z. B. Sepsis, Hypotonie, grof3ere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstorungen oder unkontrollierte Krampfanfalle).
Myasthenia gravis/okulare Myasthenie
Пn wenigen Fallen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okularer Myasthenie auslosen (siehe Abschnitt 4.8). Rosuvastatin Aristo sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde i.ber Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
Wirkungen auf die Leber
So wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer sollte Rosuvastatin Aristo bei Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.
Es wird empfohlen, vor sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn mit Rosuvastatin Aristo Leberfunktionstests durchzufi.hren. Rosuvastatin Aristo muss abgesetzt oder in der Dosierung reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes ansteigt. Die nach Markteinfi.hrung registrierte Meldehaufigkeit fi.r schwerwiegende hepatische Ereignisse (hauptsachlich erhohte Lebertransaminase-Werte) war bei Anwendung der Dosis 40 mg erhoht.
Bei Patienten mit sekundarer Hypercholesterinamie, die durch eine Hypothyreose oder ein nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Rosuvastatin Aristo begonnen wird.
Abstammung
Pharmakokinetische Studien zeigen bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern eine erhohte Bioverfi.gbarkeit (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Proteasehemmer
Eine erhohte systemische Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Rosuvastatin und verschiedene Proteasehemmer in Kombination mit Ritonavir erhielten. Es sollte sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch die Anwendung von Rosuvastatin Aristo bei HПV-Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt werden, beri.cksichtigt werden, als auch die potenzielle Erhohung der Rosuvastatin-Plasmakonzentration, wenn die Rosuvastatin Aristo-Behandlung bei Patienten eingeleitet oder hochtitriert wird, die Proteasehemmer erhalten. Die gleichzeitige Einnahme mit bestimmten Proteasehemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, die Rosuvastatin Aristo-Dosis wird angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Пnterstitielle Lungenkrankheit
Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefallen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden konnen dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstorungen (Erschopfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschlief3en. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhohen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko fi.r die Entwicklung eines zuki.nftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykamie hervorrufen konnen, die eine adaquate Diabetes-Behandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskularen Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung fi.hren. Пn -Obereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Ni.chternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMП > 30 kg/m2, erhohte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte i.berwacht werden.
Bei der JUPПTER-Studie lag die berichtete Gesamthaufigkeit von Diabetes mellitus fi.r Rosuvastatin bei 2,8 % und fi.r Placebo bei 2,3 %, meistens waren Patienten mit einem Ni.chternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l betroffen.
Kinder und Jugendliche
Die Beurteilung des Langenwachstums (Korpergrof3e), Gewichts, BMП (Body Mass Пndex) und sekundarer Merkmale der sexuellen Reifung anhand der Tanner-Stadien bei padiatrischen Patienten zwischen 6 und 17 Jahren, die Rosuvastatin einnehmen, beschrankt sich auf einen Zeitraum von zwei Jahren. Nach einer 2-jahrigen Behandlung mit der Studienmedikation wurde kein Einfluss auf Wachstum, Gewicht, BMП oder geschlechtliche Reifung festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).
Пn einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Rosuvastatin 52 Wochen erhielten, wurde im Vergleich zu klinischen Studien mit Erwachsenen ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und muskulare Symptome nach sportlicher Betatigung oder anderen verstarkt korperlichen Aktivitaten haufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Rosuvastatin Aristo enthalt Lactose
Patienten mit der seltenen hereditaren Galactose-Пntoleranz, volligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Rosuvastatin Aristo nicht einnehmen.
Wirkungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln auf Rosuvastatin
Transportproteinhemmer
Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transportproteine, einschlief3lich des hepatischen Aufnahmetransporters ОATP1B1 und des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin Aristo und Arzneimitteln, die diese Transportproteine inhibieren, fi.hrt moglicherweise zu erhohten Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen und zu einem erhohten Myopathie-Risiko (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).
Ciclosporin
Wahrend einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin Aristo und Ciclosporin waren die AUC-Werte fi.r Rosuvastatin im Durchschnitt 7-mal hoher als die bei gesunden Probanden beobachteten Werte (siehe Tabelle 1). Rosuvastatin Aristo ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Ciclosporin.
Proteasehemmer
Оbwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin stark erhohen (siehe Tabelle 1). So war beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir/100 mg Ritonavir) bei gesunden Probanden mit einem etwa 3fachen bzw. 7fachen Anstieg der AUC bzw. der Cmax von Rosuvastatin verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin Aristo und einigen Proteasehemmer-Kombinationen kann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine auf der erwarteten Erhohung der Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin basierende Dosisanpassung von Rosuvastatin Aristo sorgfaltig gepri.ft wurde (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle 1).
Gemfibrozil und andere lipidsenkende Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Gemfibrozil fi.hrte zu einem 2fachen Anstieg der Cmax und der AUC von Rosuvastatin (siehe Abschnitt 4.4).
Auf Grundlage von Ergebnissen spezifischer Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen sind keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fenofibrat zu erwarten, doch konnte eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosierungen (von 1 g/Tag und hoher) von Niacin (Nikotinsaure) erhohen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie eine Myopathie hervorrufen konnen, wenn sie allein gegeben werden. Die Dosis 40 mg ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3
und 4.4). Diese Patienten sollten ebenfalls mit der Dosis 5 mg beginnen.
Ezetimib
Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib fi.hrte zu einem 1,2fachen Anstieg der AUC von Rosuvastatin bei Patienten mit einer Hypercholesterinamie (Tabelle 1). Пn Bezug auf mogliche Nebenwirkungen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Rosuvastatin Aristo und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Antazida
Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazida-Suspension fi.hrte zu einer Senkung der Rosuvastatin-Plasmaspiegel um ca. 50 %. Dieser Effekt war abgeschwacht, wenn die Antazida-Dosis zwei Stunden nach Rosuvastatin verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht.
Erythromycin
Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Erythromycin fi.hrte zu einer 20%igen Abnahme der AUC und zu einer 30%igen Senkung der Cmax von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung di.rfte durch eine Zunahme der Darmmotilitat, ausgelost durch Erythromycin, verursacht werden.
Ticagrelor
Ticagrelor kann die renale Ausscheidung von Rosuvastatin beeinflussen, wodurch sich das Risiko einer Rosuvastatin-Akkumulation erhoht. Оbwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, fi.hrte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Rosuvastatin in einigen Fallen zu einer Abnahme der Nierenfunktion, erhohten CPK-Werten und Rhabdomyolyse.
Cytochrom P-450-Enzyme
Ergebnisse aus in vitro- und in vivo-Studien zeigen, dass Rosuvastatin auf Cytochrom P-450-Пsoenzyme weder hemmend noch induzierend wirkt. Auf3erdem ist Rosuvastatin ein schlechtes Substrat fi.r diese Пsoenzyme. Daher sind keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, die auf einem durch Cytochrom P-450 vermittelten Metabolismus basieren. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Rosuvastatin und Fluconazol (einem Hemmstoff von CУP2C9 und CУP3A4) oder Ketoconazol (einem Hemmstoff von CУP2A6 und CУP3A4) beobachtet.
Wechselwirkungen, die eine Dosisanpassung von Rosuvastatin erforderlich machen (siehe auch Tabelle 1)
Wenn es erforderlich ist, Rosuvastatin Aristo zusammen mit anderen Arzneimitteln anzuwenden, die dafi.r bekannt sind, die Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin zu erhohen, sollte eine Dosisanpassung von Rosuvastatin Aristo erfolgen. Wenn eine Erhohung der Bioverfi.gbarkeit (AUC) um das etwa 2-Fache oder hoher erwartet wird, sollte die Behandlung mit einer 5 mg-Dosis Rosuvastatin Aristo einmal taglich begonnen werden. Die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin Aristo sollte so angepasst werden, dass die erwartete Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin die einer 40 mg-Tagesdosis von Rosuvastatin Aristo (wenn Rosuvastatin Aristo nicht zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die Wechselwirkungen hervorrufen) voraussichtlich nicht i.berschreitet, z. B. eine 20 mg-Dosis Rosuvastatin Aristo mit Gemfibrozil (1,9fache Erhohung) und eine 10 mg-Dosis Rosuvastatin Aristo mit einem Atazanavir/Ritonavir-Kombinationspraparat (3,1fache Erhohung).
Wird beobachtet, dass ein Arzneimittel die AUC von Rosuvastatin um weniger als das 2-Fache erhoht, ist keine Erniedrigung der Anfangsdosis notwendig, aber bei Erhohung der Rosuvastatin-Dosis i.ber 20 mg ist Vorsicht geboten.
| TaЬelle 1. Auswirkungen gleichzeitig veraЬreichter Arzneimittel auf die BioverfiigЬarkeit von Rosuvastatin (AUC; gelistet nach aЬnehmendem AusmaB) gemaB veroffentlichter klinischer Studien | ||
| Erhohung der AUC von Rosuvastatin um das 2-Fache oder mehr als das 2-Fache | ||
| Dosis-Regime des Wechselwirkungen auslosenden Arzneimittels | Dosis-Regime von Rosuvastatin | Veranderung der Rosuvastatin-AUC* |
| Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir(400 mg-100 mg-100 mg) + | 10 mg, Einzeldosis | 7,4fach ↑ |
| Voxilaprevir (100 mg) einmaltaglich fi.r 15 Tage | ||
| Ciclosporin 75 mg zweimal taglich bis 200 mg zweimal taglich,6 Monate | 10 mg einmal taglich, 10 Tage | 7,1fach ↑ |
| Darolutamid 600 mg zweimaltaglich, 5 Tage | 5 mg, Einzeldosis | 5,2fach ↑ |
| Regorafenib 160 mg einmal taglich,14 Tage | 5 mg, Einzeldosis | 3,8fach ↑ |
| Atazanavir 300 mg/Ritonavir100 mg einmal taglich, 8 Tage | 10 mg, Einzeldosis | 3,1fach ↑ |
| Velpatasvir 100 mg einmal taglich | 10 mg, Einzeldosis | 2,7fach ↑ |
| Оmbitasvir 25 mg/Paritaprevir150 mg/Ritonavir 100 mg einmal taglich/Dasabuvir 400 mg zweimaltaglich, 14 Tage | 5 mg, Einzeldosis | 2,6fach ↑ |
| Teriflunomid | Nicht verfi.gbar | 2,5fach ↑ |
| Grazoprevir 200 mg/Elbasvir 50 mgeinmal taglich, 11 Tage | 10 mg, Einzeldosis | 2,3fach ↑ |
| Glecaprevir 400 mg/Pibrentasvir120 mg einmal taglich, 7 Tage | 5 mg einmal taglich, 7 Tage | 2,2fach ↑ |
| Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mgzweimal taglich, 17 Tage | 20 mg einmal taglich, 7 Tage | 2,1fach ↑ |
| Capmatinib 400 mg zweimal taglich | 10 mg, Einzeldosis | 2,1fach ↑ |
| Clopidogrel 300 mg Пnitialdosis,gefolgt von 75 mg alle 24 Stunden | 20 mg, Einzeldosis | 2fach ↑ |
| Fostamatinib 100 mg zweimaltaglich | 20 mg, Einzeldosis | 2,0fach ↑ |
| Febuxostat 120 mg einmal taglich | 10 mg, Einzeldosis | 1,9fach ↑ |
| Gemfibrozil 600 mg zweimaltaglich, 7 Tage | 80 mg, Einzeldosis | 1,9fach ↑ |
| Erhohung der AUC von Rosuvastatin um weniger als das 2-Fache | ||
| Dosis-Regime des Wechselwirkungen auslosenden Arzneimittels | Dosis-Regime von Rosuvastatin | Veranderung der Rosuvastatin-AUC* |
| Eltrombopag 75 mg einmal taglich,5 Tage | 10 mg, Einzeldosis | 1,6fach ↑ |
| Darunavir 600 mg/Ritonavir 100 mgzweimal taglich, 7 Tage | 10 mg einmal taglich, 7 Tage | 1,5fach ↑ |
| Tipranavir 500 mg/Ritonavir200 mg zweimal taglich, 11 Tage | 10 mg, Einzeldosis | 1,4fach ↑ |
| Dronedaron 400 mg zweimal taglich | Nicht verfi.gbar | 1,4fach ↑ |
| Пtraconazol 200 mg einmal taglich,5 Tage | 10 mg, Einzeldosis | 1,4fach ↑** |
| Ezetimib 10 mg einmal taglich, 14 Tage | 10 mg einmal taglich, 14 Tage | 1,2fach ↑** |
| Verringerung der AUC von Rosuvastatin | ||
| Dosis-Regime desWechselwirkungen auslosenden Arzneimittels | Dosis-Regime von Rosuvastatin | Veranderung der Rosuvastatin-AUC* |
| Erythromycin 500 mg viermal taglich, 7 Tage | 80 mg, Einzeldosis | 20 % ↓ |
| Baicalin 50 mg dreimal taglich,14 Tage | 20 mg, Einzeldosis | 47 % ↓ |
* Daten mit Angabe von x-facher Veranderung stellen das einfache Verhaltnis zwischen gleichzeitiger Gabe und Gabe von Rosuvastatin allein dar. Daten mit Angabe einer Veranderung in % stellen den prozentualen Unterschied bezogen auf Rosuvastatin allein dar.
Eine Erhohung ist als „↑“, eine Verminderung als „↓“ gekennzeichnet.
** Es wurden mehrere Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit verschiedenen Rosuvastatin Dosierungen durchgefi.hrt. Die Tabelle zeigt die signifikantesten Verhaltnisse.
AUC = area under curve, Flache unter der Kurve
Die folgenden Arzneimittel/Kombinationen hatten keinen klinisch signifikanten Effekt auf das AUC-Verhaltnis von Rosuvastatin bei gleichzeitiger Anwendung:
Aleglitazar 0,3 mg, Dosierung i.ber 7 Tage; Fenofibrat 67 mg, Dosierung i.ber 7 Tage dreimal taglich; Fluconazol 200 mg, Dosierung i.ber 11 Tage einmal taglich; Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir
100 mg, Dosierung i.ber 8 Tage zweimal taglich; Ketoconazol 200 mg, Dosierung i.ber 7 Tage zweimal taglich; Rifampicin 450 mg, Dosierung i.ber 7 Tage einmal taglich; Silymarin 140 mg, Dosierung i.ber 5 Tage dreimal taglich.
Wirkungen von Rosuvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
Vitamin-K-Antagonisten
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern konnen der Behandlungsbeginn mit Rosuvastatin oder eine Steigerung der Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin oder einem anderen Cumarin-Antikoagulans) behandelt werden, zu einem Anstieg der Пnternational Normalised Ratio (ПNR) fi.hren. Ein Absetzen oder eine Dosisreduzierung von Rosuvastatin Aristo konnen zu einer Verringerung der ПNR fi.hren. Пn solchen Situationen ist eine angemessene -Oberwachung der ПNR wi.nschenswert.
Orale Kontrazeptiva/Нormonersatztherapie
Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum fi.hrte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der AUC von Ethinylestradiol bzw. Norgestrel. Diese erhohten Plasmakonzentrationen sollten bei der Wahl der Dosierung oraler Verhi.tungsmittel beri.cksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhalten. Daher kann ein ahnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch vielfach von Frauen in klinischen Studien angewendet und gut vertragen.
Andere Arzneimittel Digoxin
Auf Grundlage von Ergebnissen spezifischer Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin zu erwarten.
Fusidinsaure
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Rosuvastatin und Fusidinsaure durchgefi.hrt. Das Myopathie-Risiko, einschlief3lich Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige systemische Anwendung von Fusidinsaure und Statinen erhoht sein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (sei er pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch bedingt oder beides) ist bisher nicht bekannt. Es liegen Berichte i.ber Rhabdomyolyse (einschlief3lich einiger Todesfalle) bei Patienten vor, die diese Kombination erhielten.
Wenn die Behandlung mit systemischer Fusidinsaure notwendig ist, sollte die Behandlung mit Rosuvastatin Aristo wahrend der gesamten Dauer der Fusidinsaure-Behandlung unterbrochen werden. Siehe auch Abschnitt 4.4.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgefi.hrt. Das Ausmaf3 der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.
Rosuvastatin Aristo ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Frauen im gebarfahigen Alter mi.ssen geeignete Verhi.tungsmaf3nahmen anwenden.
Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese fi.r die Entwicklung des Fotus notwendig sind, i.berwiegt das von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase potenziell ausgehende Risiko den Nutzen einer Behandlung wahrend der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien erbrachten begrenzte Anzeichen einer Reproduktionstoxizitat (siehe Abschnitt 5.3). Falls eine Patientin wahrend der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss die Behandlung unverzi.glich abgebrochen werden.
Rosuvastatin wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es liegen keine Daten bezi.glich des
-Oberganges von Rosuvastatin in die menschliche Muttermilch vor (siehe Abschnitt 4.3).
Es wurden keine Studien durchgefi.hrt, um den Einfluss von Rosuvastatin auf die Verkehrsti.chtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Es ist jedoch aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Rosuvastatin diese Fahigkeiten beeinflusst. Beim Fi.hren von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen sollte beri.cksichtigt werden, dass wahrend der Behandlung Schwindel auftreten konnte.
Die mit Rosuvastatin beobachteten Nebenwirkungen sind i.blicherweise leicht und vori.bergehend. Пn kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4 % der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle stellt das Nebenwirkungsprofil von Rosuvastatin auf Grundlage von Ergebnissen aus klinischen Studien und umfassenden Erfahrungswerten nach Markteinfi.hrung dar. Die unten angegebenen Nebenwirkungen sind nach Haufigkeit und System-Оrgan-Klassen aufgefi.hrt.
Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: haufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfi.gbaren Daten nicht abschatzbar).
| TaЬelle 2. NeЬenwirkungen auf Grundlage von ErgeЬnissen aus klinischen Studien und Erfahrungswerten nach Markteinfiihrung | |||||
| System-Organ-Klasse | Iaufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | NichtЬekannt |
| Erkrankungen desBlutes und des Lymphsystems | Thrombozyto penie | ||||
| Erkrankungen des lmmunsystems | -Oberemp-findlich-keitsreak-tionen, ein-schlief3lichAngioodem | ||||
| EndokrineErkrankungen | Diabetesmellitus1 | ||||
| PsychiatrischeErkrankungen | Depression | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerz en, Schwindel | Polyneuropat hie, Gedachtnis-verlust | Periphere Neuropathie, Schlafstorungen | ||
| (einschlief3lic h Пnsomnie und Albtraume), Myastheniagravis | |||||
| Augenerkrankungen | ОkulareMyasthenie | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums undМediastinums | Husten, Dyspnoe | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Verstopfung,-Obelkeit,Bauchschmer zen | Pankreatitis | Diarrho | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | erhohte hepatische Transamin-asen | Gelbsucht, Hepatitis | |||
| Erkrankungen der Нaut und des Unterhautgewebes | Pruritus, Hautausschla g (Rash), Urtikaria | Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittel-reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen(DRESS) | |||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Myalgie | Myopathie (einschlief3lic h Myositis), Rhabdomyol yse, Lupus-ahnliches Syndrom, Muskelriss | Arthralgie | Sehnenverlet zung, gelegentlich mit Komplikation en durch Risse, Пmmunver-mittelte nekro-tisierendeMyopathie | |
| Erkrankungen derNieren und Нarnwege | Hamaturie | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorganeund der Brustdrйse | Gynakomasti e | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort | Asthenie | Odeme |
1 Die Haufigkeit ist abhangig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Ni.chternblutzucker
≥ 5,6 mmol/l, BMП > 30 kg/m2, erhohte Triglyceridwerte, bestehende Hypertonie).
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist die Haufigkeit der Nebenwirkungen oft dosisabhangig.
Wirkungen auf die Nieren
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie beobachtet. Ein Anstieg des Harnproteins (von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr) zu irgendeinem Zeitpunkt wahrend der Behandlung mit Dosierungen von 10 mg und 20 mg Rosuvastatin wurde bei weniger als 1 % der Patienten gesehen und bei ungefahr 3 % der Patienten, die mit 40 mg Rosuvastatin behandelt wurden. Eine geringfi.gig erhohte Haufigkeit des Anstiegs des Harnproteins von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg-Dosierung beobachtet. Пn den meisten Fallen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinfi.hrung lieferten bisher keine Belege, die auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Proteinurie und einer akuten oder fortschreitenden Nierenerkrankung hinweisen.
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine Hamaturie beobachtet. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Haufigkeit gering ist.
Wirkungen auf die Skelettmuskulatur
Bei allen Dosierungen von Rosuvastatin, insbesondere bei Dosierungen von mehr als 20 mg Rosuvastatin, wurde i.ber Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur der behandelten Patienten berichtet,
z. B. Myalgie, Myopathie (einschlief3lich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne akuter Niereninsuffizienz.
Bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, wurde ein dosisabhangiger Anstieg der CK-Werte beobachtet. Diese Veranderungen waren in der Mehrheit der Falle geringfi.gig, asymptomatisch und vori.bergehend. Wenn die CK-Werte erhoht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Wirkungen auf die Leber
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurde bei einer kleinen Patientengruppe, die mit Rosuvastatin behandelt wurde, ein dosisabhangiger Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veranderungen waren in den meisten Fallen geringfi.gig, asymptomatisch und vori.bergehend.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:
-
Storung der Sexualfunktion
-
Пn Ausnahmefallen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)
Die Haufigkeit von Meldungen i.ber Rhabdomyolyse sowie schwerwiegende renale und hepatische Nebenwirkungen (zumeist erhohte Lebertransaminasen) ist bei der Dosis 40 mg erhoht.
Kinder und Jugendliche
Пn einer 52-wochigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betatigung und gesteigerter korperlicher Aktivitat im Vergleich zu Erwachsenen haufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grof3er Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche -Oberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.
Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fi.r Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
Es gibt keine spezielle Therapie im Falle einer -Oberdosierung. Пm Falle einer -Oberdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, untersti.tzende Maf3nahmen
ergriffen werden. Es sollten Leberfunktionstests durchgefi.hrt werden und die CK-Werte sollten i.berwacht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hamodialyse von Nutzen ist.
PIARMAKOLOGISCIE EIGENSCIAFTEN
Pharmakologische Eigenschaften - Rosuvastatin 40 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer, ATC-Code: C10AA07
Wirkmechanismus
Rosuvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, eine Vorstufe von Cholesterin. Der primare Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan fi.r die Cholesterinsenkung.
Rosuvastatin erhoht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberflache, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL- und LDL-Partikeln reduziert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Rosuvastatin senkt erhohte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyceridwerte und erhoht das HDL-Cholesterin. Auf3erdem senkt es die Plasmawerte von ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhoht den von ApoA-П (siehe Tabelle 3). Rosuvastatin senkt auch das Verhaltnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und non-HDL-C/HDL-C sowie von ApoB/ApoA-П.
TaЬelle 3. Ansprechen von Patienten mit primarer Iypercholesterinamie (Typ IIa und IIЬ) auf die Behandlung (angepasste mittlere Veranderung vom Ausgangswert in Prozent)
| Dosis | N | LDL-C | Gesamt-C | IDL-C | TG | Non-IDL-C | ApoB | ApoA-I |
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Eine therapeutische Wirkung tritt innerhalb einer Woche nach Beginn der Therapie ein, und 90 % des Maximaleffektes werden in zwei Wochen erreicht. Die maximale Wirkung wird gewohnlich nach vier Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Rosuvastatin Aristo ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinamie mit und ohne Hypertriglyceridamie wirksam, unabhangig von Faktoren wie Abstammung, Geschlecht oder Alter. Das Gleiche gilt fi.r spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiarer Hypercholesterinamie.
Gepoolte Daten aus Phase-ППП-Studien haben gezeigt, dass Rosuvastatin bei einem Grof3teil der Patienten mit Hypercholesterinamie vom Typ ППa und ППb (mittlere LDL-C-Ausgangswerte ca. 4,8 mmol/l) wirksam ist, wobei die anerkannten Richtwerte der European Atherosclerosis Society
(EAS; 1998) erreicht werden; ca. 80 % der mit 10 mg Rosuvastatin behandelten Patienten erreichten die EAS-Richtwerte fi.r die LDL-C-Konzentration (< 3 mmol/l).
Пn einer grof3 angelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie erhielten 435 Patienten Rosuvastatin in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg Rosuvastatin nach einem forcierten Titrationsdesign. Alle Dosen zeigten eine gi.nstige Wirkung auf die Lipidparameter und die Therapieziele wurden erreicht. Nach einer Titration auf eine tagliche Dosis von 40 mg Rosuvastatin
(12-wochige Behandlung) war der LDL-C-Wert um 53 % reduziert. 33 % der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte fi.r den LDL-C-Wert (< 3 mmol/l).
Пn einer offenen Studie nach dem forcierten Titrationsdesign wurde bei 42 Patienten (einschlief3lich 8 padiatrischer Patienten) mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie das Ansprechen auf Dosen von 20 bis 40 mg Rosuvastatin untersucht. Пn dieser Patientengruppe betrug die durchschnittliche LDL-C-Reduktion 22 %.
Пn klinischen Studien mit einer limitierten Anzahl von Patienten zeigten sich additive Effekte fi.r Rosuvastatin und Fenofibrat hinsichtlich der Senkung der Triglycerid-Serumkonzentration sowie fi.r Rosuvastatin und Niacin hinsichtlich des Anstiegs der HDL-C-Serumkonzentration (siehe
Abschnitt 4.4).
Пn einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (METEОR) wurden 984 Patienten im Alter zwischen 45 und 70 Jahren mit einem geringen Risiko fi.r eine koronare Herzkrankheit (definiert als Framingham-Risiko < 10 % i.ber 10 Jahre) mit einem durchschnittlichen LDL-C Wert von 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) aber subklinischer Atherosklerose (durch die Messung der Пntima-Media-Dicke an der Carotis ermittelt) randomisiert. Die Patienten erhielten zwei Jahre lang einmal taglich entweder 40 mg Rosuvastatin oder Placebo. Rosuvastatin verlangsamte signifikant im Vergleich zu Placebo den Zuwachs der maximalen Пntima-Media-Dicke (CПMT) an 12 Messpunkten der Karotiden um -0,0145 mm/Jahr [95 % Konfidenzintervall -0,0196, -0,0093, p<0,0001]. Die Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert betrug mit Rosuvastatin -0,0014 mm/Jahr (-0,12 %/Jahr [nicht signifikant]), im Vergleich dazu wurde unter Placebo eine Zunahme um +0,0131 mm/Jahr
(1,12 %/Jahr [p<0,0001]) registriert. Es wurde jedoch noch kein direkter Zusammenhang zwischen der CПMT-Reduktion und einer Senkung des Risikos fi.r kardiovaskulare Ereignisse nachgewiesen. Die Population der METEОR-Studie hatte ein geringes Risiko fi.r eine koronare Herzerkrankung und reprasentiert daher nicht die Zielgruppe von Rosuvastatin in der Dosierung 40 mg. Die Dosis 40 mg sollte lediglich Patienten mit schwerer Hypercholesterinamie und mit hohem kardiovaskularem Risiko verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Пn der Studie „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Пntervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPПTER)“ wurde die Wirkung von Rosuvastatin in Hinblick auf das Auftreten von grof3eren atherosklerotischen kardiovaskularen Ereignissen bei 17 802 Mannern (≥50 Jahre) und Frauen (≥60 Jahre) untersucht.
Die Studienteilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip Placebo (n=8 901) oder 20 mg Rosuvastatin einmal taglich (n=8 901) und wurden fi.r eine Dauer von 2 Jahren beobachtet.
Die LDL-C-Konzentration wurde in der Rosuvastatin-Gruppe im Vergleich zu der Placebo-Gruppe um 45 % (p<0,001) gesenkt.
Eine Post-hoc-Analyse einer Untergruppe von Hochrisiko-Patienten mit einer Ausgangs-Risikoberechnung nach Framingham von > 20 % (1 558 Patienten) ergab eine signifikante Verminderung des kombinierten Endpunkts von kardiovaskularem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt (p<0,028) bei der Behandlung mit Rosuvastatin verglichen mit Placebo. Die absolute Verminderung des Risikos bei der Ereignisrate pro 1 000 Patientenjahre war 8,8. Die Gesamtsterblichkeit (p=0,193) war in dieser Hochrisiko-Gruppe unverandert. Eine Post-hoc-Analyse einer Untergruppe von Hochrisiko-Patienten (9 302 Patienten insgesamt) mit einem Anfangsrisiko von
≥5 % (extrapoliert, um Patienten i.ber 65 Jahre zu erfassen) ergab eine signifikante Verminderung des kombinierten Endpunkts von kardiovaskularem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt (p=0,0003) bei der Behandlung mit Rosuvastatin verglichen mit Placebo. Die absolute Verminderung des Risikos bei der Ereignisrate war 5,1 pro 1 000 Patientenjahre. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisiko-Gruppe unverandert (p=0,076).
Пn der JUPПTER-Studie brachen 6,6 % der mit Rosuvastatin und 6,2 % der mit Placebo behandelten Patienten die Einnahme des Studienmedikamentes aufgrund eines unerwarteten Ereignisses ab. Die haufigsten unerwarteten Ereignisse, die zur Behandlungsunterbrechung fi.hrten, waren: Myalgien
(0,3 % Rosuvastatin, 0,2 % Placebo), abdominale Schmerzen (0,03 % Rosuvastatin, 0,02 % Placebo) und Ausschlag (0,02 % Rosuvastatin, 0,03 % Placebo). Die haufigsten unerwarteten Ereignisse, deren Rate grof3er oder gleich Placebo war, sind Harnwegsinfektionen (8,7 % Rosuvastatin, 8,6 % Placebo), Nasen-Rachen-Entzi.ndung (7,6 % Rosuvastatin, 7,2 % Placebo), Ri.ckenschmerzen (7,6 % Rosuvastatin, 6,9 % Placebo) und Myalgien (7,6 % Rosuvastatin, 6,6 % Placebo).
Kinder und Jugendliche
Пn einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multi-Center-Studie i.ber 12 Wochen (n=176, 97 mannlich und 79 weiblich), gefolgt von einer 40-wochigen (n=173, 96 mannlich und
77 weiblich), offenen Rosuvastatin-Dosis-Titrationsphase, erhielten Patienten mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie im Alter von 10 bis 17 Jahren (Tanner-Stadium ПП-V, Madchen fri.hestens ein Jahr nach ihrer ersten Menstruation) 5, 10 oder 20 mg Rosuvastatin bzw. Placebo taglich i.ber einen Zeitraum von 12 Wochen. Anschlief3end erhielten alle Patienten fi.r 40 Wochen taglich Rosuvastatin. Zu Studienbeginn waren ungefahr 30 % der Patienten 10 bis 13 Jahre alt, und ungefahr 17 %, 18 %, 40 % und 25 % waren in Tanner-Stadium ПП, ППП, ПV bzw. V.
Rosuvastatin senkte das LDL-C um 38,3 % (bei 5 mg), 44,6 % (bei 10 mg) und 50 % (bei 20 mg) verglichen mit 0,7 % unter Placebo.
Am Ende der 40-wochigen, offenen Titration bis zur Zieldosis, d. h. bis zu einer Maximaldosis von
20 mg einmal taglich, hatten 70 von 173 Patienten (40,5 %) das Ziel von weniger als 2,8 mmol/l LDL-C erreicht.
Nach einer 52-wochigen Behandlung mit der Studienmedikation zeigte sich kein Einfluss auf Wachstum, Korpergewicht, BMП oder sexuelle Reifung (siehe Abschnitt 4.4). Diese Studie (n=176) wurde nicht auf den Vergleich seltener unerwi.nschter Arzneimittelereignisse ausgelegt.
Rosuvastatin wurde auch in einer 2-jahrigen, offenen Studie mit Titration bis zur Zieldosis an 198 Kindern mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie im Alter von 6 bis 17 Jahren (88 mannlich und 110 weiblich, Tanner-Stadium < ПП-V) untersucht. Die Anfangsdosis fi.r alle Patienten betrug 5 mg Rosuvastatin 1-mal taglich. Patienten im Alter von 6 bis 9 Jahren (n=64)
konnten auf eine Maximaldosis von 10 mg 1-mal taglich titriert werden und Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren (n=134) auf eine Maximaldosis von 20 mg 1-mal taglich.
Gemessen am Ausgangswert betrug nach 24 Behandlungsmonaten mit Rosuvastatin die mittlere prozentuale LS-Reduktion des LDL-C -43 % (Ausgangswert: 236 mg/dl, Monat 24: 133 mg/dl). Fi.r die jeweiligen Altersgruppen betrugen die mittleren prozentualen LS-Reduktionen des LDL-C gemessen am Ausgangswert -43 % (Ausgangswert: 234 mg/dl, Monat 24: 124 mg/dl), -45 %
(Ausgangswert: 234 mg/dl, Monat 24: 124 mg/dl) und -35 % (Ausgangswert: 241 mg/dl, Monat 24:
153 mg/dl) in den Altersgruppen 6 bis < 10, 10 bis < 14 bzw. 14 bis < 18.
Rosuvastatin 5 mg, 10 mg und 20 mg erreichte dari.ber hinaus statistisch signifikante mittlere Veranderungen zum Ausgangswert in Bezug auf die folgenden sekundaren Lipid- und Lipoprotein-Variablen: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C,
ApoB, ApoB/ApoA-1. Diese Veranderungen gingen jeweils in Richtung verbessertes Lipid-Ansprechen und wurden i.ber 2 Jahre beibehalten.
Nach 24 Behandlungsmonaten wurde kein Einfluss auf Grof3e, Gewicht, BMП oder sexuelle Reifung festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).
Die Wirkung von einmal taglich 20 mg Rosuvastatin versus Placebo wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Cross-Оver-Studie bei 14 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie untersucht. Die Studie beinhaltete eine aktive 4-wochige Diat-Einfi.hrungsphase, in der die Patienten mit 10 mg Rosuvastatin behandelt wurden, eine Cross-Оver-Phase, die aus einer 6-wochigen Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin bestand, vorausgegangen oder gefolgt von einer 6-wochigen Placebo-Behandlung und einer 12-wochigen Erhaltungsphase, in der alle Patienten mit 20 mg Rosuvastatin behandelt wurden. Patienten, die die Studie mit Ezetimib oder Apherese-Therapie begonnen hatten, setzten ihre Behandlung wahrend der kompletten Studie fort.
Es wurde eine statistisch signifikante (p=0,005) Reduktion von LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl oder 2,2 mmol/l) nach einer 6-wochigen Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin im Vergleich zu Placebo
beobachtet. Es traten statistisch signifikante Senkungen bei Gesamt-C (20,1 %, p=0,003), non-HDL-C (22,9 %, p=0,003) und ApoB (17,1 %, p=0,024) auf. Ebenfalls wurden Senkungen bei TG, LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C und ApoB/ApoA-1 nach einer 6-wochigen Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin, verglichen mit Placebo, festgestellt. Die Reduktion von LDL-C nach 6-wochiger Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin, die auf eine 6-wochige Behandlung mit Placebo folgte, wurde wahrend einer 12-wochigen kontinuierlichen Therapie aufrechterhalten. Nach Auftitration auf 40 mg gab es bei einem Patienten nach 6-wochiger Behandlung eine weitere Reduktion von LDL-C (8,0 %), Gesamt-C (6,7 %) und non-HDL-C (7,4 %). Wahrend einer verlangerten offenen Behandlung wurde bei 9 dieser Patienten, die 20 mg Rosuvastatin fi.r bis zu
90 Wochen erhielten, die LDL-C-Reduktion im Bereich von -12,1 % bis -21,3 % aufrechterhalten.
Es wurden die Daten von 7 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 8 bis 17 Jahren) mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie (siehe oben) der offenen Studie mit forciertem Titrationsdesign ausgewertet. Die prozentuale Reduktion von LDL-C (21,0 %), Gesamt-C (19,2 %) und non-HDL-C (21,0 %) vom Ausgangswert nach einer 6-wochigen Behandlung mit 20 mg Rosuvastatin war i.bereinstimmend mit der beobachteten Reduktion, die in der zuvor erwahnten Studie bei Kindern und Jugendlichen mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie beobachtet wurde.
Die Europaische Arzneimittel-Agentur hat fi.r das Referenzarzneimittel, dass Rosuvastatin enthalt, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen padiatrischen Altersklassen zur Behandlung von homozygoter familiarer Hypercholesterinamie, primar kombinierter (gemischter) Dyslipidamie und zur Pravention kardiovaskularer Ereignisse gewahrt (siehe
Abschnitt 4.2 bzgl. Пnformationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Maximale Rosuvastatin-Plasmaspiegel werden ungefahr fi.nf Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfi.gbarkeit betragt etwa 20 %.
Verteilung
Rosuvastatin wird grof3teils von der Leber aufgenommen, dem primaren Оrt der Cholesterinsynthese und der LDL-C-Clearance. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin betragt ca. 134 l. Ungefahr 90 % der verabreichten Menge von Rosuvastatin werden an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.
Biotransformation
Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (ca. 10 %). ln vitro-Metabolisierungsstudien mit menschlichen Leberzellen zeigen, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat fi.r einen auf dem Cytochrom-P-450-System basierenden Metabolismus ist. CУP2C9 war das hauptsachlich beteiligte Пsoenzym, CУP2C19, -3A4 und -2D6 waren in geringerem Ausmaf3 beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind N-Desmethyl- und Laktonmetaboliten. Der N-Desmethylmetabolit ist etwa 50 % weniger wirksam als Rosuvastatin, wahrend die Laktonform als klinisch unwirksam angesehen wird. Mehr als 90 % der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktasehemmaktivitat werden Rosuvastatin zugeschrieben.
Elimination
Annahernd 90 % der Rosuvastatin-Dosis werden unverandert im Stuhl ausgeschieden (bestehend aus resorbiertem und nichtresorbiertem aktiven Wirkstoff). Der Rest wird i.ber den Harn eliminiert. Ca. 5 % werden unverandert mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit betragt ca. 19 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit nimmt bei hoheren Dosierungen nicht zu. Das geometrische Mittel der Plasmaclearance betragt ca. 50 l/Stunde (Abweichungskoeffizient 21,7 %). Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist bei der Aufnahme von Rosuvastatin durch die
Leber der Membrantransporter ОATP-C beteiligt. Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Rosuvastatin i.ber die Leber wichtig.
Linearitat/Nicht-Linearitat
Die Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin steigt proportional zur Dosierung. Die pharmakokinetischen Parameter werden durch mehrfache tagliche Einnahme nicht beeinflusst.
Spezielle Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Alter oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen. Die Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie scheint ahnlich oder geringer zu sein als bei erwachsenen Patienten mit Dyslipidamie (siehe „Kinder und Jugendliche“ weiter unten).
Abstammung
Pharmakokinetische Studien zeigen eine annahernd zweifache Erhohung der durchschnittlichen AUC-und Cmax-Werte bei Asiaten (Japanern, Chinesen, Filipinos, Vietnamesen, Koreanern) im Vergleich zu Kaukasiern. Bei Пndern ergab sich eine ungefahr 1,3fache Erhohung der mittleren AUC- und Cmax-Werte. Eine pharmakokinetische Analyse mit Hilfe des Populationsansatzes zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Bevolkerungsgruppen.
Nierenfunktionsstдrungen
Пn einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von eingeschrankter Nierenfunktion hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethylmetaboliten. Patienten mit einer schweren Beeintrachtigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 3fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9fache Erhohung der Konzentration des N-Desmethylmetaboliten.
Die Steady-state-Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hamodialyse waren ca. 50 % hoher als bei gesunden Probanden.
Leberfunktionsstдrungen
Пn einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Leberfunktionsstorungen gab es keine Hinweise auf eine erhohte Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh-Scores von 8 und 9) eine im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh-Scores erhohte systemische Bioverfi.gbarkeit um mindestens das 2-Fache. Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores i.ber 9.
Genetischer Polymorphismus
An der Disposition von HMG-CoA-Reduktasehemmern, einschlief3lich Rosuvastatin, sind ОATP1B1-und BCRP-Transportproteine beteiligt. Bei Patienten mit genetischem Polymorphismus der Gene SLCО1B1 (ОATP1B1) und/oder ABCG2 (BCRP) besteht das Risiko einer erhohten Bioverfi.gbarkeit von Rosuvastatin. Die individuellen Polymorphismen SLCО1B1 c.521CC und ABCG2 c.421AA sind im Vergleich zu den Genotypen SLCО1B1 c.521TT oder ABCG2 c.421CC mit einer hoheren Bioverfi.gbarkeit (AUC) von Rosuvastatin verbunden. Diese spezifische Genotypisierung gehort nicht zur gangigen klinischen Praxis, doch fi.r Patienten, die bekanntermaf3en diese Arten von Polymorphismus haben, wird eine geringere Tagesdosis von Rosuvastatin Aristo empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Zwei Studien zur Pharmakokinetik mit Rosuvastatin (als Tabletten) bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie im Alter von 10 bis 17 oder 6 bis 17 Jahren (insgesamt 214 Patienten) zeigten, dass die Bioverfi.gbarkeit bei Kindern und Jugendlichen mit der bei erwachsenen Patienten vergleichbar oder geringer ist. Die Rosuvastatin-Bioverfi.gbarkeit war bezi.glich Dosis und Zeit i.ber den Zeitraum von 2 Jahren berechenbar.
Pharmazeutische Angaben - Rosuvastatin 40 mg
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose PH-101 Hochdisperses Siliciumdioxid Crospovidon (Typ A) Mikrokristalline Cellulose PH-102 Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Filmi.berzug
Rosuvastatin Aristo 5 mg Filmtabletten
Оpadry ПП Gelb 33K12488 bestehend aus: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin, Eisen(ППП)-hydroxid-oxid x H2О (E 172)
Rosuvastatin Aristo 10 mg Filmtabletten
Оpadry ПП Pink 33K94423 bestehend aus: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin, Eisen(ППП)-oxid (E 172)
Rosuvastatin Aristo 20 mg Filmtabletten
Оpadry ПП Pink 33K94423 bestehend aus: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin, Eisen(ППП)-oxid (E 172)
Rosuvastatin Aristo 40 mg Filmtabletten
Оpadry ПП Pink 33K94424 bestehend aus: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin, Eisen(ППП)-oxid (E 172)
InkompatiЬilitaten
Nicht zutreffend.
Dauer der IaltЬarkeit
3 Jahre
Besondere VorsichtsmaBnahmen fiir die AufЬewahrung
Nicht i.ber 30 °C lagern.
Пn der Оriginalverpackung aufbewahren, um den Пnhalt vor Licht zu schi.tzen.
ОPA-Al-PVC/Al-Blisterpackungen.
Оriginalpackungen mit 28, 30, 90, 98 und 100 Filmtabletten Unverkaufliches Muster mit 10 Filmtabletten
Es werden moglicherweise nicht alle Packungsgrof3en in den Verkehr gebracht.
Besondere VorsichtsmaBnahmen fiir die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
INIABER DER ZULASSUNG
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13435 Berlin Deutschland
Tel.: +49 30 71094-4200
Fax: +49 30 71094-4250