Zur oralen Substitutionsbehandlung von Er- wachsenen mit Opioidabhängigkeit im Rah- men medizinischer und umfassender psy- chosozialer Maßnahmen.

Dosierung

Die Behandlung sollte durch einen Arzt er- folgen, der Erfahrung in der Substitutions- behandlung hat.

Die Dosierung soll sich am Auftreten von Entzugssymptomen orientieren und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen Situation und dem subjektiven Befinden in- dividuell eingestellt werden. Der Verlust der Opioidtoleranz, der innerhalb weniger Tage möglich ist, sollte beachtet werden.

Anfangsdosis

Patienten ohne Substitutionsvorbehandlung sollten eine Anfangsdosis von 100 – 200 mg Substitol erhalten. Wenn weiterhin Entzugs- symptome auftreten, kann einmalig eine zusätzliche Dosis von bis zu 200 mg Substi- tol nach mindestens 6 Stunden gegeben werden.

Patienten, die bereits mit methadonhaltigen Präparaten vorbehandelt sind, können auf Substitol von einem zum anderen Tag um- gestellt werden. Das Dosisverhältnis beträgt üblicherweise 1 : 6 bis 1 : 8 (Methadonhy- drochlorid : Morphinsulfat). Das Dosisver- hältnis von 1 : 8 sollte wegen möglicher Ne- benwirkungen nicht überschritten werden.

Für die Umstellung von buprenorphinhalti- gen Präparaten auf Substitol liegen keine

klinischen Studiendaten vor. Die individuelle Dosis ist daher unter engmaschiger Kon- trolle klinisch zu ermitteln.

Erhaltungsdosis

Zum Erreichen der optimalen Tagesdosis ist eine individuelle, schrittweise Dosisanpas- sung erforderlich. Die Erhaltungsdosis richtet sich danach, inwieweit Entzugssymptome auftreten und das Opioid-Verlangen unter- drückt wird und sollte grundsätzlich so niedrig wie möglich sein. Sie liegt meist zwischen 500 – 800 mg Substitol, wobei erhebliche Abweichungen nach oben oder unten möglich sind.

Substitol 30 mg und 60 mg sind zur indivi- duellen Dosisanpassung bestimmt, während der gesamten Therapiedauer und in allen Therapiephasen.

Die Morphindosis der Substitutionsbehand- lung muss vor und während einer Operation, bei der eine Allgemeinanästhesie mit oder ohne parenteralen Opioiden erforderlich ist, möglicherweise angepasst werden. Nach der Operation muss die Morphindosis ge- gebenenfalls neu eingestellt werden.

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunk- tionsstörungen sowie bei Verdacht auf ver- zögerte Magen-Darm-Passage soll Substitol besonders vorsichtig dosiert werden.

Ältere Patienten

Patienten im höheren Lebensalter (im Regel- fall ab 75 Jahren) und Patienten mit schlech- tem körperlichem Allgemeinzustand können empfindlicher auf Morphin reagieren. Daher ist darauf zu achten, dass die Dosiseinstel- lung vorsichtiger erfolgt und/oder längere Dosisintervalle zu wählen sind. Ggf. ist auf geringere Wirkstoffstärken auszuweichen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Substitol zur Substitutionsbehandlung bei opioid- abhängigen Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Daher wird Substitol für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Die gesamte Tagesdosis soll einmal täglich möglichst zur gleichen Tageszeit eingenom- men werden.

Substitol ist mit ausreichend Flüssigkeit – unabhängig von den Mahlzeiten – einzu- nehmen.

Substitol-Kapseln sollten im Ganzen unzer- kaut eingenommen werden. Alternativ kön- nen die in den Substitol-Kapseln enthalte- nen Retard-Pellets direkt eingenommen werden. Dafür können die Kapseln geöffnet und die Retard-Pellets (in einen trockenen Becher gefüllt) sofort danach in den Mund genommen und mit ausreichend Wasser geschluckt werden.

Die Retard-Pellets müssen auf jeden Fall unzerkaut und unzerkleinert geschluckt werden.

Die Kapselhülle hat keine pharmakologische Wirkung. Leere Kapselhüllen sollten sicher entsorgt werden.

Der Arzt muss den Patienten darüber infor- mieren, dass die orale Einnahme die einzige

wirksame und sichere Art der Anwendung darstellt (bezüglich der Risiken des nicht- bestimmungsgemäßen Gebrauchs siehe Abschnitt 4.4).

Unterbrechung der Einnahme

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei einer Unterbrechung der Einnahme von einem Tag. Bei einer mehrtägigen Unter- brechung ist die Dosis zunächst zu reduzie- ren und danach schrittweise, abhängig von den klinischen Symptomen, wieder zu er- höhen.

Anwendungsdauer

Die Dauer der Anwendung von Substitol richtet sich im Rahmen des therapeuti- schen Gesamtkonzeptes nach dem Verlauf der Substitutionsbehandlung und dem in- dividuellen Empfinden des Patienten.

Behandlungsziele und Absetzen der Be- handlung

Vor Beginn der Behandlung mit Substitol sollte eine Behandlungsstrategie, ein- schließlich Behandlungsdauer und Be- handlungszielen, gemeinsam mit dem Pa- tienten vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Substitol nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Ent- zugserscheinungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Ist eine Beendigung der Substitutionsbe- handlung vorgesehen, erfolgt diese über Wochen bis Monate durch schrittweise Dosisreduktion nach Maßgabe der Befind- lichkeit und eventuell auftretender Entzugs- beschwerden (siehe auch Abschnitt 4.4). Dosisreduktionen sollten 10 % der aktuellen Tagesdosis nicht überschreiten und erst erfolgen, wenn eventuelle Beschwerden vom vorhergehenden Reduktionsschritt ab- geklungen sind.

Behandlungsdauer

Substitol sollte nicht länger als notwendig angewendet werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 ge- nannten sonstigen Bestandteile,

• Risiko eines paralytischen Ileus,

• schwere Atemdepression mit Hypoxie oder Hyperkapnie,

• schwere chronisch obstruktive Atem- wegserkrankung,

• schweres Bronchialasthma,

• akutes Abdomen.

Eine sorgfältige ärztliche Überwachung und ggf. Dosisreduktion ist erforderlich bei:

• schwer beeinträchtigter Atemfunktion,

• Atemdepression (siehe unten),

• schwerem Cor pulmonale,

• Schlaf-Apnoe,

• gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfend wirkenden Arzneimit- teln (siehe unten und Abschnitt 4.5),

• Therapie mit Monoaminoxidase-Hem- mern (MAO-Hemmer, siehe unten und Abschnitt 4.5),

• Opioid-Toleranz, physischer Abhängig- keit oder Entzugserscheinungen (siehe unten),

• Opioidgebrauchsstörung,

• Psychischer Abhängigkeit (Arzneimittel- sucht), Missbrauchsprofil und Vorge- schichte von Drogen- und/oder Alkohol- missbrauch (siehe unten),

• Kopfverletzungen, Hirnverletzungen (in- trakranielle Läsionen) oder erhöhtem Hirndruck (wenn nicht eine Beatmung durchgeführt wird), Bewusstseinsstörun- gen unklaren Ursprungs,

• Hypotension bei Hypovolämie,

• Prostatahyperplasie mit Restharnbildung (Gefahr der Blasenruptur durch Harn- verhalt),

• Harnwegsverengungen oder Koliken der Harnwege,

• Gallenwegserkrankungen,

• obstruktiven und entzündlichen Darmer- krankungen,

• Phäochromozytom,

• Pankreatitis,

• schwerer Beeinträchtigung der Nieren- funktion,

• schwerer Beeinträchtigung der Leber- funktion,

• Hypothyreose,

• epileptischen Anfallsleiden oder erhöhter Neigung zu Krampfanfällen,

• Obstipation.

Um die verlängerte Wirkstofffreisetzung der in Substitol enthaltenen Retard-Pellets nicht zu beeinträchtigen, müssen die Kapseln bzw. ihr Inhalt als Ganzes geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut oder zerrieben werden. Die Anwendung zerkauter oder zerriebener Retard-Pellets führt zu einer schnellen Wirkstofffreisetzung und zur Re- sorption einer möglicherweise letalen Dosis von Morphin (siehe Abschnitt 4.9).

Substitol ist nur für den oralen Gebrauch bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Verabreichung von Substitol kann wegen der Bestandteile (insbesondere von Talkum) zu schwerwiegenden, potentiell letalen un- erwünschten Ereignissen (z. B. Lungengra- nulomen) führen.

Atemdepression

Eine Atemdepression ist die bedeutsamste Gefährdung einer Opioid-Überdosierung.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstö- rungen, einschließlich zentraler Schlafap- noe und schlafbezogener Hypoxämie, ver- ursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlaf- apnoe sollte eine Reduzierung der Gesamt- opioiddosis in Betracht gezogen werden.

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreak- tionen

In Verbindung mit Morphinbehandlung wur- de über akute generalisierte exanthemati- sche Pustulose (AGEP), die lebensbedroh- lich oder tödlich sein kann, berichtet. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb der ersten 10 Behandlungstage auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von AGEP informiert und darauf hingewiesen werden, medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, falls bei ihnen solche Symptome auftreten.

Falls Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Hautreaktionen hinweisen, sollte Morphin abgesetzt und eine alternati- ve Behandlung in Betracht gezogen wer- den.

Leber- und Gallenerkrankungen

Morphin kann eine Funktionsstörung und einen Spasmus des Sphincter Oddi verur- sachen, wodurch der intrabiliäre Druck zu- nimmt und das Risiko für Gallenwegsymp- tome und Pankreatitis steigt.

Risiko durch gleichzeitige Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder ver- wandten Arzneimitteln: 

Die gleichzeitige Anwendung von Substitol und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedie- rung, Atemdepression, Koma und Tod füh- ren. Aufgrund dieser Risiken sollte eine gleichzeitige Verordnung mit diesen Sedati- va Patienten vorbehalten sein, für die keine alternativen Behandlungsoptionen infrage kommen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Substitol gleichzeitig mit Sedativa zu verordnen, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Be- handlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzei- chen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen. Diesbezüg- lich wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuungspersonen anzuweisen, auf diese Symptome zu achten (siehe Ab- schnitt 4.5).

MAO-Hemmer

Morphin muss mit Vorsicht bei Patienten verabreicht werden, die MAO-Hemmer ein- nehmen oder die innerhalb der letzten zwei Wochen MAO-Hemmer erhalten haben.

Thrombozytenhemmung mit oralen P2Y12- Inhibitoren

Eine verminderte Wirksamkeit der P2Y12- Inhibitor-Therapie wurde innerhalb des ers- ten Tages einer gemeinsamen Behandlung mit P2Y12-Inhibitoren und Morphin festge- stellt (siehe Abschnitt 4.5).

Opioid-Toleranz,  physische  Abhängigkeit und Entzugssyndrom (Abstinenzsyndrom)

Bei längerfristiger Anwendung von Substi- tol kann es zur Entwicklung einer Toleranz mit der Notwendigkeit höherer Dosen zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes kommen. Die chronische Anwen- dung von Substitol kann zu physischer Ab- hängigkeit führen und bei abrupter Beendi- gung der Therapie kann ein Entzugssyn- drom (Abstinenzsyndrom) auftreten. Das Risiko steigt mit längerer Anwendungs- dauer und höherer Dosierung des Arznei- mittels. Die Symptome können durch An-

passung der Dosis oder der Darreichungs- form verringert werden. Wenn die Therapie mit Morphin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis all- mählich zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome eines Entzugssyndroms zu vermeiden. Einzelne Symptome, siehe Ab- schnitt 4.8.

Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Substitol können sich eine Toleranz und eine körperliche und/oder psychische Ab- hängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von Substitol kann zu einer Opioidgebrauchsstörung (Opioid use disorder, OUD) führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung kann das Risiko erhö- hen, eine Opioidgebrauchsstörung zu ent- wickeln. Durch Missbrauch oder absichtli- che Falschanwendung von Substitol kann es zu einer Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidge- brauchsstörung zu entwickeln, ist bei Pa- tienten mit einer Substanzgebrauchsstö- rung (einschließlich Alkoholgebrauchsstö- rung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit ande- ren psychischen Erkrankungen in der per- sönlichen Vorgeschichte (z. B. Major De- pression, Angststörungen und Persönlich- keitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Behandlung mit Substitol und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Be- endigung der Behandlung mit dem Patien- ten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und An- zeichen einer Opioidgebrauchsstörung auf- geklärt werden. Den Patienten sollte gera- ten werden, sich bei Auftreten dieser An- zeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Nachfra- ge nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und psychoakti- ven Arzneimitteln (wie Benzodiazepine). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Be- tracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Substitol können vermehrt Nebenwirkungen von Substitol auftreten. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Der gleichzeitige Konsum von illegalen Opio- iden, Benzodiazepinen, Alkohol oder ande- ren zentral dämpfenden Substanzen oder Arzneimitteln kann in Anbetracht der Poten- zierung der Atemdepression zum Tod durch Atemstillstand führen (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund der verzögerten Wirkstofffreiset- zung von Substitol sollten Patienten in der postoperativen Phase – abhängig von der Art der Operation und Anästhesie – sorg- fältig z. B. hinsichtlich eines Ileus bzw. einer Atemdepression beobachtet werden.

Die schmerzlindernde Wirkung von Morphin kann zur Verschleierung von Symptomen einer eventuellen Begleiterkrankung führen (z. B. Darmperforation).

Bei Schmerzen unter einer Substitutions- behandlung ist nach Verifizierung des so- matischen Korrelats eine zusätzliche anal- getische Behandlung erforderlich (gegebe- nenfalls Betreuung über Spezialeinrichtung).

Nebenniereninsuffizienz

Opioid-Analgetika können eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Ersatztherapie mit Glukokortikoiden erfordert. Symptome einer Nebenniereninsuffizienz können z. B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Er- schöpfung, Schwäche, Schwindelgefühl oder niedriger Blutdruck sein.

Verminderte Spiegel von Sexualhormonen und erhöhte Prolaktin-Konzentrationen

Die Langzeitanwendung von Opioid-Anal- getika kann mit verminderten Spiegeln von Sexualhormonen und erhöhten Prolaktin- Konzentrationen einhergehen. Zu den Symptomen zählen verminderte Libido, Im- potenz oder Amenorrhö.

Akutes Thorax-Syndrom (ATS) bei Patien- ten mit Sichelzellkrankheit (SZK)

Aufgrund eines möglichen Zusammen- hangs zwischen ATS und der Anwendung von Morphin bei SZK-Patienten, die wäh- rend einer vasookklusiven Krise mit Mor- phin behandelt werden, ist eine engma- schige Überwachung auf ATS-Symptome angezeigt.

Insbesondere bei hohen Dosen kann Hyper- algesie auftreten, die nicht auf eine weitere Erhöhung der Morphindosis anspricht. Eine Reduzierung der Morphindosis oder eine Umstellung des Opioids kann erforderlich sein.

Der Patient muss über den Toleranzverlust und die erhöhte Gefahr einer Überdosierung bei erneutem Opioid-Konsum nach Unter- brechung der Substitutionsbehandlung in- formiert werden.

Die Morphin-Plasmakonzentrationen kön- nen durch Rifampicin reduziert werden. Die analgetische Wirkung von Morphin sollte während und nach der Behandlung mit Rif- ampicin überwacht und die Dosierungen von Morphin angepasst werden.

Die Anwendung von Substitol kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Substitol enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Sedativa  und  andere  zentral  dämpfend wirkende Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Morphin und anderen zentral dämpfend wirkenden Arzneimitteln wie Tranquilizer/Anxiolytika, Anästhetika, Hypnotika und Sedativa (ein- schließlich Benzodiazepinen), Neuroleptika (einschließlich Phenothiazinen), Barbitura-

te, Antidepressiva, Antikonvulsiva (ein- schließlich Gabapentinoide, z. B. Prega- balin oder Gabapentin), Antihistaminika/ zentral wirksame Antiemetika und anderen Opioiden kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen von Morphin bei üblicher Dosierung führen. Dies betrifft insbesonde- re das Risiko für Atemdepression, Sedie- rung, Hypotonie, Koma und Tod. Die Dosis und die Dauer der gleichzeitigen Anwen- dung sollte begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Substitol verstärken. Die gleich- zeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z. B. Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimittel bei Morbus Par- kinson) können anticholinerge Nebenwir- kungen von Opioiden verstärken (z. B. Ob- stipation, Mundtrockenheit oder Störungen beim Wasserlassen).

Durch Morphin kann die Wirkung von Mus- kelrelaxantien verstärkt werden.

Bei Vorbehandlung von Patienten mit be- stimmten Antidepressiva (MAO-Hemmstof- fen) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioid-Anwendung sind lebensbedrohende Wechselwirkungen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion mit Pethidin beobachtet worden. Dies ist auch mit Mor- phin nicht auszuschließen, weshalb die gleichzeitige Anwendung von Morphin und MAO-Hemmern oder die Gabe von Mor- phin innerhalb von 14 Tagen nach Abset- zen von MAO-Hemmern zu vermeiden ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kann es zu einer Abschwächung der Mor- phinwirkung kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren zur Thrombozytenhemmung beobachtet. Diese Wechselwirkung könnte mit einer vermin- derten gastrointestinalen Motilität zusam- menhängen und besteht auch bei anderen Opioiden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen das Potenzial für eine verminderte Wirksamkeit von P2Y12- Inhibitoren bei Patienten, denen Morphin und ein P2Y12-Inhibitor gleichzeitig verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Morphin nicht verzichtet werden kann und eine schnelle P2Y12- Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatz eines parenteralen P2Y12- Inhibitors erwogen werden.

Schwangerschaft

Beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, die die Bewertung eines mögli- chen teratogenen Risikos erlauben würden. Über einen möglichen Zusammenhang mit einer erhöhten Häufigkeit von Leistenbrü- chen wurde berichtet. Morphin passiert die Plazentaschranke. Untersuchungen an Tie- ren zeigten ein Schädigungspotential für die Nachkommen während der gesamten Dauer der Trächtigkeit (siehe Abschnitt 5.3). Mor-

phin darf daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar über- wiegt. Wegen der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte es Männern und Frauen im zeugungs- und gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirk- same Verhütung sichergestellt ist.

Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft Opioid-Analgetika erhal- ten haben, sollten auf Anzeichen eines neo- natalen Entzugs (Abstinenzsyndrom) über- wacht werden. Die Behandlung kann ein Opioid und unterstützende Behandlung um- fassen.

Entbindung

Morphin kann die Dauer der Wehentätigkeit verlängern oder verkürzen.

Neugeborene, deren Mütter während der Entbindung Opioidanalgetika erhalten, soll- ten auf Anzeichen einer Atemdepression überwacht und gegebenenfalls mit einem spezifischen Opioid-Antagonisten behan- delt werden.

Stillzeit

Morphin wird in die Muttermilch ausge- schieden und erreicht dort höhere Konzen- trationen als im mütterlichen Plasma. Da beim Säugling klinisch relevante Konzen- trationen erreicht werden können, ist vom Stillen abzuraten.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurde ge- zeigt, dass Morphin die Fertilität reduzieren kann (siehe Abschnitt 5.3).

Morphin kann Aufmerksamkeit und Reak- tionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen- verkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt oder nicht mehr gegeben ist.

Dies ist insbesondere bei Behandlungsbe- ginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten.

Die Beurteilung der jeweils individuellen Situation ist durch den behandelnden Arzt vorzunehmen. Bei einer stabilen Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu- grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis

< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig Überempfindlichkeitsreak- tionen

Nicht bekannt Anaphylaktische oder ana-

phylaktoide Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten Syndrom der inadäquaten

ADH-Sekretion (SIADH; Leit- symptom: Hyponatriämie)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Appetitabnahme bis zum

Appetitverlust

Psychiatrische Erkrankungen

Morphin zeigt vielfältige psychische Neben- wirkungen, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persön- lichkeit und Behandlungsdauer) in Erschei- nung treten.

Sehr häufig Stimmungsänderungen, meist

Euphorie aber auch Dys- phorie

Häufig Veränderungen der Aktiviert- heit (meist verminderte Aktivität, aber auch Hyper- aktivität oder Agitiertheit), Schlaflosigkeit, Denkstörun- gen, Wahrnehmungsstörun- gen (z. B. Halluzinationen), Verwirrtheitszustände

Sehr selten verminderte Libido

Nicht bekannt Abhängigkeit (siehe auch Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen

Sehr selten Konvulsionen, Tremor, unwill-

kürliche Muskelkontraktionen Nicht bekannt Benommenheit, Sedierung

(dosisabhängig), Synkope, Parästhesien, Hyperalgesie oder Allodynie (siehe Ab- schnitt 4.4)

Augenerkrankungen Sehr häufig Miosis

Sehr selten Verschwommenes Sehen,

Doppeltsehen, Nystagmus

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Nicht bekannt Vertigo

Herzerkrankungen

Gelegentlich Tachykardie, Bradykardie Nicht bekannt Palpitationen, Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich Blutdruckabfall, Blutdruck-

anstieg Nicht bekannt Hitzegefühl

Erkrankungen der Atemwege, des Brust- raums und Mediastinums

Selten Bronchospasmen Sehr selten Dyspnoe

Nicht bekannt Husten vermindert, Atem-

depression (dosisabhängig), nicht-kardiogen bedingte Lungenödeme nach rascher Dosissteigerung, Zentrales Schlafapnoe-Syndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Obstipation (bei Dauerbe-

handlung)

Häufig Erbrechen (besonders zu Beginn der Behandlung), Dyspepsie

Selten Erhöhung der Pankreasen- zyme

Sehr selten Darmverschluss, Abdominal-

schmerz, Zahnerkrankungen, wobei jedoch ein ursächli- cher Zusammenhang zur Morphin-Behandlung nicht hergestellt werden kann.

Nicht bekannt Übelkeit, Mundtrockenheit

(beides dosisabhängig), Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen Selten Gallenkoliken

Sehr selten Erhöhung leberspezifischer

Enzyme

Nicht bekannt Spasmus des Sphincter

Oddi

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes

Häufig Hyperhidrosis, Urtikaria, Pruritus

Sehr selten Andere Hautausschläge (z. B. Exantheme)

Nicht bekannt Akute generalisierte exan-

thematische Pustulose (AGEP)

Skelettmuskulatur-,  Bindegewebs-  und Knochenerkrankungen

Sehr selten Muskelspasmen, Muskelrigi-

dität

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Harnretention

Selten Nierenkoliken

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten Erektionsstörungen, Amenor-

rhoe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort

Häufig Unwohlsein, Asthenie, Ermü- dung

Sehr selten Schüttelfrost, periphere Öde-

me

Nicht bekannt Körperliche Abhängigkeit mit

Entzugserscheinungen (Arz- neimittelentzugssyndrom, Abstinenzsyndrom), Tole- ranzentwicklung, Arzneimit- telentzugssyndrom bei Neu- geborenen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arzneimittelabhängigkeit und Entzugser- scheinungen (Abstinenzsyndrom)

Die wiederholte Anwendung von Substitol kann, auch in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Ab- schnitt 4.4).

Die Anwendung von Opioid-Analgetika kann mit der Entwicklung von körperlicher und/oder psychischer Abhängigkeit oder Toleranz einhergehen. Wenn die Gabe von Opioiden abrupt abgesetzt wird oder eine Gabe von Opioidantagonisten erfolgt, kann ein Abstinenzsyndrom ausgelöst werden; es kann in manchen Fällen auch zwischen den Dosen auftreten. Behandlungsempfeh- lungen, siehe Abschnitt 4.4.

Zu den körperlichen Entzugssymptomen gehören: Körperschmerzen, Tremor, Restless-Legs-Syndrom, Diarrhö, Bauch- kolik, Übelkeit, grippeähnliche Symptome, Tachykardie und Mydriasis. Psychische Symptome sind unter anderem dysphori- sche Stimmung, Angst und Reizbarkeit. Arzneimittelabhängigkeit geht häufig mit

„Drogenhunger“ einher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Me- dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Zerkleinern der Retard-Pellets führt bei Ein- nahme oder missbräuchlicher Injektion zu einer sofortigen Freisetzung der gesamten Menge von Morphin und kann eine letale Überdosierung zur Folge haben.

Symptome der Intoxikation

Die Opioid-Vergiftung äußert sich durch die Trias: Miosis, Atemdepression und Koma. Die Pupillen sind zunächst stecknadelkopf- groß. Bei starker Hypoxie dilatieren sie je- doch. Die Atmung ist stark reduziert (bis auf 2 - 4 Atemzüge pro Minute). Der Patient wird zyanotisch.

Es kann zu einer Aspirationspneumonie kommen.

Überdosierung mit Morphin führt weiterhin zu Benommenheit und Stupor bis hin zum Koma. Der Blutdruck bleibt zunächst normal, fällt jedoch bei fortschreitender In- toxikation rapide ab. Anhaltender Blut- druckabfall kann in einen Schockzustand übergehen. Tachykardie, Bradykardie und Rhabdomyolyse bis hin zum Nierenversagen können auftreten. Die Körpertemperatur fällt ab. Die Skelettmuskulatur wird relaxiert, gelegentlich können, insbesondere bei Kin- dern, generalisierte Krämpfe auftreten. Der Tod tritt meist durch Ateminsuffizienz oder durch Komplikationen wie z. B. pulmonales Ödem ein.

Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Morphin beobachtet.

Therapie von Intoxikationen

Naloxon sollte nicht verabreicht werden, wenn keine signifikanten klinischen Zeichen einer Atem- oder Kreislaufdepression als Folge einer Morphin-Überdosierung vorlie- gen. Naloxon soll bei mit Morphin substitu- ierten Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Abrupte oder völlige Aufhebung der Morphinwirkung kann in solchen Fällen ein akutes Entzugssyndrom bewirken.

Bei bewusstlosen Patienten mit Atemstill- stand sind Beatmung, Intubation und die intravenöse Gabe eines Opioid-Antagonis- ten (z. B. 0,4 – 2 mg Naloxon i.v.) angezeigt. Bei anhaltender Ateminsuffizienz muss die Einzeldosis 1 – 3-mal in dreiminütigen Ab- ständen wiederholt werden, bis die Atem-

frequenz normalisiert ist und der Patient auf Schmerzreize reagiert.

Strenge Überwachung (mind. 24 Stunden) ist notwendig, da die Wirkung des Opioid- Antagonisten kürzer ist als die des Mor- phins, so dass mit einem erneuten Auftreten der Ateminsuffizienz gerechnet werden muss.

Die Dosis des Opioid-Antagonisten beträgt bei Kindern pro Einzeldosis 0,01 mg pro kg Körpergewicht.

Ferner können Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und zur Volumenthera- pie erforderlich sein.

Die Anwendung zerteilter, zerkauter oder zerriebener Retard-Pellets führt zu einer unmittelbaren Wirkstofffreisetzung und zur Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Morphin.