Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: verschiedene Verdauungstrakt- und Stoffwechselprodukte, ATC-Code: A16AX18

Wirkmechanismus

Lumasiran ist eine doppelsträngige „small interfering RNA“ (siRNA), die den Glykolat-Oxidase (GO)-Enzymspiegel senkt, indem sie in den Hepatozyten mittels RNA-Interferenz auf die Messenger-

Ribonukleinsäure (mRNA) des (für Glykolat-Oxidase kodierenden) Gens Hydroxysäureoxidase 1 (HAO1) abzielt. Verringerte GO-Enzymwerte reduzieren die Menge an verfügbarem Glyoxylat, einem Substrat für die Bildung von Oxalat. Dies führt zu einer Senkung der (erhöhten) Oxalatspiegel in Urin und Plasma, der eigentlichen Ursache für Krankheitsmanifestationen bei Patienten mit PH1. Da das GO-Enzym dem defizitären, PH1 verursachenden Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT)-Enzym vorgeschaltet ist, ist der Wirkmechanismus von Lumasiran unabhängig von der zugrundeliegenden AGXT-Genmutation.

Immunogenität

Bei Patienten mit PH1 und gesunden Freiwilligen wurden in klinischen Studien nach Verabreichung von Oxlumo Anti-Drug-Antikörper (ADA) nachgewiesen (7 von 120 (5,8 %) Personen testeten positiv auf ADA). Die ADA-Titer waren niedrig und im Allgemeinen vorübergehend und es gab keine Anhaltspunkte dafür, dass die ADA Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit hatten. Die Datenlage ist jedoch noch begrenzt.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Lumasiran wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Patienten ab 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE-A), in einer einarmigen klinischen Studie an Patienten unter 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE-B) und in einer einarmigen klinischen Studie an pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit PH1 und fortgeschrittener Nierenerkrankung, einschließlich Patienten unter Hämodialyse (ILLUMINATE-C), untersucht.

ILLUMINATE-A

Insgesamt 39 Patienten mit PH1 wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten während der 6-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Studienphase subkutan Lumasiran oder Placebo.

Eingeschlossen wurden Patienten ab 6 Jahren mit einer eGFR von ≥ 30 ml/min/1,73 m². Sie erhielten 3 Initialdosen mit 3 mg/kg Lumasiran oder Placebo einmal monatlich und anschließend vierteljährliche Erhaltungsdosen mit 3 mg/kg Lumasiran oder Placebo (siehe Abschnitt 4.2). Nach der 6-monatigen doppelblinden Behandlungsphase wurden die Patienten, einschließlich der ursprünglich Placebo zugeordneten Patienten, in eine Verlängerungsphase mit Verabreichung von Lumasiran für bis zu 54 Monate aufgenommen. Die Gesamtexposition gegenüber Lumasiran betrug 165,7 Jahre.

Während der 6-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase erhielten 26 Patienten Lumasiran und 13 Placebo. Das mittlere Alter der Patienten bei der ersten Dosis betrug 14,9 Jahre (Bereich von 6,1 bis 61 Jahre). 66,7 % der Patienten waren männlich und 76,9 % waren weiß. Die mediane, nach Körperoberfläche (body surface area, BSA) korrigierte Oxalatausscheidung im

24-Stunden-Sammelurin betrug bei Studienbeginn 1,72 mmol/24 h/1,73 m². Der mediane Oxalat/Kreatinin-Quotient im Spontanurin betrug zu Studienbeginn 0,21 mmol/mmol und der mittlere Plasmaoxalatspiegel zu Studienbeginn 13,1 µmol/l. Insgesamt hatten 33,3 % der Patienten eine normale Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7 % eine leichte Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 60 und < 90 ml/min/1,73 m²) und 18 % eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 30 und < 60 ml/min/1,73 m²). Von den in die Studie aufgenommenen Patienten berichteten zu Studienbeginn 84,6 % über symptomatische Nierensteine und 53,8 % über Nephrokalzinose in der Vorgeschichte. Die Behandlungsarme waren bei Studienbeginn hinsichtlich Alter, Oxalatspiegel im Urin und eGFR ausgeglichen.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der nach Körperoberfläche korrigierten Oxalatausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswert, gemittelt über die Monate 3–6. Lumasiran war mit einer statistisch signifikanten Verringerung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin von 65,4 % gegenüber 11,8 % in

der Placebogruppe assoziiert. Das entspricht einer Differenz von 53,5 % (95-%-KI: 44,8; 62,3;

p < 0,0001). In Übereinstimmung mit dem primären Endpunkt wurde in Monat 6 im Lumasiran-Arm eine Verringerung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin um 60,5 % beobachtet, im Vergleich zu einem Anstieg von 8,5 % im Placeboarm. Darüber hinaus kam es bei den mit Lumasiran behandelten Patienten zu einer raschen und anhaltenden Verringerung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: ILLUMINATE-A: Prozentuale Veränderung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswert nach Monaten(6-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte Phase)

Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline), M = Monat, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean). Die Ergebnisse werden als Mittelwert (± SEM) der prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dargestellt.

Bis Monat 6 erreichte ein, im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten, höherer Anteil, der mit Lumasiran behandelten Patienten, normale oder annähernd normale Werte des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin (≤ 1,5 × ULN), wie in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: ILLUMINATE-A: Ergebnisse zum sekundären Endpunkt der 6-monatigen placebokontrollierten Doppelblindphase

Abkürzungen: ULN = obere Normgrenze (Upper Limit of Normal), SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean)

Ergebnisse basierend auf Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Test (LC-MS/MS).

* Schätzung basierend auf Kleinste-Quadrate-Mittelwert der prozentualen Verringerung in Monat 3, 4, 5 und 6 unter Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen.

† Kleinste-Quadrate (least squares, LS)-Mittelwert (SEM).

‡ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² für nach Körperoberfläche korrigiertes Oxalat im 24-Stunden-Sammelurin.

§ 95-%-KI basierend auf exaktem Clopper-Pearson-Intervall.

¶ Berechnet mittels Newcombe-Methode basierend auf Wilson-Score-Intervallen.

# p-Wert basierend auf Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Stratifizierung gemäß nach Körperoberfläche korrigiertem Ausgangswert des Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin (≤ 1,70 vs. > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²).

Þ Auswertung bei 23 Lumasiran- und 10 Placebo-Patienten mit Ausgangswerten, die eine Verringerung zuließen.

Die Verringerung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswert, im Vergleich zu Placebo, war bei den mit Lumasiran behandelten PH1-Patienten in allen vorspezifizierten Untergruppen ähnlich, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Nierenfunktionsstörung, Anwendung von Pyridoxin (Vitamin B6) bei Studienbeginn und symptomatischer Nierenstein-Ereignisse in der Anamnese (Abbildung 2).

Abbildung 2: ILLUMINATE-A: Prozentuale Veränderung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswert, Untergruppenanalyse

Die in der Doppelblindphase beobachtete Verringerung der Oxalatkonzentration blieb bei fortdauernder Behandlung mit Lumasiran während der Verlängerungsphase der Studie über bis zu

60 Monate erhalten. eGFR, Nierenstein-Ereignisse (berichtet nach Ereignissen pro Personenjahr) und medulläre Nephrokalzinose wurden über die 6-monatigen Doppelblind- und Verlängerungsphasen während insgesamt bis zu 60 Monaten beurteilt.

Die eGFR blieb bei den mit Lumasiran behandelten Patienten stabil. Die Rate der mittleren jährlichen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert während der bis zu 60-monatigen Behandlung mit Lumasiran betrug 0,63 ml/min/1,73 m²/Jahr.

Die Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr bei Patienten, die zu Lumasiran und Placebo randomisiert wurden, in ILLUMINATE-A ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: ILLUMINATE-A: Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr in der Lumasiran- und Placebo-Gruppe

Während der verlängerten offenen Behandlung mit Lumasiran für bis zu 60 Monate betrug die Raten von Nierensteinereignissen 0,49 pro Personenjahr. 53,8 % der Patienten hatten keine Nierensteinereignisse.

Durch Nieren-Ultraschall beurteilte medulläre Nephrokalzinose-Ergebnisse von Monat 6 im Vergleich zum Ausgangswert sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: ILLUMINATE-A: Patienten mit medullärer Nephrokalzinose in Monat 6 Doppelblinder, placebokontrollierter Zeitraum im Vergleich zum Ausgangswert*

* Patienten mit Nieren-Ultraschall an der Baseline und am entsprechenden Zeitpunkt wurden beurteilt.

Die Beurteilung der medullären Nephrokalzinose wurde nur bei einem Teil der Studienpopulation vorgenommen (17/26 Lumasiran-/Lumasiran-Patienten und 6/13 Placebo-/Lumasiran-Patienten wurden zu Studienbeginn sowie am Ende der 54-monatigen Verlängerungsphase untersucht). In dieser Subpopulation war ein allgemeiner Trend zu einer Besserung im zeitlichen Verlauf nachzuweisen.

ILLUMINATE-B

Insgesamt 18 Patienten wurden in eine laufende, multizentrische, einarmige Studie an PH1-Patienten (ILLUMINATE-B) aufgenommen und mit Lumasiran behandelt. Eingeschlossen wurden Patienten unter 6 Jahren mit einer eGFR > 45 ml/min/1,73 m² bei Patienten ab einem Alter von 12 Monaten und normalem Serumkreatinin bei Patienten jünger als12 Monate. In der primären Analyse nach

6 Monaten, bei der ersten Dosis, wogen 3 Patienten weniger als 10 kg, 12 Patienten 10 bis unter 20 kg und 3 Patienten mindestens 20 kg. Das mediane Alter der Patienten bei der ersten Dosis betrug

51,4 Monate (Bereich von 4 bis 74 Monate). 55,6 % der Patienten waren weiblich, und 88,9 % waren weiß. Der mediane Oxalat/Kreatinin-Quotient im Spontanurin betrug zu Studienbeginn

0,47 mmol/mmol. Nach der 6-monatigen primären Analysephase traten die Patienten in eine Verlängerungsphase über, in der Lumasiran bis zu 60 Monate lang verabreicht wurde. Die Gesamtexposition mit Lumasiran betrug 83,2 Patientenjahre.

In Monat 6 erreichten mit Lumasiran behandelte Patienten eine Reduktion von 72 % (95-%-KI: 66,4; 77,5) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin gegenüber dem Ausgangswert (gemittelt über die Monate 3 bis 6), dem primären Endpunkt der Studie. Lumasiran wurde mit einer raschen und anhaltenden Verringerung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin (Abbildung 3) assoziiert, die in allen Gewichtsuntergruppen ähnlich ausfiel. Die prozentuale Verringerung der Oxalatausscheidung im Urin blieb bei fortdauernder Lumasiran-Behandlungbis Monat 60 erhalten, mit einer mittleren (SEM) prozentualen Verringerung von 74,5 % (4,25) gegenüber dem Ausgangswert des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin, und dieser Behandlungseffekt stimmte mit den Ergebnissen der Studie ILLUMINATE-A überein.

Abbildung 3: ILLUMINATE-B: Prozentuale Veränderung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin gegenüber dem Ausgangswert nach Monaten

In Monat 6 erreichten neun von 18 Patienten nahezu eine Normalisierung (≤ 1,5 × ULN), darunter

1 Patient, der eine Normalisierung (≤ ULN) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin erreicht hatte. An Monat 12 erreichten zehn von 18 Patienten nahezu eine Normalisierung (≤ 1,5 × ULN), darunter 2 Patienten, die eine Normalisierung (≤ ULN) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin erreicht hatten.

Darüber hinaus wurde von Studienbeginn bis Monat 6 (Durchschnitt aus Monat 3 bis Monat 6) eine mittlere Verringerung des Oxalats im Plasma von 31,7 % (95 %-KI: 23,9; 39,5) beobachtet. Während der primären Analysephase beobachtete verringerte Plasma-Oxalat-Spiegel blieben bei fortgeführter Behandlung mit Lumasiran bis Monat 60 erhalten, mit einer mittleren Reduktion von 24,8 % (95-%-KI: 15,7; 59,5) in Monat 60.

Die eGFR blieb bei allen Patienten bei fortgeführter Behandlung stabil. Die Rate der jährlichen Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert während der bis zu 60-monatigen Behandlung mit Lumasiran betrug 0,26 ml/min/1,73 m²/Jahr.

Die Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr, die in den 12 Monaten vor der Einwilligung und während der 6-monatigen primären Analysephase berichtet wurden, betrug 0,24 (95-%-KI: 0,09; 0,63), respektive 0,24 (95-%-KI: 0,06; 0,96). In Monat 60 betrug die Gesamtrate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr 0,11 (95-%-KI: 0,06; 0,21) und 77,8 % der Patienten hatten während der Studie keine Nierenstein-Ereignisse.

Bei der Beurteilung der medullären Nephrokalzinose zeigte sich über einen Zeitraum von 60 Monaten eine Tendenz zur Verbesserung. Von den 18 Patienten, die über 60 Monate behandelt wurden, wiesen 14 Patienten zu Beginn der Studie eine medulläre Nephrokalzinose auf. Von diesen 14 Patienten zeigten 12 eine Verbesserung, wobei 10 eine vollständige Remission der Nephrokalzinose (definiert als Grad 0 beidseitig) erreichten, 1 Patient zeigte keine Veränderung und bei 1 Patient war die Veränderung unbestimmt (eine Niere zeigte eine Verbesserung, die andere eine Verschlechterung).

Von den 4 Patienten, die zu Beginn der Studie keine Nephrokalzinose aufwiesen, zeigten alle 4 nach 60 Monaten keine Veränderung.

ILLUMINATE-C

Gesamt wurden 21 Patienten mit PH1 und fortgeschrittener Nierenerkrankung

(eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m² bei Patienten im Alter von mindestens 12 Monaten und mit erhöhtem

Kreatinin im Serum bei Patienten unter 12 Monaten), einschließlich Patienten unter Hämodialyse, in eine laufende multizentrische einarmige Studie aufgenommen und mit Lumasiran behandelt.

ILLUMINATE-C umfasste 2 Kohorten: In Kohorte A befanden sich 6 Patienten, die bei Aufnahme in die Studie keine Dialyse benötigten, und in Kohorte B befanden sich 15 Patienten, die dauerhaft mit Hämodialyse behandelt wurden. Die Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von Lumasiran basierend auf ihrem Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

Das mittlere Alter der Patienten zum Zeitpunkt der ersten Dosis betrug 8,9 Jahre (Bereich 0 bis 59 Jahre), 57,1 % waren männlich und 76,2 % waren weiß. Bei Patienten in Kohorte A betrug der

mittlere Plasma-Oxalat-Spiegel 57,94 µmol/l. Bei Patienten in Kohorte B betrug der mittlere Plasma-Oxalat-Spiegel 103,65 µmol/l.

Primärer Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats von der Baseline zu Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) für Kohorte A (N=6) und die prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats vor der Dialyse von der Baseline bis Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) für Kohorte B (N=15).

Während der 6-monatigen primären Analysephase wurde bei Patienten in beiden Kohorten bereits im ersten Monat eine Verringerung des Plasma-Oxalats beobachtet. Die prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalat-Spiegels von der Baseline bis Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) war für Kohorte A eine Veränderung des LS-Mittelwerts von -33,3 % (95-%-KI: -81,82, 15,16) und für Kohorte B eine Veränderung des LS-Mittelwerts von -42,4 % (95-%-KI: -50,71, -34,15).

BL

M1

M2

M3

Studientermin Kohorte A (N = 6)

M4

M5

M6

Behandlungsgruppe

Kohorte B (N = 15)

Anzahl Patienten:

N = N =

Abbildung 4: ILLUMINATE-C: Prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats (µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert zu jedem Termin während der primären Analysephase

Die Ergebnisse werden als Mittelwert (± SEM) der prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dargestellt. Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline), M = Monat, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean). Für Kohorte A ist der Ausgangswert definiert als Mittelwert aller Plasma-Oxalat-Proben, die vor der ersten Dosis Lumasiran entnommen wurden. Für Kohorte B ist der Ausgangswert definiert als die letzten vier Plasma-Oxalat-Proben vor Dialyse, die vor der ersten Dosis Lumasiran entnommen wurden. In Kohorte B werden nur Proben vor der Dialyse entnommene Proben verwendet.

In Kohorte A betrug die mittlere (SD) eGFR 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m² bei Baseline und 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m² in Monat 6.

Die Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr, die für Kohorte A in den 12 Monaten vor der Einwilligung und während der 6-monatigen primären Analysephase berichtet wurden, betrug 3,20 (95-%-KI: 1,96; 5,22), respektive 1,48 (95-%-KI: 0,55; 3,92).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Oxlumo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Hyperoxalurie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Absorption

Nach subkutaner Gabe wird Lumasiran rasch absorbiert. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) beträgt 4 Stunden (Bereich: 0,5–12 Stunden). Bei Kindern und Erwachsenen mit PH1 und einem Gewicht ≥ 20 kg lagen die maximale Lumasiran-Konzentration im Plasma (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrationskurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten messbaren Konzentration nach Verabreichung (AUC0-Endwert) nach einer empfohlenen Lumasiran-Dosis von 3 mg/kg bei jeweils 529 (205–1 130) ng/ml bzw. 7 400 (2 890–10 700) ng·h/ml. Bei Kindern unter 20 kg lagen die Cmax und AUC0-Endwert von Lumasiran nach der empfohlenen Lumasiran-Dosis von 6 mg/kg bei jeweils 912 (523–1 760) bzw. 7 960 (5 920–13 300). Die Lumasiran-Konzentrationen waren bis zu 24–48 Stunden nach Verabreichung messbar.

Verteilung

In Plasmaproben gesunder Erwachsener zeigt Lumasiran in klinisch relevanten Konzentrationen eine mittelstarke bis starke Proteinbindung (77–85 %). Bei einem erwachsenen Patienten mit PH1 beträgt die Populationsschätzung für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen (Vd/F) für Lumasiran

4,9 Liter. Lumasiran wird nach subkutaner Verabreichung primär in die Leber verteilt. Biotransformation

Lumasiran wird durch Endo- und Exonukleasen zu kürzeren Oligonukleotiden metabolisiert. In-vitro-Studien zeigen, dass Lumasiran nicht über CYP450-Enzyme metabolisiert wird.

Elimination

Lumasiran wird primär über die Leber aus dem Plasma eliminiert. Gemäß gepoolten Daten von gesunden erwachsenen Personen und PH1-Patienten im Alter über 6 Jahren werden nur 7–26 % der verabreichten Dosis als Lumasiran im Urin wiedergefunden. Die mittlere (%CV) terminale Plasmahalbwertszeit von Lumasiran beträgt 5,2 (47 %) Stunden. Die Populationsschätzung für die apparente Plasma-Clearance betrug für einen typischen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht 26,5 l/h. Lumasiran zeigte bei pädiatrischen und erwachsenen PH1-Patienten eine unbedeutende mittlere renale Clearance zwischen 2 und 3,4 l/h.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach einmaliger subkutaner Verabreichung von Dosen zwischen 0,3 und 6 mg/kg und Mehrfachdosen von 1 und 3 mg/kg einmal monatlich oder 3 mg/kg vierteljährlich zeigte sich für Lumasiran eine lineare bis leicht nichtlineare, zeitunabhängige Pharmakokinetik im Plasma. Nach wiederholter einmal monatlicher oder vierteljährlicher Verabreichung kam es zu keiner Akkumulation von Lumasiran im Plasma.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Plasmakonzentrationen von Lumasiran spiegeln das Ausmaß oder die Dauer der pharmakodynamischen Aktivität von Lumasiran nicht wider. Die rasche und gezielte Aufnahme von Lumasiran in der Leber führt zu einer schnellen Verringerung der Plasmakonzentration. In der Leber

hat Lumasiran eine lange Halbwertszeit. Dadurch kann die pharmakodynamische Wirkung über das monatliche oder vierteljährliche Dosierungsintervall aufrechterhalten werden.

Wechselwirkungen

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Lumasiran weder ein Substrat noch ein Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen ist. Es wird nicht erwartet, dass Lumasiran CYP-Enzyme hemmt oder induziert oder die Aktivität der Arzneistofftransporter moduliert.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Es wurden keine Studien an Patienten im Alter ≥ 65 Jahren durchgeführt. Das Alter war kein signifikantes Kovariat für die Pharmakokinetik von Lumasiran.

Geschlecht und ethnische Herkunft

In klinischen Studien wurden keine Unterschiede in der Plasmaexposition oder Pharmakodynamik von Lumasiran aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Herkunft festgestellt.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe

Abschnitt 4.2). Begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit leichter und vorübergehender Erhöhung des Gesamtbilirubins (Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN) zeigten eine vergleichbare Plasmaexposition gegenüber Lumasiran und eine ähnliche Pharmakodynamik wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach Literaturdaten ist die hepatische Expression des Asialoglykoprotein-Rezeptors – also des für die Aufnahme von Lumasiran verantwortlichen Rezeptors – bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vermindert. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass dies möglicherweise keinen Einfluss auf die Leberaufnahme oder die Pharmakodynamik bei therapeutischen Dosen hat. Die klinische Relevanz dieser Daten ist unbekannt.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung war die Plasmaexposition gegenüber Lumasiran vergleichbar mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) war C^max ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; die AUC lag, basierend auf begrenzten Daten, 25 % höher. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m²), ESRD (eGFR

< 15 ml/min/1,73 m²) oder unter Dialyse (siehe Abschnitt 4.2) innerhalb derselben Körpergewichtkategorie wurden vorübergehend ein 1,8- bis 3.6-fach höheres Cmax und eine 1,6- bis 3,1-fach höhere AUC0-Endwert beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Diese Anstiege waren vorübergehend, da die Plasmakonzentrationen, ähnlich wie bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung, innerhalb von 24–48 Stunden unter die Nachweisgrenze abfielen (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge). Die Pharmakodynamik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 90 ml/min/1,73 m²), einschließlich ESRD

(eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) oder unter Dialyse war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Zu unter 1 Jahr alten Kindern liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Kindern mit einem Körpergewicht

< 20 kg war die Cmax von Lumasiran aufgrund der nominell höheren Dosis von 6 mg/kg und der schnelleren Absorptionsrate um das 2-fache höher. Die Pharmakodynamik von Lumasiran war bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 Monaten bis 17 Jahren) trotz der vorübergehend höheren Plasmakonzentrationen bei Kindern mit einem Gewicht < 20 kg ähnlich wie bei Erwachsenen, was auf die rasche und vorwiegende Verteilung von Lumasiran in die Leber zurückzuführen ist.

Körpergewicht

Die empfohlenen Dosierungsschemata ergaben bei Kindern < 20 kg Körpergewicht ein bis zu 2-fach höheres Cmax, während die AUC über die untersuchten Körpergewichte (6,2 bis 110 kg) ähnlich blieb.

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) (E524) Phosphorsäure 85 % (zur pH-Einstellung) (E338) Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach Anbruch

Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.

Nicht über 30 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Glas mit Fluorpolymer-beschichtetem Gummistopfen und Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Knopf. Jede Durchstechflasche enthält 0,5 ml Injektionslösung.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Arzneimittel ist gebrauchsfertig und nur für die einmalige Anwendung vorgesehen. Nur zur subkutanen Anwendung

Vorbereitung für die Verabreichung

• Die Materialien, die nicht in der Packung enthalten sind, aber für die Verabreichung notwendig sind sollten breitgehalten werden, darunter eine sterile Spritze (0,3 ml, 1 ml oder 3 ml), eine

  18-Gauge (G)-Nadel, sowie eine 25-G- bis 31-G-Nadel.

• Das benötigte Volumen von Oxlumo sollte anhand der empfohlenen gewichtsbasierten Dosierung berechnet werden (siehe Abschnitt 4.2).

• Zur Entnahme von Oxlumo aus der Durchstechflasche sollte eine 18-Nadel verwendet werden. Die Durchstechflasche sollte aufrecht oder leicht geneigt gehalten werden und die abgeflachte Seite der Nadel sollte nach unten zeigt.

• Für Volumina unter 0,3 ml wird eine sterile 0,3-ml-Spritze empfohlen.

• Das Arzneimittel sollte mit einer sterilen 25-G- bis 31-G-Nadel mit einer Nadellänge von 13 mm oder 16 mm für die subkutane Injektion verabreicht werden.

• Hinweis: Dieses Arzneimittel sollte nicht in die 25-G- bis 31-G-Nadel gedrückt werden.

• Spritzen, Übertragungsnadeln und Injektionsnadeln dürfen nur einmal verwendet werden.

  Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.