Increlex 10 mg/ml kohlpharma Injektionslösung

Für die Langzeitbehandlung von Wachstumsstörungen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren mit bestätigtem schwerem primärem Mangel an Insulin-like Growth Factor-1 (primärer IGF-1-Mangel).

Schwerer primärer IGF-1-Mangel wird definiert durch:

• Körpergrößen-SDS ≤ -3,0 und

• basale IGF-1-Konzentration unterhalb der 2,5. Perzentile für Alter und Geschlecht und

• Wachstumshormonsuffizienz.

• Ausschluss der sekundären Formen des IGF-1-Mangels wie Unterernährung, Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion oder chronische Behandlung mit pharmakologischen Dosen von anti-inflammatorischen Steroiden.

  Schwerer primärer IGF-1-Mangel umfasst Patienten mit Mutationen im GH-Rezeptor (GHR), mit Mutationen im Post-GHR-Signalweg und mit IGF-1-Gendefekten; sie haben keinen Wachstumshormonmangel, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie auf eine Behandlung mit exogen gegebenem Wachstumshormon ausreichend ansprechen. Wenn es in einigen Fällen als notwendig angesehen wird, kann der Arzt entscheiden, die Diagnose mit der Durchführung eines IGF-1-Generationstests zu unterstützen.

Die Behandlung mit Mecasermin muss unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Diagnose und Therapie von Patienten mit Wachstumsstörungen erfahren ist.

Dosierung

Die Dosis muss für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Mecasermin ist 0,04 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich als subkutane Injektion. Wenn über einen Zeitraum von mindestens einer Woche keine signifikanten Nebenwirkungen eintreten, kann die Dosis schrittweise von 0,04 mg/kg bis zur maximalen Dosis von 0,12 mg/kg zweimal täglich erhöht werden. Dosen über 0,12 mg/kg zweimal täglich sollen aufgrund des steigenden Risikos für gutartige und bösartige Neoplasien nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).

Wenn die empfohlene Dosis von dem Patienten nicht vertragen wird, muss eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosis in Betracht gezogen werden. Der Behandlungserfolg muss anhand der Wachstumsgeschwindigkeit bewertet werden. Die niedrigste Dosis, die in einem Einzelfall mit einem substanziellen Wachstumsschub in Verbindung gebracht wurde, ist 0,04 mg/kg zweimal täglich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mecasermin ist bei Kindern im Alter unter 2 Jahren nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel wird deshalb für Kinder im Alter unter 2 Jahren nicht empfohlen.

Besondere Patientenpopulationen

Leberfunktionsstörung

Es gibt nur begrenzte Daten bezüglich der Pharmakokinetik von Mecasermin bei Kindern mit Leberfunktionsstörung innerhalb dieser speziellen Population von Patienten mit schwerem primärem IGF-1-Mangel. Es wird empfohlen, wie im Abschnitt Dosierung beschrieben, die Dosis für jeden Patienten individuell anzupassen.

Nierenfunktionsstörung

Es gibt nur begrenzte Daten bezüglich der Pharmakokinetik von Mecasermin bei Kindern mit Nierenfunktionsstörung innerhalb dieser speziellen Population von Patienten mit schwerem primärem IGF-1-Mangel. Es wird empfohlen, wie im Abschnitt Dosierung beschrieben, die Dosis für jeden Patienten individuell anzupassen.

Art der Anwendung

INCRELEX muss kurz vor oder nach einer Mahlzeit oder einem Imbiss subkutan injiziert werden. Sollte bei der empfohlenen Dosis trotz ausreichender Nahrungsaufnahme eine Hypoglykämie auftreten, muss die Dosis reduziert werden. Falls der Patient aus irgendeinem Grund keine Nahrung aufnehmen kann, darf dieses Arzneimittel nicht gegeben werden.

Eine präprandiale Glucosemessung wird zu Beginn der Behandlung und bis zur Einstellung einer gut verträglichen Dosis empfohlen. Wenn häufig Symptome einer Hypoglykämie auftreten oder diese schwer ist, sollte die Blutglucosemessung unabhängig vom präprandialen Zustand und, wenn möglich, auch bei hypoglykämischen Symptomen fortgesetzt werden.

Die Dosis Mecasermin darf keinesfalls erhöht werden, um eine oder mehrere versäumte Dosen nachzuholen.

Bei jeder Injektion sollte eine andere Injektionsstelle verwendet werden, um eine Lipohypertrophie zu vermeiden.

INCRELEX sollte nicht intravenös verabreicht werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Die Lösung sollte sofort nach der Entnahme aus dem Kühlschrank klar sein. Falls die Lösung trüb ist oder Partikel aufweist, darf sie nicht injiziert werden.

INCRELEX muss unter Verwendung steriler Einwegspritzen und Einweginjektionsnadeln gegeben werden. Die verwendeten Spritzen sollten klein genug sein, um das Aufziehen der verordneten Dosis mit angemessener Genauigkeit zu ermöglichen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

INCRELEX ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen mit aktiver Neoplasie oder Verdacht auf Neoplasie, oder mit jeglichem Befund oder Vorerkrankung, die das Risiko für benigne oder maligne Neoplasien erhöhen.

Falls es Anzeichen für ein Tumorwachstum gibt, muss die Behandlung abgebrochen werden.

INCRELEX enthält Benzylalkohol, deshalb darf es bei Früh- oder Neugeborenen nicht angewendet werden.

Gutartige und bösartige Neoplasien

Es liegt ein erhöhtes Risiko für gutartige und bösartige Neoplasien bei Kindern und Jugendlichen vor, die mit INCRELEX behandelt werden, da IGF-1 bei der Entwicklung und Progression von gutartigen und bösartigen Tumoren eine Rolle spielt.

Nach Markteinführung wurden Fälle von gutartigen und bösartigen Neoplasien bei Kindern und Jugendlichen, die mit INCRELEX behandelt wurden, berichtet. Diese Fälle repräsentieren eine Reihe verschiedener maligner Erkrankungen, einschließlich seltener, die üblicherweise nicht im Kindesalter auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die INCRELEX in nicht zugelassenen Indikationen oder höheren Dosen als empfohlen erhalten, haben vermutlich ein höheres Risiko für die Entwicklung von Neoplasien. Der aktuelle Wissensstand der IGF-1-Biologie deutet darauf hin, dass IGF-1 an der Entwicklung von Malignomen in sämtlichen Organen und Gewebearten beteiligt ist. Daher sollen Ärzte ihre Patienten auf alle Symptome einer möglichen malignen Erkrankung überwachen. Wenn sich eine gutartige und bösartige Neoplasie entwickelt, muss die INCRELEX-Behandlung dauerhaft abgesetzt und eine entsprechende fachärztliche Betreuung in Anspruch genommen werden.

Mecasermin ist kein Ersatz für eine Behandlung mit Wachstumshormon.

Mecasermin darf bei Patienten mit geschlossenen Epiphysenfugen nicht zur Wachstumsförderung angewendet werden.

Aufgrund möglicher insulinähnlicher hypoglykämischer Wirkungen muss Mecasermin kurz vor oder nach einer Mahlzeit oder einem Imbiss gegeben werden. Bei kleinen Kindern, Kindern mit Hypoglykämie in der Anamnese und Kindern mit unregelmäßiger Nahrungsaufnahme ist besondere Vorsicht geboten. 2-3 Stunden nach Gabe der Dosis sollten die Patienten, insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Mecasermin, keine risikoreichen Tätigkeiten ausüben. Dies gilt, bis eine gut verträgliche Dosis INCRELEX eingestellt ist. Wenn eine Person mit schwerer Hypoglykämie bewusstlos oder anderweitig unfähig ist, Nahrung auf dem normalen Weg aufzunehmen, ist eventuell eine Glucagon-Injektion erforderlich. Bei Personen mit einer Vorgeschichte schwerer Hypoglykämie sollte Glucagon stets verfügbar sein. Bei erstmaliger Verschreibung sollte der Arzt die Eltern über die Anzeichen, Symptome und Behandlungen einer Hypoglykämie, einschließlich Glucagon-Injektionen, aufklären.

Bei Diabetikern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, sollte die Dosis von Insulin und/oder anderen hypoglykämisch wirkenden Arzneimitteln gegebenenfalls reduziert werden.

Vor Beginn der Mecasermin-Behandlung sollte bei allen Patienten ein Echokardiogramm durchgeführt werden. Das Gleiche gilt für Patienten, deren Behandlung beendet wird. Patienten mit abnormalem EKG-Befund oder kardiovaskulären Symptomen sollten regelmäßig durch EKG-Verfahren beobachtet werden.

Über Vergrößerung von lymphatischem Gewebe (z. B. Tonsillen) in Verbindung mit Komplikationen wie Schnarchen, Schlafapnoe und chronischer Mittelohrentzündung wurde bei der Anwendung dieses Arzneimittels berichtet. Patienten sollten regelmäßig, sowie bei Auftreten von klinischen Symptomen, untersucht werden, um potentielle Komplikationen auszuschließen bzw. um die notwendige Behandlung einzuleiten.

Über intrakraniellen Hochdruck mit Papillenödem, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und/oder Erbrechen wurde bei den mit Mecasermin behandelten Patienten, wie auch bei Anwendung von therapeutischem Wachstumshormon, berichtet. Die mit intrakraniellem Hochdruck assoziierten Anzeichen und Symptome verschwanden nach Abbruch der Behandlung. Eine funduskopische Untersuchung sollte bei Behandlungsbeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Mecasermin und beim Auftreten von klinischen Symptomen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit schnellem Wachstum kann eine Epiphysenlösung des Hüftkopfes (mit der Möglichkeit, zu avaskulärer Nekrose zu führen) und ein Fortschreiten der Skoliose auftreten. Während der Behandlung mit Mecasermin sollte der Patient auf diese Zustände sowie auf andere generell mit der Behandlung mit Wachstumshormon verbundene Symptome und Anzeichen überwacht werden.

Jeder Patient, der zu hinken beginnt oder über Hüftbeschwerden oder Schmerzen im Knie klagt, sollte diesbezüglich untersucht werden.

Nach Markteinführung wurden bei mit INCRELEX behandelten Patienten Fälle von Überempflindlichkeit, Urtikaria, Juckreiz und Rötungen berichtet. Diese wurden sowohl systemisch als auch lokal an der Injektionsstelle beobachtet. Es wurden wenige Fälle berichtet, die auf Anaphylaxie hinwiesen und einen Krankenhausaufenthalt erforderten. Eltern und Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass solche Reaktionen möglich sind und dass beim Auftreten einer systemischen allergischen Reaktion die Behandlung sofort abgebrochen und ein Arzt aufgesucht werden muss.

Bei Patienten, die nach einem Jahr nicht auf die Behandlung ansprechen, sollten andere Behandlungen in Betracht gezogen werden.

Bei Personen mit allergischen Reaktionen auf die IGF-1-Injektion, bei denen nach der Injektion unerwartet hohe IGF-1-Werte im Blut festgestellt werden oder die ohne bekannte Ursache kein Wachstumsansprechen zeigen, liegt eventuell eine Antikörperreaktion auf injiziertes IGF-1 vor. Dazu kann es durch die Produktion von Anti-IGF-1 IgEs, aufrechterhaltenden Antikörpern (sustaining antibodies) beziehungsweise neutralisierenden Antikörpern (neutralising antibodies) kommen. In diesen Fällen sollten Antikörpertests in Betracht gezogen werden.

Sonstige Bestandteile

INCRELEX enthält 9 mg/ml Benzylalkohol als Konservierungsmittel.

Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Die Dosis von Insulin und/oder anderen hypoglykämisch wirkenden Arzneimitteln sollte gegebenenfalls reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Ein negativer Schwangerschaftstest sollte für alle Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Mecasermin-Behandlung vorliegen. Es wird empfohlen, dass alle Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten für die Anwendung von Mecasermin bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Stillzeit

Während der Behandlung mit INCRELEX sollten Frauen nicht stillen, da nur unzureichende Informationen über die Exkretion von Mecasermin in die Muttermilch vorliegen,.

Fertilität

Mecasermin wurde in einer Teratologie-Studie bei Ratten untersucht; es zeigte keine Wirkung auf den Fötus bei Dosen von bis zu 16 mg/kg (20-fache der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis, basierend auf der Körperoberfläche). In einer Teratologie-Studie bei Kaninchen zeigte Mecasermin keine Wirkung auf den Fötus bei Dosen von 0,5 mg/kg (2-fache der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis, basierend auf der Körperoberfläche). Mecasermin hat keine Auswirkung auf die Fertilität bei Ratten, die mit intravenös verabreichten Dosen von 0,25, 1 und 4 mg/Tag (bis zu 4-fache der für Menschen empfohlenen Maximaldosis, basierend auf der AUC) behandelt wurden.

Die Wirkung von Mecasermin auf das ungeborene Kind wurde nicht untersucht. Es gibt deshalb keine ausreichenden Informationen, um bestimmen zu können, ob ein signifikantes Risiko für den Fötus besteht. Bei stillenden Müttern wurden keine Studien mit Mecasermin durchgeführt. INCRELEX sollte nicht bei schwangeren oder stillenden Frauen angewendet werden. Ein negativer Schwangerschaftstest und zuverlässige Verhütungsmethoden sind bei allen prämenopausalen Frauen, die INCRELEX anwenden, erforderlich.

INCRELEX könnte die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen im Falle einer hypoglykämischen Episode deutlich beeinträchtigen. Hypoglykämie ist eine sehr häufige Nebenwirkung

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Daten zu den Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien mit insgesamt 413 Patienten mit IGF-1-Mangel, darunter 92 Patienten mit schwerem primären IGF-1-Mangel. Weitere Daten wurden nach Markteinführung gesammelt.

Während der klinischen Studien waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (44 %), Hypoglykämie (28 %), Erbrechen (26 %), Hypertrophie an der Injektionsstelle (17 %) und Otitis media (17 %).

Intrakranieller Hochdruck/erhöhter intrakranieller Druck trat bei 4 (0,96 %) der Patienten der klinischen Studien in 7 - 9 Jahre alten nicht vorbehandelten Patienten auf.

Während klinischer Studien in anderen Indikationen mit ca. 300 Patienten, wurde bei 8 % der Patienten eine lokale und/oder systemische Überempfindlichkeit berichtet. Nach Markteinführung wurde über systemische Überempfindlichkeit, in manchen Fällen mit Hinweis auf Anaphylaxie, berichtet. Lokale allergische Reaktionen wurden auch nach Markteinführung gemeldet.

Einige Patienten könnten Antikörper gegen Mecasermin entwickeln. Die Bildung von Antikörpern führte jedoch zu keinem verminderten Wachstum.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000,

< 1/100) auftretende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien aufgetreten sind, gelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Andere Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung von INCRELEX beobachtet. Da diese Nebenwirkungen auf freiwilliger Basis aus einer Patientenpopulation unbekannter Größe berichtet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen (nicht bekannt).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neoplasien

Nach Markteinführung wurden Fälle von gutartigen und bösartigen Neoplasien bei Kindern und Jugendlichen, die mit INCRELEX behandelt wurden, berichtet. Diese Fälle stellten eine Reihe verschiedener maligner Erkrankungen dar, einschließlich seltener, die üblicherweise nicht im Kindesalter auftreten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.3).

Systemische/lokale Überempfindlichkeit

Klinische Studie

Während klinischer Studien in anderen Indikationen (ca. 300 Patienten) wurde bei 8 % der Patienten eine lokale und/oder systemische Überempfindlichkeit berichtet. Alle Fälle waren mild oder mäßig ausgeprägt und keiner war schwerwiegend.

Nach Markteinführung

Systemische Überempfindlichkeit umfasste Symptome wie Anaphylaxie, generalisierte Urtikaria, Angioödem und Dyspnoe. Zu den Symptomen der auf Anaphylaxie hinweisenden Fälle gehörten Nesselausschlag, Angioödem und Dyspnoe. Für einige Patienten war ein Krankenhausaufenthalt erforderlich. Bei allen Patienten traten die Symptome bei wiederholter Anwendung nicht wieder auf. Es wurde auch über lokale allergische Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet. Üblicherweise handelte es sich dabei um Juckreiz und Urtikaria.

Hypoglykämie

Von den 115 Patienten (28 %), die einmal oder mehrmals eine Hypoglykämie hatten, erlitten 6 Patienten einmal oder mehrmals einen hypoglykämischen Anfall. Eine symptomatische Hypoglykämie konnte generell durch eine Mahlzeit oder einen Imbiss kurz vor oder nach der Anwendung von INCRELEX vermieden werden.

Hypertrophie an der Injektionsstelle

Dies trat bei 71 Patienten (17 %) der klinischen Studien auf und konnte generell auf einen unzureichenden Wechsel der Injektionsstelle zurückgeführt werden. Bei korrektem Wechsel der Injektionsstellen wurde dieser Zustand behoben.

Tonsilläre Hypertrophie

Dies wurde bei 38 Patienten (9 %) beobachtet, vor allem in den ersten 1 oder 2 Behandlungsjahren; in den Folgejahren war das Wachstum der Tonsillen geringer.

Schnarchen

Dies trat generell im ersten Behandlungsjahr auf und wurde bei 30 Patienten (7 %) berichtet.

Intrakranieller Hochdruck/erhöhter intrakranieller Druck

Dies trat bei 4 Patienten (0,96 %) auf. Bei 2 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen und nicht wieder begonnen. Bei 2 Patienten trat das Ereignis nicht wieder auf, nachdem die INCRELEX-Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder begonnen wurde. Alle 4 Patienten erholten sich von diesem Ereignis ohne Spätkomplikationen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen:

Eine akute Überdosierung kann Hypoglykämie zur Folge haben.

Die Behandlung bei akuter Überdosierung von Mecasermin sollte auf die Behebung jeglicher hypoglykämischer Wirkungen ausgerichtet sein. Glucose oder Nahrung sollte oral aufgenommen werden. Wenn die Überdosierung zur Bewusstlosigkeit führt, muss eventuell Glucose intravenös oder Glucagon parenteral gegeben werden, um die hypoglykämischen Wirkungen umzukehren.

Eine fortdauernde Überdosierung kann zu Anzeichen und Symptomen von Akromegalie oder Gigantismus führen. Überdosierung kann zu supraphysiologischen IGF-1-Werten führen und das Risiko für gutartige und bösartige Neoplasien erhöhen.

Im Fall von akuter oder chronischer Überdosierung muss Increlex sofort abgesetzt werden. Wenn die Increlex-Behandlung wieder aufgenommen wird, darf die empfohlene Dosierung nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).